卵圓孔未閉相關(guān)性腦卒中機(jī)制及治療的研究進(jìn)展

邵薪諾 曲連卉 李光輝 涂應(yīng)鋒

卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）是一種常見(jiàn)的先天性心臟病，在健康人群中的發(fā)病率約為25%，并且PFO直徑隨著年齡的增長(zhǎng)而增大［1］。PFO被認(rèn)為是隱源性腦卒中發(fā)生的常見(jiàn)原因，在隱源性腦卒中患者中的患病率約為25%～60%，高于健康人群或非隱源性腦卒中患者［2］。因此明確PFO相關(guān)性腦卒中發(fā)病機(jī)制，進(jìn)而指導(dǎo)臨床做好規(guī)范化治療是當(dāng)務(wù)之急。現(xiàn)有的研究認(rèn)為，矛盾栓塞是PFO相關(guān)性腦卒中的主要發(fā)病機(jī)制，但隨著原位血栓、房性心臟病及循環(huán)生物標(biāo)志物等機(jī)制研究的突破發(fā)現(xiàn)，顛覆了原有觀點(diǎn)。雖已有大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，在隱源性腦卒中患者中，PFO封堵術(shù)優(yōu)于藥物治療，并與降低PFO相關(guān)性腦卒中的復(fù)發(fā)密切相關(guān)［3］，但仍有不少學(xué)者就治療方案提出質(zhì)疑。因此，本文將對(duì)PFO相關(guān)性腦卒中機(jī)制及治療的最新研究進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)性總結(jié)，旨在明確PFO相關(guān)性腦卒中的發(fā)病機(jī)制，并為PFO相關(guān)性腦卒中的防治提供有效參考。

1 PFO 相關(guān)性腦卒中的機(jī)制

1.1 原位血栓

卵圓孔是血栓的來(lái)源還是血栓的通道？Yan等［4］在一項(xiàng)關(guān)于腦卒中與非腦卒中患者的PFO原位血栓的初步研究中，首次使用光學(xué)相干斷層成像評(píng)估卵圓孔的微結(jié)構(gòu)，并于11例腦卒中和1例非腦卒中但有偏頭痛的患者中均檢測(cè)到PFO內(nèi)存在原位血栓，12例發(fā)現(xiàn)血栓的患者中有9例心內(nèi)膜表面呈不規(guī)則，3例發(fā)現(xiàn)心內(nèi)膜不連續(xù)。盡管該研究樣本量相對(duì)較少，但原位血栓的檢出率卻高達(dá)100%，且伴隨心內(nèi)膜的異常改變，心內(nèi)膜異?？梢詫?dǎo)致原位血栓的形成［5］。2023年阜外醫(yī)院發(fā)表的一項(xiàng)橫斷面研究［6］，納入131例未知危險(xiǎn)因素的PFO患者，根據(jù)PFO相關(guān)的癥狀，分為腦卒中組、偏頭痛組及無(wú)癥狀組，行光學(xué)相干斷層成像評(píng)估PFO患者中原位血栓的頻率及大小。研究結(jié)果顯示，PFO合并腦卒中或偏頭痛患者中PFO原位血栓檢出率高，無(wú)癥狀PFO患者無(wú)原位血栓，提示PFO原位血栓可能在PFO相關(guān)性腦卒中發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用并具有治療意義。卵圓孔處異常的心內(nèi)膜（心內(nèi)膜表面不光滑，表面不連續(xù)）在原位血栓患者中很常見(jiàn)，而且異常的心內(nèi)膜處附著血栓可能與原位血栓形成有關(guān)。此外，關(guān)于原位血栓易發(fā)生在左心房面還是右心房面，目前尚未有明確報(bào)道，但是上述研究發(fā)現(xiàn)，在PFO內(nèi)，原位血栓存在移位到左心房的潛在風(fēng)險(xiǎn)，特別是在右向左分流的條件下。Deng等［7］研究發(fā)現(xiàn)，封堵卵圓孔可能會(huì)降低心房和靜脈內(nèi)升高的同型半胱氨酸（total homocysteine，tHcy）水平，這與血栓形成相關(guān)，表明卵圓孔除了作為血栓的潛在通道，還可能使凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)向血栓形成的方向傾斜。

這些證據(jù)的發(fā)現(xiàn)，顛覆了矛盾栓塞這一傳統(tǒng)認(rèn)知。對(duì)于PFO患者，原位血栓與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，可能成為抗血栓治療或者預(yù)防性PFO封堵的潛在治療靶點(diǎn)。原位血栓形成是多因素的，心內(nèi)膜的異常改變可能是一個(gè)促成因素，仍需要進(jìn)一步研究原位血栓形成的機(jī)制，并確定其在PFO風(fēng)險(xiǎn)分層中的作用。

1.2 矛盾栓塞

自1877年Cohnheim報(bào)道第一個(gè)病例以來(lái)，作為左、右心房之間殘留未閉合的缺損，卵圓孔一直被認(rèn)為是靜脈血栓進(jìn)入動(dòng)脈循環(huán)的通道［8］。在正常生理?xiàng)l件下，微血栓在靜脈系統(tǒng)中形成，經(jīng)過(guò)下腔靜脈或上腔靜脈進(jìn)入右心房，可以通過(guò)肺部血液循環(huán)過(guò)濾清除［9］。若心房?jī)?nèi)血流存在右向左分流的情況，則血栓可能從右心房直接進(jìn)入左心房并匯入動(dòng)脈系統(tǒng)，從而導(dǎo)致腦卒中。矛盾栓塞與靜脈血栓栓塞的高危因素相近，手術(shù)、外傷以及高凝狀態(tài)（蛋白C、蛋白S缺乏，高同型半胱氨酸血癥等）會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，而血栓的形成與腦卒中復(fù)發(fā)密切相關(guān)［10］。此外，PFO合并其他解剖畸形也可能會(huì)導(dǎo)致矛盾栓塞，進(jìn)而增加隱源性腦卒中的發(fā)生及復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是長(zhǎng)隧道型PFO、大PFO、合并房間隔瘤、大量右向左分流、小夾角PFO、下腔靜脈瓣＞10 mm、希阿里氏網(wǎng)等解剖高危因素更易致神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥［11-12］。

1.3 房性心律失常和房性心臟病

心房顫動(dòng)（房顫）與腦卒中關(guān)系密切，是腦卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［13］。國(guó)外學(xué)者通過(guò)特異性3D計(jì)算流體力學(xué)分析比較PFO患者與竇性心律和房顫患者的左心房血液停留時(shí)間的差異，評(píng)估左心房血液瘀滯的情況，結(jié)果表明在PFO患者中，左心房?jī)?nèi)存在與房顫患者相似的血流模式及結(jié)構(gòu)功能障礙，容易導(dǎo)致心房電生理異常進(jìn)而增加腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。與健康受試者相比，右向左分流使PFO患者出現(xiàn)了更長(zhǎng)的左心房血液停留時(shí)間，這與房顫患者的情況非常相似：心房血液停留時(shí)間越長(zhǎng)，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）表現(xiàn)為腦損傷的可能性越大［14］。

房性心臟病是指心房的結(jié)構(gòu)、收縮功能或電生理特征發(fā)生改變，并導(dǎo)致心房重構(gòu)、傳導(dǎo)異常等相關(guān)臨床表現(xiàn)的一種疾病，常被懷疑是一種獨(dú)立于房顫的不明原因栓塞性腦卒中的病因［15］。各種心電圖、超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)和生化指標(biāo)與房性心臟病有關(guān)，包括心電圖V1導(dǎo)聯(lián)P波終末電勢(shì)增高、PR間期延長(zhǎng)、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、左心房前后直徑增大、N末端B型腦鈉肽前體升高等。近期，PFO相關(guān)的左心房異常在導(dǎo)致PFO相關(guān)性腦卒中方面具有潛在的作用，引起了研究者們的關(guān)注［16］。在PFO患者中，大量右向左分流引起左心房增大，進(jìn)而引起慢性左心室充盈壓升高和左心室舒張功能不全，最終導(dǎo)致包括腦卒中在內(nèi)的不良心血管事件的發(fā)生［17-18］。此外，已有學(xué)者證實(shí)左心房去同步和僵硬度是PFO相關(guān)性腦卒中的危險(xiǎn)標(biāo)志，存在右向左分流的PFO患者的左心房功能參數(shù)，包括儲(chǔ)備期應(yīng)變、通道期應(yīng)變、排空分?jǐn)?shù)和主動(dòng)排空分?jǐn)?shù)發(fā)生了改變［18-19］。正在進(jìn)行的ARCADIA試驗(yàn)［5］（隱源性腦卒中后房性心臟病和預(yù)防抗血栓藥物），通過(guò)測(cè)試抗凝治療對(duì)來(lái)源不明的栓塞性腦卒中患者是否優(yōu)于抗血小板治療，旨在篩選患有房性心臟病風(fēng)險(xiǎn)較高的患者并指導(dǎo)臨床決策。

房性心律失常和房性心臟病都是腦卒中發(fā)生的潛在機(jī)制，房性心臟病能否作為腦卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)分層指標(biāo)，仍需要大量的研究證明，以便于開(kāi)發(fā)出更加有效的腦卒中預(yù)防措施。

1.4 房間隔膨出瘤（atrial septal aneurysm，ASA）

ASA是一種十分罕見(jiàn)的先天性疾病，發(fā)病多位于房間隔卵圓窩區(qū)，極少數(shù)侵入全部房間隔，為房間隔中部或全部變薄，突向右心房或左心房。超聲心動(dòng)圖對(duì)于ASA的診斷至關(guān)重要，將其定義為向右心房或左心房偏移10 mm，或向兩個(gè)心房的總偏移之和＞15 mm［20］。研究表明，ASA本身就是隱源性腦卒中的潛在罪魁禍?zhǔn)?，?dāng)心房?jī)?nèi)血流進(jìn)入瘤體時(shí)，流速減慢呈現(xiàn)渦流，血液瘀滯易形成血栓，已有學(xué)者在ASA的瘤體內(nèi)直接檢測(cè)到血栓，證實(shí)了ASA與隱源性腦卒中的病理相關(guān)性［21］。ASA與房性心律失?；疾÷试黾用芮邢嚓P(guān)，可能導(dǎo)致血栓形成，即使沒(méi)有房性心律失常，ASA也能引起左心房功能障礙，表現(xiàn)為左心房排空功能下降、左心房射血分?jǐn)?shù)降低等，增加矛盾栓塞的風(fēng)險(xiǎn)［22-23］。并發(fā)ASA的PFO患者，其通道開(kāi)放頻率增加、開(kāi)放口直徑更大，下腔靜脈的血流可以直接流向PFO，促進(jìn)右向左分流，增加腦卒中復(fù)發(fā)事件的發(fā)生［24］。ASA的存在與永久性右向左分流相關(guān)，在確定左心房擴(kuò)大和繼發(fā)性功能障礙方面發(fā)揮關(guān)鍵作用［25］。

1.5 循環(huán)生物標(biāo)志物

研究表明，小分子代謝物在心腦血管疾病的病理生理過(guò)程中起著重要作用。Deng等［7］納入254例符合入組條件的PFO相關(guān)性腦卒中患者，其中193例患者接受PFO封堵術(shù)，61例僅接受藥物治療。用質(zhì)譜分析方法直接比較封堵前和封堵后的前12例患者的左心房和右心房血液，其余181例患者的樣本用于驗(yàn)證。發(fā)現(xiàn)tHcy是PFO封堵后心內(nèi)血漿中降低最顯著的因子，其升高與PFO導(dǎo)致的分流密切相關(guān)。PFO封堵后，左心房tHcy減少較右心房更為顯著，表明存在通過(guò)肺循環(huán)的潛在tHcy清除機(jī)制。比較PFO封堵與單獨(dú)藥物治療的效果并進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)4年的隨訪，結(jié)果顯示封堵PFO可使患者長(zhǎng)時(shí)間維持較低的靜脈血tHcy水平，而藥物治療對(duì)tHcy沒(méi)有顯著影響。研究初步證實(shí)PFO可能會(huì)導(dǎo)致循環(huán)中tHcy升高，而封堵卵圓孔會(huì)使其正?；?。卵圓孔不僅是血栓的大門(mén)，而且本身為血栓形成提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，進(jìn)一步損傷神經(jīng)血管系統(tǒng)［26］。C反應(yīng)蛋白是一種研究較充分的炎癥標(biāo)志物，其升高已被證明是缺血性腦卒中事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［27］。腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-6作為促炎細(xì)胞因子也參與了缺血性腦卒中的炎癥反應(yīng)過(guò)程，這類(lèi)細(xì)胞因子可以將內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的正?？鼓屠w溶特性轉(zhuǎn)變?yōu)榇龠M(jìn)血栓形成的激活狀態(tài)，從而誘導(dǎo)靜脈血栓的形成，進(jìn)而誘發(fā)腦卒中，但仍需要大樣本研究加以驗(yàn)證［28-31］。嗜酸性粒細(xì)胞具有激活、促進(jìn)血栓形成及介導(dǎo)血管損傷的潛在風(fēng)險(xiǎn)，已有回顧性研究分析發(fā)現(xiàn)，伴有右向左分流組患者全血中檢測(cè)的嗜酸性粒細(xì)胞比例高于不伴有右向左分流組，且嗜酸性粒細(xì)胞比例與分流量呈正相關(guān)［32-33］。嗜酸性粒細(xì)胞可能通過(guò)多種途徑誘發(fā)血栓形成，繼而靜脈微血栓經(jīng)過(guò)卵圓孔進(jìn)入左心房，參與腦卒中的發(fā)生。tHcy等生物標(biāo)志物可能是PFO相關(guān)性腦卒中未來(lái)機(jī)制和危險(xiǎn)因素研究的方向，可作為右向左分流生理的生物標(biāo)志物和PFO相關(guān)神經(jīng)血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)的經(jīng)濟(jì)有效指標(biāo)。

2 治療

自1992年Bridges等［34］首次使用雙傘裝置成功對(duì)36例發(fā)生矛盾栓塞的患者進(jìn)行PFO經(jīng)皮封堵以來(lái)，PFO患者的治療一直備受關(guān)注。藥物治療和封堵術(shù)的選擇，說(shuō)法各有千秋。PFO相關(guān)性腦卒中藥物治療通常包括抗血小板和抗凝治療，兩者相比，抗凝治療更占優(yōu)勢(shì)，因此常推測(cè)PFO相關(guān)性腦卒中是由靜脈血液供應(yīng)的血栓引起的，然而，這一觀點(diǎn)還沒(méi)有在與抗血小板治療的直接比較中得到確鑿的驗(yàn)證［9］。經(jīng)皮PFO封堵術(shù)的基本原理，是防止血栓通過(guò)未閉的卵圓孔傳播從而降低腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，并且治療的巨大益處將克服并發(fā)癥的發(fā)生或裝置置入的長(zhǎng)期負(fù)面影響。自30年前經(jīng)皮封堵術(shù)首次提出后，其一直處于爭(zhēng)議之中。無(wú)論是否進(jìn)行封堵術(shù)，PFO相關(guān)性腦卒中患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)都很低，再加上治療預(yù)期中相對(duì)較小的絕對(duì)收益，使得進(jìn)行明確的臨床試驗(yàn)變得困難。然而，最近的6項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供了令人信服的證據(jù)，結(jié)果表明經(jīng)皮封堵PFO與降低腦卒中復(fù)發(fā)事件的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，并且具有成本效益［35-40］。這一結(jié)論得到了一項(xiàng)研究水平的Meta分析的支持，其中個(gè)體參與者數(shù)據(jù)Meta分析正在進(jìn)行［41］。6項(xiàng)試驗(yàn)都是隨機(jī)對(duì)照、開(kāi)放標(biāo)簽、盲法終點(diǎn)的臨床研究，其中5項(xiàng)試驗(yàn)僅限于60歲以下的患者，1項(xiàng)納入了80歲以下的患者。值得注意的是，這項(xiàng)試驗(yàn)是唯一一項(xiàng)包括60～80歲患者的試驗(yàn)，然而，經(jīng)皮封堵組的平均年齡為49歲，內(nèi)科治療組的平均年齡為52歲，這意味著無(wú)法對(duì)60～80歲的患者得出明確的結(jié)論。經(jīng)皮封堵PFO已被證實(shí)在年輕人中的安全性和有效性，但仍需大量隨機(jī)試驗(yàn)驗(yàn)證老年患者經(jīng)皮封堵術(shù)的安全性及預(yù)后情況，以預(yù)防腦卒中的復(fù)發(fā)。

此外，根據(jù)個(gè)體患者的生物標(biāo)志物，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定哪些患者最有可能從PFO封堵中受益。例如，對(duì)現(xiàn)有試驗(yàn)數(shù)據(jù)的探索性分析表明，對(duì)于分流非常少的患者，PFO封堵可能無(wú)效，咽鼓管瓣膜的特征是否可以為臨床決策提供信息尚不清楚［42］。正在進(jìn)行的個(gè)體參與者數(shù)據(jù)Meta分析，旨在檢驗(yàn)PFO解剖結(jié)構(gòu)標(biāo)志物（包括分流大小和ASA）與治療益處之間的關(guān)系。由于PFO封堵是一種相對(duì)現(xiàn)代的治療方法，PFO封堵裝置的長(zhǎng)期穩(wěn)定性尚不清楚，多個(gè)注冊(cè)中心正在積極招募患者，以確定裝置的穩(wěn)定性。

3 展望

既往PFO相關(guān)性腦卒中的發(fā)病機(jī)制常聚焦于矛盾栓塞假說(shuō)，但原位血栓、房性心臟病以及循環(huán)生物標(biāo)志物等機(jī)制研究方面均已取得階段性進(jìn)展，并發(fā)現(xiàn)與PFO相關(guān)性腦卒中的治療和易復(fù)發(fā)高危人群的確立密不可分，顛覆了原有認(rèn)知。更有學(xué)者提出PFO相關(guān)性腦卒中的發(fā)病機(jī)制可能并不是單一的，而是多種發(fā)病機(jī)制共同作用的結(jié)果。隨著多項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)的開(kāi)展，大部分學(xué)者認(rèn)為封堵術(shù)優(yōu)于藥物治療。隨著對(duì)機(jī)制的深入探索，PFO相關(guān)性腦卒中的治療重點(diǎn)也會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，更傾向于尋求可靠的預(yù)測(cè)指標(biāo)和治療靶點(diǎn)，以進(jìn)行更好的危險(xiǎn)分層和有效的規(guī)范治療。未來(lái)需要大規(guī)模的研究來(lái)探索并明確相關(guān)指標(biāo)，以助于疾病的早期診斷、指導(dǎo)治療和預(yù)后評(píng)估。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突