主動脈瓣狹窄的心臟損傷分期在臨床中的應(yīng)用及研究進展

金權(quán) 方臻飛

主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）的病因有多種，與年齡相關(guān)的退行性病變已占據(jù)首位，隨著我國人口老齡化加重，故我國AS的患病人數(shù)劇增［1］。若不及時干預(yù)，此類患者死亡率極高，至今仍沒有任何藥物治療能減緩或阻止疾病的進展和影響，主動脈瓣置換術(shù)（aortic valve replacement，AVR）是唯一治療方式。早期各指南中提出AS患者的手術(shù)干預(yù)指征依賴于以下3個標(biāo)準(zhǔn)：AS的嚴(yán)重程度（表1）、患者的相關(guān)癥狀或左心室收縮功能障礙［2-3］。然而，就AS患者的超聲心動圖而言，僅僅考慮AS程度和左心室收縮功能障礙可能缺乏對不良事件預(yù)測的敏感度。有研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重AS患者的臨床結(jié)局并不僅僅受狹窄的主動脈瓣影響，心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變?nèi)顼@著的二尖瓣反流［4］、三尖瓣反流［5］和右心室功能障礙［6］均與AVR后預(yù)后不良相關(guān)。因此，2017年Généreux等［7］結(jié)合超聲心動圖首次提出了基于心臟解剖和功能損傷程度的心臟損傷分期，用于評估心臟損傷程度，并首次用于判斷預(yù)后。本文對這一分期的病理生理、臨床應(yīng)用及研究進展進行綜述。

表1 AS 的嚴(yán)重程度Table 1 The severity of AS

1 AS 心臟損傷分期的提出

隨著主動脈瓣口面積減小，收縮期左心室-主動脈壓差增大，最初的壓力超負(fù)荷將逐漸導(dǎo)致代償性左心室肥厚和舒張功能障礙。壓力逆?zhèn)髦磷笮姆?，進一步引起左心房增大和功能性二尖瓣反流，進而演變成左心房壓力和平均肺動脈楔壓的慢性升高，最終導(dǎo)致肺血管內(nèi)的改變。由于肺動脈高壓的發(fā)生，右心室功能障礙也逐漸進展，在后期，往往會出現(xiàn)雙心室功能障礙。2015年，Tan等［8］在對接受AVR的AS患者的研究中就發(fā)現(xiàn)左心室舒張末期容積減小、左心室肥大、重度二尖瓣關(guān)閉不全的患者死亡率增加。2017年Généreux等［7］結(jié)合超聲心動圖首次提出基于心臟解剖和功能損傷程度的心臟損傷分期，以量化與AS相關(guān)的心臟變化程度以及這些變化與接受AVR患者死亡率的關(guān)聯(lián)，其將心臟結(jié)構(gòu)損傷分為以下5期（圖1）：無主動脈瓣外心臟結(jié)構(gòu)功能損傷（0期）、左心室損傷（1期）、左心房或二尖瓣損傷（2期）、肺動脈血管或三尖瓣損傷（3期）、右心室損傷（4期）。若患者同時滿足多個分期（至少滿足各分期中1個標(biāo)準(zhǔn)），則以最晚期分期對患者進行劃分。

圖1 心臟損傷分期Figure 1 Stage of heart injury

所有心臟結(jié)構(gòu)損傷的評估均由經(jīng)胸超聲心動圖檢查完成，于胸骨旁長軸切面測量左心室舒張末期內(nèi)徑、室間隔厚度、左心室后壁厚度，以此計算左心室質(zhì)量分?jǐn)?shù)；于心尖四腔心及兩腔心切面應(yīng)用Simpson雙平面法測量左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）；于胸骨旁長軸切面評估二、三尖瓣反流程度（輕度、中度、重度）；利用心尖四腔心切面、胸骨旁長軸切面、胸骨旁短軸切面共同計算左心房容積指數(shù)；通過三尖瓣反流壓差估測肺動脈收縮壓；使用心尖四腔心切面測量三尖瓣環(huán)收縮期位移，小于17 mm定義為右心室損傷。

2 心臟損傷分期與AVR 術(shù)后臨床結(jié)果

在一項包括1 661例重度AS患者的研究中，首次提出心臟損傷分期，并將其用于評估預(yù)后［7］。結(jié)果顯示，心臟損傷分期是術(shù)后1年死亡率（包括全因死亡和心原性死亡）的最強預(yù)測指標(biāo)之一，分期每增加一個階段，患者1年死亡風(fēng)險上升45%。此外，研究還表明這種新的心臟損傷分期系統(tǒng)對于預(yù)測AVR后結(jié)局事件的幾個預(yù)測因子［包括患者虛弱和美國胸外科醫(yī)師協(xié)會（Society of Thoracic Surgeons，STS）評分］的1年生存率具有顯著的增量價值。Généreux等［7］人最初提出的心臟損傷分期陸續(xù)被其他研究人員驗證和修訂［9-13］。自2002年法國Cribier教授進行首例經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）以來，國內(nèi)外多家醫(yī)院逐漸將其應(yīng)用于治療主動脈瓣疾病，近年來一系列大型臨床研究結(jié)果表明接受TAVR治療的AS患者的預(yù)后不劣于，甚至優(yōu)于接受外科主動脈瓣置換術(shù)（surgical aortic valve replacement，SAVR）的患者［14-15］。因此近年來國內(nèi)外最新指南已將TAVR作為治療癥狀性重度AS患者的Ⅰ類推薦手術(shù)方式，TAVR適應(yīng)證也從外科手術(shù)風(fēng)險高危擴展到了中低危［16-21］。我國TAVR年手術(shù)量呈倍數(shù)增長，甚至在歐美等發(fā)達(dá)國家，TAVR年手術(shù)量已超過SAVR?？紤]到心臟損傷分期提出的背景及未來發(fā)展趨勢，現(xiàn)今關(guān)于心臟損傷分期的研究將更多關(guān)注TAVR患者。2019年Fukui等［9］對689例TAVR患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，TAVR患者術(shù)前分期越靠后，術(shù)后2年死亡風(fēng)險越高?；谏鲜鲅芯?，我國于2022年首次將該分期分類系統(tǒng)與傳統(tǒng)的STS風(fēng)險分層評分進行比較，發(fā)現(xiàn)在中國患者隊列中，分期和STS評分都是1年死亡率的危險因素，且心臟損傷分期風(fēng)險分層的有效性與STS評分相當(dāng)［22］。

3 心臟損傷分期的改良

然而，上述2項研究都沒有發(fā)現(xiàn)分期較早的心臟損傷（即左心功能不全、左心房損傷或嚴(yán)重的二尖瓣反流）對預(yù)后的相關(guān)影響。實際上，LVEF低估了AS中左心室收縮功能障礙的程度，約1/3無癥狀A(yù)S或LVEF保留的患者，都有一定程度的亞臨床左心室收縮功能障礙，定義為左心室整體縱向應(yīng)變（left ventricular global longitudinal strain，LVGLS）受損［23］。更有一些研究報道，LVEF 50%～60%的AS患者與LVEF＞60%的患者相比，發(fā)生心臟事件和死亡的風(fēng)險更高［24-28］，這提示應(yīng)該將LVEF之外的因素考慮進去。直至2019年，一項Meta分析顯示LVEF 60%的無癥狀A(yù)S患者的LVGLS受損（即絕對值≤14.7%）與死亡率之間存在顯著相關(guān)［29］。隨后，Vollema等［12］也證實LVGLS與獨立于心臟損傷階段之外的全因死亡率相關(guān)，并表明LVGLS受損與LVEF受損的重度AS患者有相當(dāng)?shù)娜蛩劳鲲L(fēng)險。因此Vollema等［12］建議將LVGLS納入心臟損傷分期中，用于識別早期心臟損傷的患者，并將這些患者重新分類到較晚期的心臟損傷階段，以此細(xì)化危險分層，從而提高心臟損傷分期對于AVR術(shù)后預(yù)后的預(yù)測價值。

2019年Tastet等［10］在已有研究基礎(chǔ)上，納入既往學(xué)者的建議，對原有心臟損傷分期做出了如下調(diào)整：（1）1期，將LVEF臨界點從50%提高到60%，以提高LVEF在重度AS患者中識別亞臨床左心室收縮功能不全的敏感性。此外，增加了LVGLS受損（即絕對值≤15%）作為左心室損傷的標(biāo)準(zhǔn)，從而將部分患者從0期重新劃分為1期。（2）4期，加入了中至重度低血流狀態(tài)（定義為右心室容積指數(shù)＜30 ml/m2），作為亞臨床心力衰竭的標(biāo)志。（3）其他分期參數(shù)和依據(jù)均未發(fā)生變化。分別使用原有分期方案和修正后分期方案對735例無癥狀中-重度AS患者進行心臟損傷分期，結(jié)果顯示，改進后的分期方案較原有分期方案在預(yù)測5年死亡率方面比原有分期方案更加可靠。

4 AVR 后心臟損傷的轉(zhuǎn)歸、影響因素及預(yù)后

2022年Généreux等［30］首次描述了AVR術(shù)后心臟損傷分期的演變及其對預(yù)后的影響。其按照最新瓣膜損傷分期對1 974例患者進行分類，結(jié)果顯示，與術(shù)前相比，15.6%的患者在1年隨訪中至少改善了1個階段，57.9%仍處于同1階段，26.5%至少惡化了1個階段。在調(diào)整了基線因素（包括心臟損傷階段）和手術(shù)類型后，術(shù)后1年的心臟損傷階段的變化與全因死亡率（P=0.023）及死亡或心力衰竭再住院綜合事件（P＜0.001）獨立相關(guān)。且術(shù)后分期改善是全因死亡率及綜合事件的保護因素。進一步探討術(shù)后1年分期變化的可能影響因素，發(fā)現(xiàn)高血壓（OR1.73，95%CI1.01～2.96，P=0.044）是術(shù)后心臟損傷階段惡化的獨立預(yù)測因素?？赡芘c高血壓進一步增加了AS患者的后負(fù)荷相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)強調(diào)了AVR術(shù)前對于血壓控制的重要性。

5 心臟損傷分期對治療管理的意義

5.1 心臟損傷分期的優(yōu)勢

就AS患者所致心臟結(jié)構(gòu)損傷而言，無創(chuàng)與有創(chuàng)2類評估方案，既往右心導(dǎo)管是精準(zhǔn)評估心臟結(jié)構(gòu)和功能損傷的唯一手段，但右心導(dǎo)管為有創(chuàng)評估，且費用高昂，臨床應(yīng)用受到限制。隨著超聲心動圖技術(shù)逐漸成熟，已有研究證實超聲心動圖可代替右心導(dǎo)管對心臟結(jié)構(gòu)和功能進行準(zhǔn)確評估。超聲心動圖已經(jīng)成為臨床上評估心臟結(jié)構(gòu)和功能的重要手段，不僅可評估AS患者的狹窄程度，還可對心臟及周圍大血管的結(jié)構(gòu)和功能進行完整的評價［3，31］。

此外，無癥狀重度AS患者的治療時機及治療方式仍不明確。目前指南建議此類患者在隨訪期間出現(xiàn)癥狀或左心室收縮功能障礙后再接受手術(shù)，然而部分非隨機研究表明，早期手術(shù)干預(yù)比保守治療的預(yù)后更好［32］。保守治療易發(fā)生潛在的不可逆心臟損傷，而這些損傷并不能通過后期AS的解除而得到糾正。當(dāng)AS患者出現(xiàn)癥狀時，基本已經(jīng)到了疾病的晚期，在這些疾病較晚期的患者中，可能出現(xiàn)嚴(yán)重的永久性心臟損傷，甚至已經(jīng)喪失可逆性的潛力，在短期內(nèi)出現(xiàn)不良事件的風(fēng)險更高。因此，早期識別無癥狀的重度AS患者尤為重要，對于提高人群整體生活質(zhì)量有著至關(guān)重要的意義，這可以通過無創(chuàng)的超聲心動圖監(jiān)測心臟結(jié)構(gòu)和功能來實現(xiàn)。已經(jīng)有研究表明，在無癥狀的嚴(yán)重AS患者中，心臟損傷2期的存在可以被認(rèn)為是早期選擇性干預(yù)的識別因素，而對于那些0期及1期的患者則可以進行保守治療和密切的臨床和超聲心動圖隨訪［33］。

5.2 心臟損傷分期局限性

（1）目前關(guān)于該分期的證據(jù)均來自回顧性研究，且數(shù)據(jù)來源較少，未來需要更多的多中心大數(shù)據(jù)，必要時進行前瞻性病例對照研究來驗證最新心臟損傷分期的作用。（2）該分期嚴(yán)格參照AS所致瓣膜外心臟損傷的發(fā)生發(fā)展順序，然而最新有研究表明，在AS的發(fā)生發(fā)展過程中，與左心室壓力超負(fù)荷有關(guān)的心臟結(jié)構(gòu)損傷并不一定嚴(yán)格按照左心室、左心房、肺血管系統(tǒng)、右心室的順序發(fā)生。在這方面，最近的研究表明，這種無規(guī)律的心臟結(jié)構(gòu)損傷可能與以下2個因素相關(guān)：左心室肥大或左心室功能障礙的發(fā)生可能會早期影響右心室功能，或通過心室相互依賴，或通過對左心室超負(fù)荷的全身激素反應(yīng)，或通過對壓力超負(fù)荷的病理反應(yīng)的連續(xù)延伸［34-35］；不同患者存在不同的易感性或遺傳易感性［36-37］。（3）目前公認(rèn)的2017年心臟損傷分期系統(tǒng)納入的參數(shù)較少。2019年Tastet等［10］在已有研究基礎(chǔ)上，擬定了新的心臟損傷分期標(biāo)準(zhǔn)，改良的心臟損傷分期標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)測價值進一步提高，這表明可能需要納入更多超聲心動圖指標(biāo)或結(jié)合多種影像學(xué)手段共同評估心臟損傷，來不斷改進分期系統(tǒng)。如心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonanceimaging，CMR），其具有寬視野、多參數(shù)、任意平面成像等優(yōu)點（圖2），克服了超聲心動圖對心臟幾何假設(shè)的局限性，對各項參數(shù)測量更為精準(zhǔn)［38-39］。2021年有研究表明，CMR左心室心肌應(yīng)變分析有助于對二葉式AS患者左心室重構(gòu)進行量化、分級［40］。

圖2 CMR 不同成像平面Figure 2 Different imaging planes of CMR

6 展望

AS患者的預(yù)后與瓣膜外心臟損傷嚴(yán)重程度息息相關(guān)。諸多臨床研究已經(jīng)證實2017年提出的心臟損傷分期及后續(xù)修訂的改良分期的預(yù)后預(yù)測價值，有利于對AS患者的制定個性化及優(yōu)化決策過程，改善預(yù)后。

目前國內(nèi)外關(guān)于心臟損傷分期的研究多為回顧性研究，未來需要更大樣本的隨機對照研究來驗證這一分期的作用。其次，現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)多來自國外，與國外不同，中國老齡人口更多，且二葉式AS患者比例更高，鈣化也更為嚴(yán)重，因此，需要進一步在國內(nèi)開展多中心研究，再次改良分期方案。此外，該分期系統(tǒng)較少關(guān)注生化指標(biāo)的變化。如AS患者發(fā)生心力衰竭時，N末端B型腦鈉肽前體會隨著心力衰竭加重而相應(yīng)上升，往往提示預(yù)后不良，故應(yīng)該將心臟損傷相關(guān)的血清學(xué)指標(biāo)納入考慮范疇。最后，心臟損傷分期方案目前被提出用于AS患者，未來仍需要對主動脈瓣關(guān)閉不全或主動脈瓣聯(lián)合病變的患者進行擴展和調(diào)整。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突