葛斛調(diào)脂方干預(yù)代謝綜合征患者的隨機對照研究

鄭蓉，劉志棟，王淼，張笑，陳俊嵐，周時高

200032 上海市，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院中醫(yī)示范科

21 世紀(jì)以來，隨著社會經(jīng)濟水平的提高，食物種類更加精細(xì)化和多樣化，加之生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致了代謝綜合征（MetS）在全球范圍內(nèi)的流行。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計，全球有20%～25%的人被確診為MetS［1］。流行病學(xué)研究預(yù)計到2035 年，全球MetS患病率將增長至53%［2］。一項來自2011—2016 年的美國健康和營養(yǎng)調(diào)查顯示，美國有34.7%的20 歲以上成年人符合MetS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。據(jù)我國居民營養(yǎng)與健康狀況2010—2012 年數(shù)據(jù)分析，我國成年人MetS 患病率為11.0%，且隨年齡增長呈遞增趨勢［4］。MetS 易誘發(fā)全身代謝紊亂，是心腦血管疾病的高危風(fēng)險因素。因此，MetS 的預(yù)防和治療已成為人類現(xiàn)代社會迫切需要解決的重大衛(wèi)生問題。

目前醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的防治MetS 的主要措施是治療性生活方式的干預(yù)和定期服用降糖、調(diào)脂、降壓等藥物為主的綜合治療，針對MetS 的治療尚無有效的多靶點、多環(huán)節(jié)治療藥物。這類治療方案對患者的依從性要求高，不易長期堅持，經(jīng)濟負(fù)擔(dān)較重，MetS 的有效干預(yù)措施有待進一步探索。祖國醫(yī)學(xué)將MetS 的臨床癥狀歸于“肥胖”“消渴”“痞滿”“脾癉”等。結(jié)合中醫(yī)理論，已有不少臨床實踐運用中藥提取物、中藥復(fù)方及針灸治療MetS。仝小林院士提出把MetS 分為4 個階段：分別是郁、熱、虛、損，并提出以小陷胸湯調(diào)痰熱互結(jié)之態(tài)的理論，可加威靈仙、紅曲和桑葉、桑枝、桑白皮分別降低血脂、血糖、尿酸［5］；韓笑等［6］以“通經(jīng)調(diào)臟”思想為指導(dǎo)，運用針刺聯(lián)合推拿手法治療肝胃郁熱型MetS 患者，發(fā)現(xiàn)不僅能降低各項理化指標(biāo)，還可以有效縮減腰圍。

本課題組基于中醫(yī)學(xué)“治未病”思想，認(rèn)為陰虛內(nèi)熱是MetS 發(fā)生、發(fā)展過程中的一個關(guān)鍵病理階段和重要證型，在前期研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合實踐經(jīng)驗，采用葛斛調(diào)脂方治療MetS 中陰虛內(nèi)熱型的患者，通過臨床隨機對照試驗，對MetS 患者腰圍（WC）、體質(zhì)量、體脂率（BFP）及血脂水平等進對比分析，探討葛斛調(diào)脂方干預(yù)MetS 患者的療效及安全性，以期為中醫(yī)藥治療MetS 提供理論依據(jù)和臨床指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究采用隨機對照試驗的研究方法。2021 年6月—2022 年11 月前瞻性選取上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院門診及住院收治的符合MetS 標(biāo)準(zhǔn)的患者84 例為研究對象。應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件，給定隨機種子數(shù)，產(chǎn)生受試者所接受處理的隨機安排，受試者按照1∶1比率隨機入組，葛斛組42 例、對照組42 例。按照每例患者就診的先后順序和藥物編號發(fā)放藥品，該藥品編號在整個研究過程中保持不變。

1.2 倫理審批

本研究已在中國臨床試驗注冊中心（注冊號：CHICTR190002685）完成注冊，同時通過了本院內(nèi)部倫理委員會批準(zhǔn)（批件編號：SHDC12019X16 號）。所有患者已簽署知情同意書。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）18～75 周歲，性別不限；（2）符合MetS 的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)并滿足MetS-陰虛內(nèi)熱證的分型標(biāo)準(zhǔn)；（3）患者自愿簽訂知情同意書，并且承諾根據(jù)研究方案的要求參與對應(yīng)的檢查、治療與訪視。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）妊娠期或哺乳期婦女；（2）合并嚴(yán)重肝、腎臟器病變或重大心腦血管疾病者；（3）對干預(yù)藥物過敏及過敏體質(zhì)者；（4）依從性極差或有精神疾病者；（5）甲狀腺功能減退或下丘腦疾病引起的肥胖，女性腺體功能減退（絕經(jīng)后肥胖），多囊卵巢綜合征，某些藥物引起的藥源性肥胖等繼發(fā)性肥胖患者。

1.5 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）下》［7］及《成人體重判定：WS/T428-2013》［8］擬定如下，（1）中心型肥胖：WC ≥85 cm（女），WC ≥90 cm（男）；（2）高血糖：空腹血糖≥6.l mmol/L 或糖負(fù)荷后2 h 血糖≥7.8 mmol/L 和/或已被確診為糖尿病并治療；（3）高血壓：血壓≥130/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或已患有高血壓并接受治療者；（4）空腹三酰甘油（TG）≥1.70 mmol/L；（5）空腹高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）＜l.04 mmol/L。以上5 項中滿足3 項或以上即可被確診為MetS。

1.5.2 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》［9］，擬定為陰虛內(nèi)熱型MetS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下，主癥：形體肥胖，咽干口燥，多食易饑；次癥：口渴喜飲，五心煩熱，心悸失眠，大便燥結(jié)，小便短黃；舌脈：舌紅少津，苔少，脈細(xì)；主癥至少滿足1 個，次癥滿足1～2 個，舌、脈基本符合者可診斷為MetS-陰虛內(nèi)熱證。

1.6 干預(yù)方法

葛斛組應(yīng)用葛斛調(diào)脂方顆粒治療（鐵皮石斛6 g，葛根6 g），患者空腹早晚各1 次，1 包/次，沖服，服用8 周。對照組應(yīng)用安慰劑顆粒干預(yù)，患者空腹早晚各1 次，1 包/次，沖服，服用8 周。干預(yù)期間對兩組患者進行相同的健康宣教（包括膳食方案和運動處方的指導(dǎo)）。葛斛調(diào)脂方顆粒和安慰劑顆粒均由四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司制作。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 療效指標(biāo)：（1）WC。于治療前后測量，測量方法為兩足分開（距離25～30 cm），身體呈直立狀態(tài)，測量部位在兩側(cè)骼嵴的最上端與骨性胸廓最下端的中點水平面上。（2）體質(zhì)量、BMI 及BFP，統(tǒng)一使用日本TANITA innerscan BC-310 測量。（3）實驗室檢查指標(biāo)，包括FBG、總膽固醇（TC）、TG、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、HDL-C。檢測并記錄各指標(biāo)治療前后的差值。

1.7.2 安全性指標(biāo)：肝腎功能、血清電解質(zhì)、血常規(guī)、尿常規(guī)、12 導(dǎo)聯(lián)心電圖，兩組患者治療前后各自檢查并記錄一次。同時觀察治療全過程中不良事件的發(fā)生情況。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0 軟件分析實驗數(shù)據(jù)，滿足正態(tài)性的計量資料以（±s）描述，偏態(tài)分布的計量資料以M（QR）描述。符合正態(tài)分布的兩組間計量數(shù)據(jù)比較采用獨立樣本t 檢驗或t'檢驗（方差不齊時），不符合正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)兩組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。計數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗。雙側(cè)檢驗水準(zhǔn)α 設(shè)為0.05，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

在8 周的干預(yù)時間里，受一定外界因素影響，葛斛組和對照組各有1 例受試者不能完成復(fù)診，最終葛斛組41 例、對照組41 例完成8 周的干預(yù)研究。

葛斛組男20 例、女21 例，平均年齡（54.8±12.3）歲；對照組男21 例、女20 例，平均年齡（56.5±12.3）歲。兩組患者的性別構(gòu)成和年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.049，P=0.825；t=-0.610，P=0.544）。

2.2 WC、體質(zhì)量、BMI、BFP 比較

治療前兩組患者WC、體質(zhì)量、BMI、BFP 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療前后WC、體質(zhì)量、BMI、BFP 差值比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前腰圍、體質(zhì)量、BMI、BFP 及治療前后差值比較Table 1 Comparison of WC，body weight，BMI，BFP and difference before and after treatment between two groups

2.3 血脂與FBG 比較

治療前兩組患者的TG、TC、HDL-C、LDL-C、FBG 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療前后TG、TC 及FBG 差值比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前血脂、FBG 及治療前后差值比較（mmol/L）Table 2 Comparison of blood lipid levels and FBG before and after treatment between two groups

2.4 安全性指標(biāo)

治療前后，兩組患者的心電圖，血、尿、便常規(guī)及肝腎功能等指標(biāo)均未出現(xiàn)異常情況，在治療和隨訪結(jié)束后也未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，提示葛斛調(diào)脂方顆粒具有良好的安全性。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過8 周的干預(yù)，葛斛調(diào)脂方對MetS 患者的治療效果優(yōu)于對照組安慰劑治療，能很好地改善WC、體質(zhì)量、BMI、BFP、TG、TC 和FBG，同時具有較好的臨床安全性。

MetS 患者的臨床癥狀往往并不明顯，但實際上體內(nèi)已發(fā)生代謝紊亂，故而早診斷、早治療是防治其進一步發(fā)展的關(guān)鍵舉措。中醫(yī)素有“整體觀念”“治未病”“異病同治”的理念，運用中醫(yī)思維可以對MetS 患者的全身代謝紊亂狀態(tài)可以先進行一個預(yù)防治療和綜合調(diào)理，以延緩并發(fā)癥的發(fā)生。飲食不節(jié)，嗜煙喜酒，安逸懶動，情志失調(diào)，稟賦不足及腎精虧虛等均是MetS 發(fā)病的相關(guān)病因。

本研究發(fā)現(xiàn)MetS 患者發(fā)病早中期有體形肥胖、多食易饑、咽干口燥、口渴喜飲、五心煩熱、大便干燥等普遍證候，即進入“陰虛內(nèi)熱”的病理階段。葛斛調(diào)脂方由葛根、鐵皮石斛兩味中藥組成，二者作為天然藥物的使用時間久遠(yuǎn)，安全性高，具有良好的藥用治療價值，從現(xiàn)代藥理學(xué)研究上來看能夠很好地起到減重、降脂、調(diào)糖等功效。方中葛根味甘性涼，歸脾、胃、肺經(jīng)，升發(fā)脾胃清陽之氣，有生津止渴、解肌退熱、通經(jīng)活絡(luò)等功效。葛根包含葛根素、大豆素、大豆苷等。研究表明葛根素具有血管活性，在血脂和血壓調(diào)節(jié)上有明顯優(yōu)勢，或與提升血管內(nèi)皮素及一氧化氮水平相關(guān)［10-11］。葛根素可以提高大鼠模型的胰島素敏感性，阻止向MetS 的進一步演變［12］。向芳［13］通過給63 例MetS 患者中注射葛根素發(fā)現(xiàn)其能降低血脂、血壓，也是優(yōu)良的胰島素增敏劑。方中所用鐵皮石斛因其性甘寒，歸胃腎經(jīng)，有益胃生津、滋陰清熱的作用。鐵皮石斛含有豐富的多糖、生物堿、多酚、氨基酸、微量元素和聯(lián)芐類化合物等成分，能降低高脂高膽固醇飼料誘導(dǎo)的ApoE 小鼠血清中脂質(zhì)含量及主動脈內(nèi)脂質(zhì)斑塊的沉積，抑制腫瘤壞死因子α、白介素6 的表達(dá)，從而減少動脈粥樣硬化損傷［14］。鐵皮石斛多糖可通過過氧化物酶體增殖物激活的受體γ（PPAR-γ）調(diào)節(jié)細(xì)胞胰島素敏感性和改善異常脂質(zhì)代謝［15］。研究通過給高脂肪飲食喂養(yǎng)下的小鼠喂食鐵皮石斛膳食纖維11 周發(fā)現(xiàn)可以有效緩解小鼠的肥胖狀態(tài)、改善炎癥和氧化應(yīng)激水平［16］?？偟膩碚f，鐵皮石斛可以調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡信號通道和改善炎癥狀態(tài)來起到使血脂、血糖下降的效果［17］。中藥復(fù)方治療MetS 是通過多層次、多靶點發(fā)揮功效的［18］。針對此癥候表現(xiàn)，結(jié)合臨床經(jīng)驗，上海中醫(yī)中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院名中醫(yī)周時高教授選用葛根配合鐵皮石斛這兩味藥，二者可以共奏滋陰清熱、生津止渴之效，切合MetS-陰虛內(nèi)熱證患者的癥候特點。

綜上所述，研究證明葛斛調(diào)脂方治療MetS 患者療效確切，特別是在WC、體質(zhì)量、BFP 及部分血脂指標(biāo)的改善方面。但本研究側(cè)重葛斛調(diào)脂方對MetS 患者的WC、體質(zhì)量、BFP 及血脂水平等的影響，并沒有進一步深入探討這類患者的其他指標(biāo)，如胰島素功能、炎癥因子等。同時，本研究樣本量較小，研究的證型相對單一，論證力度存在不足，未展開研究MetS 所有中醫(yī)證型，尚有一定的局限性。另外，本研究觀察隨訪周期相對較短，不能很好地體現(xiàn)患者治療后的遠(yuǎn)期療效及預(yù)后。未來仍需通過體內(nèi)、外研究進一步分析葛斛調(diào)脂方治療MetS 的作用機制和潛在靶點，并開展更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖?、高質(zhì)量的隨機對照試驗或真實世界研究，為臨床應(yīng)用葛斛調(diào)脂方補充更多理論依據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：鄭蓉進行文章的撰寫及統(tǒng)計學(xué)處理；鄭蓉、劉志棟、陳俊嵐進行數(shù)據(jù)收集和整理；王淼進行研究的實施與可行性分析；張笑進行研究方案的設(shè)計；周時高進行論文的修訂，并對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。