二甲雙胍治療糖尿病腎病的研究進(jìn)展

鄧煜璇，黃學(xué)君，江妍霞*

1.330006 江西省南昌市，南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科

2.333000 江西省景德鎮(zhèn)市浮梁縣婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心

糖尿病是一種慢性代謝性疾病，其特點(diǎn)是糖代謝紊亂、蛋白質(zhì)代謝紊亂和脂肪代謝紊亂，長(zhǎng)期的代謝紊亂導(dǎo)致多系統(tǒng)器官的損害和衰竭，最終出現(xiàn)嚴(yán)重的致命性并發(fā)癥［1］。糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）屬于難治性的糖尿病慢性并發(fā)癥之一，其死亡率較高，主要的病理機(jī)制是腎小管纖維化、系膜肥大和擴(kuò)張、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）聚集、足細(xì)胞自噬［2］。研究表明糖尿病可以通過多種細(xì)胞和分子機(jī)制介導(dǎo)腎損傷，包括活性氧（ROS）誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)、單磷酸腺苷酸活化蛋白激酶（AMPactivated proteinkinase，AMPK）和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）［3］。高濾過和高灌注是DN 的早期表現(xiàn)，疾病進(jìn)展后出現(xiàn)尿蛋白和尿微量白蛋白/肌酐（urine microalbumin/creatinine，UACR）升高，以及腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）逐漸下降，后期出現(xiàn)腎小管萎縮和腎小球節(jié)段性硬化［4］。二甲雙胍作為2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）常用的降糖藥物，主要作用為抑制肝糖異生、提高脂肪組織與骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取，同時(shí)減少高糖對(duì)腎臟的影響［5］。目前，我國(guó)有30%～50%糖尿病患者出現(xiàn)腎臟損害，研究表明二甲雙胍可降低T2DM 合并慢性腎臟病的死亡率和心血管疾病［6］。然而，二甲雙胍腎保護(hù)作用的分子機(jī)制有待進(jìn)一步探討。因此，本文對(duì)二甲雙胍的藥理作用及對(duì)DN的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步研究DN 的治療方案提供思路。

本文文獻(xiàn)檢索策略：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)等二甲雙胍治療DN 的相關(guān)文獻(xiàn)，以“二甲雙胍”“糖尿病腎病”“分子機(jī)制”“藥物作用”為中文關(guān)鍵詞，以“metformin”“molecular m e c h a n i s m”“m e d i c a t i o n”“d i a b e t i c nephropathy”“security”為英文關(guān)鍵詞。檢索年限為2012 年1 月—2023 年7 月。納入標(biāo)準(zhǔn)：可下載并閱讀的文獻(xiàn)，內(nèi)容涉及DN 和二甲雙胍的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：與本文主題無關(guān)的文獻(xiàn)。

1 二甲雙胍的藥理作用

1.1 二甲雙胍的降糖作用

二甲雙胍由于其強(qiáng)大的降糖效果、相對(duì)較低的成本和較高的安全性，成為治療T2DM 的主要藥物［7］。1997 年英國(guó)一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果表明，二甲雙胍的使用可減少低血糖的發(fā)生及糖尿病相關(guān)死亡［8］。隨后，二甲雙胍被列入WHO 的基本藥物清單，其主要的作用機(jī)制是抑制肝臟葡萄糖生成，二甲雙胍通過抑制肝細(xì)胞線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物，導(dǎo)致腺嘌呤核苷酸磷酸化電位受損，AMPK 水平升高，通過AMPK 激活來抑制肝糖異生［9］。此外，二甲雙胍也可以通過非APMK 依賴性方式來抑制肝糖異生［10］。MA 等［11］研究發(fā)現(xiàn)低劑量二甲雙胍可以和早老素增強(qiáng)因子-2（Pen2）結(jié)合，進(jìn)一步與溶酶體輔助蛋白1（ATP6AP1）形成復(fù)合物，通過與AMPK 激活的溶酶體感應(yīng)通路相交，發(fā)揮其保護(hù)作用。

1.2 二甲雙胍的其他作用

近年來二甲雙胍對(duì)多種疾病具有一定的療效，可降低T2DM 的微血管并發(fā)癥的發(fā)生，可用于腫瘤預(yù)防和復(fù)發(fā)，并且恢復(fù)多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）的卵巢功能［12］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍的療效取決于腫瘤分期，可提高局部晚期腫瘤患者的生存期，對(duì)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者無明顯改善作用［13］。研究表明二甲雙胍可有效提高非排卵性月經(jīng)周期的肥胖和非肥胖PCOS 患者的妊娠率和活產(chǎn)率［14］。二甲雙胍還具有降低尿蛋白排泄和保護(hù)腎功能的作用，一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)二甲雙胍減輕糖尿病大鼠腎小球表面積、足細(xì)胞間隙增大的病理學(xué)改變，還可以通過下調(diào)富亮氨酸蛋白a2 糖蛋白1（LRG1）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）/激活素受體樣激酶 1（ALK1）［15］。臨床研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療組腎臟疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)及低血糖的發(fā)生率較非二甲雙胍治療組低，因此需嚴(yán)格遵守指南標(biāo)準(zhǔn)使用二甲雙胍，對(duì)治療DN 具有更高的安全性［16］。

1.3 二甲雙胍的不良反應(yīng)

二甲雙胍可通過多種機(jī)制保護(hù)腎臟功能，且不良反應(yīng)較少。其最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為二甲雙胍性乳酸酸中毒［17］。研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍的使用需根據(jù)腎臟功能來決定。在早期DN 患者中，二甲雙胍發(fā)揮重要作用，可減輕T2DM 患者的血糖和各種并發(fā)癥的嚴(yán)重程度。然而在晚期腎損害患者中，二甲雙胍可能具有增加乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)［18］。臨床上，乳酸酸中毒是一種可導(dǎo)致急性死亡的疾病，以動(dòng)脈血乳酸水平＞5.0 mmol/L（參考值為0.5～2.2 mmol/L），血漿pH 值＜7.35 為主要特征［19］。既往研究表明二甲雙胍在參考劑量范圍內(nèi)可安全使用，但在估計(jì)腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜30 mL·min-1·（1.73 m2）-1時(shí)，會(huì)出現(xiàn)急性腎損傷和血漿二甲雙胍累積的風(fēng)險(xiǎn)，這種情況需完善乳酸濃度試驗(yàn)和動(dòng)脈血?dú)夥治觯?0］。其中一項(xiàng)觀察性研究納入了105例乳酸中毒患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該病死亡率高，在入院6 h 內(nèi)行早期透析治療可降低乳酸中毒的死亡率［21］。另一項(xiàng)研究結(jié)果表明二甲雙胍與DN 1～2 期患者乳酸水平升高無相關(guān)性，而與DN 3～4 期患者乳酸水平升高有顯著關(guān)系［22］。TRINKLEY 等［23］的回顧性研究共納入了132 780 例T2DM 患者，將患者分為二甲雙胍組、其他降糖藥物組和無降糖藥物組，結(jié)果顯示單用二甲雙胍的乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)較其他暴露組無明顯差異。二甲雙胍仍然是臨床上重要的治療藥物，并在多種疾病中體現(xiàn)了治療效果，乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)仍是使用二甲雙胍需要考慮的重要參考因素。

2 DN 的病理特征

DN 以腎小球硬化和小管間質(zhì)纖維化為特征，主要的發(fā)病機(jī)制與腎小球高濾過、氧化應(yīng)激、自噬、脂質(zhì)代謝有關(guān)［24］。此外，DN 的發(fā)生與腎臟的炎癥反應(yīng)相關(guān)，如巨噬細(xì)胞募集、核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞因子釋放，炎癥信號(hào)通路通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)腎小球硬化和腎小球基底膜增厚［25］。當(dāng)糖尿病患者長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，會(huì)導(dǎo)致ROS 激活，并且促進(jìn)晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）生成，導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活，進(jìn)一步出現(xiàn)腎損傷［26］。自噬屬于保護(hù)腎臟功能的良性機(jī)制，但慢性高血糖的刺激會(huì)引起自噬的速率和通量出現(xiàn)顯著的變化，從而出現(xiàn)DN 損傷［27］。DN 損傷的關(guān)鍵特征還包括足細(xì)胞足突消失和突變，足細(xì)胞發(fā)生損傷會(huì)出現(xiàn)尿蛋白和eGFR降低［28］。尿蛋白和eGFR常作為診斷DN的標(biāo)準(zhǔn)，但eGFR 降低可能不出現(xiàn)尿蛋白排泄［29］。

3 DN 的診斷標(biāo)準(zhǔn)

DN 是T2DM 較常見的臨床并發(fā)癥之一，基于UACR 和eGFR 下降為主要診斷標(biāo)準(zhǔn)［30］。其主要的臨床特征為UACR 持續(xù)升高或eGFR 下降，尿沉渣異常（蛋白尿、管型尿或血尿）。其診斷金標(biāo)準(zhǔn)為腎臟病理活檢，但對(duì)于糖尿病患者而言不可行常規(guī)腎穿刺，可行UACR 檢測(cè)，在3～6 個(gè)月內(nèi)連續(xù)檢測(cè)UACR，其中至少有2 次出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿（UACR ≥30 mg/g）。根據(jù)尿白蛋白排泄率進(jìn)行分期：（1）DN 1 期為糖尿病初期，其特征為GFR 明顯增加；（2）DN 2 期為臨床前階段，其特征為尿蛋白正常，GFR 輕度升高；（3）DN 3 期為DN 初期，其特征為持續(xù)微量白蛋白尿（20～200 μg/min），輕度高血壓，GFR 正常或輕度升高；（4）DN 4 期為臨床DN 期，其特征為蛋白尿增多（＞200 μg/min），伴水腫、高血壓和腎功能受損；（5）DN 5期為尿毒癥期，其特征為蛋白尿進(jìn)一步升高（＞300 mg/g），GFR 嚴(yán)重下降，血肌酐升高。

4 二甲雙胍治療DN 的分子機(jī)制

二甲雙胍治療DN 的分子機(jī)制見圖1，包括：提高Klotho 蛋白水平改善DN、通過促進(jìn)AMPK 介導(dǎo)的通路保護(hù)腎臟功能、通過抑制NF-κB 介導(dǎo)的通路保護(hù)腎臟功能、通過抑制AGEs 形成保護(hù)腎臟功能、通過調(diào)控微小RNA（miRNA）表達(dá)保護(hù)腎臟功能。

4.1 提高Klotho 蛋白水平改善DN

Klotho 基因是一種抗衰老分子，參與延緩腎臟病理變化。Klotho 是由Klotho 基因表達(dá)的單跨膜蛋白，可分為可溶型和跨膜型［31］。Klotho 可通過多種途徑影響腎臟功能，Klotho 潛在的腎臟保護(hù)作用包括抗炎作用、激活自噬、抑制氧化應(yīng)激和保持祖細(xì)胞干性。TYPIAK等［32］發(fā)現(xiàn)Klotho 可以維持腎小球?yàn)V過屏障，改善腎臟足細(xì)胞糖酵解和降低白蛋白通透性，Wnt/β-連環(huán)蛋白（Wnt/β-catenin）信號(hào)的激活促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞和衰老表型轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致腎小管纖維化，Klotho 可作為內(nèi)源性拮抗劑，參與Wnt/β-catenin 信號(hào)通路。CHEN 等［33］研究發(fā)現(xiàn)Klotho 衍生物KP6 可通過阻斷Wnt/β-catenin 減輕腎小球肥大、足細(xì)胞損傷和腎小球硬化，從而達(dá)到改善DN 的作用。WANG 等［34］發(fā)現(xiàn)Klotho 過表達(dá)會(huì)顯著抑制高糖刺激的Wnt/β-catenin通路激活，而在高糖刺激下Wnt/β-catenin 通路激活，說明Klotho 可通過抑制Wnt/β-catenin 表達(dá)改善DN。

ROS 主要產(chǎn)生于線粒體，其功能障礙會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞衰老和凋亡。Klotho 水平升高會(huì)減少血管內(nèi)皮細(xì)胞ROS生成及氧化損傷，由于在DN 患者中腎臟Klotho 含量降低，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞和腎小球毛細(xì)血管易受到外界損傷，長(zhǎng)期的腎臟刺激出現(xiàn)GFR 進(jìn)行性下降［35］。二甲雙胍作為主要治療藥物之一，通過調(diào)節(jié)Klotho 蛋白水平保護(hù)腎臟的功能，研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可提高腎臟足細(xì)胞和Klotho 蛋白的存活率，雷帕霉素（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，參與生物合成、自噬和免疫介導(dǎo)過程。高糖可下調(diào)klotho表達(dá)，激活mTOR 信號(hào)通路，加重糖尿病患者的腎臟損傷［36］。SUN 等［37］指出TGF-β1 可促進(jìn)膠原蛋白分泌及誘導(dǎo)沉積，p38MAPK 可促進(jìn)細(xì)胞增殖，進(jìn)一步研究表明二甲雙胍可阻斷Klotho 依賴性TGF-β1/p38 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路阻止腎臟纖維化，在Klotho 蛋白介導(dǎo)的信號(hào)通路作用下，從而延緩糖尿病患者腎臟功能障礙的加重。

4.2 通過促進(jìn)AMPK 介導(dǎo)的通路保護(hù)腎臟功能

二甲雙胍對(duì)DN 有潛在保護(hù)作用，可以通過AMPK介導(dǎo)的信號(hào)通路緩解系膜細(xì)胞凋亡和足細(xì)胞損傷，保護(hù)腎臟免受氧化應(yīng)激、炎癥凋亡和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）［38］。AMPK是由催化α-亞基和兩個(gè)調(diào)節(jié)β 和γ 亞基組成，屬于異源三聚體復(fù)合物，其介導(dǎo)生物能量代謝的調(diào)控，與糖脂代謝和蛋白質(zhì)代謝有關(guān)。既往研究建立大鼠腎臟系膜細(xì)胞體外模型，采用基因沉默技術(shù)對(duì)AMPK/沉默調(diào)節(jié)蛋白1-叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子O1（SIRT1-FoxO1）通路進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)AMPK 可能參與調(diào)控DN 的氧化應(yīng)激和自噬［39-41］。SIRT1 參與調(diào)控細(xì)胞代謝、免疫應(yīng)答和細(xì)胞衰老的過程，其與胰島素分泌和糖異生有關(guān)。FoxO1 是參與抗自噬應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和糖脂代謝過程的重要調(diào)控因子。高糖環(huán)境會(huì)增強(qiáng)腎臟的氧化應(yīng)激和減弱自噬的作用，而去乙?；疭IRT1 上調(diào)FoxO1 表達(dá)，抑制腎臟系膜基質(zhì)增生，也可以減少ROS 積累，減少腎臟的損傷，同時(shí)SIRT1 過表達(dá)可減輕ROS，減輕ECM 聚集，起到腎臟保護(hù)作用［42］。研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍通過AMPK/SIRT1-FoxO1 通路誘導(dǎo)腎臟自噬來減輕腎臟的損傷，改善氧化應(yīng)激和糖代謝異常。

二甲雙胍還可以通過AMPK-mTOR 軸激活可負(fù)性調(diào)節(jié)mTOR 表達(dá)，體內(nèi)高糖情況下，會(huì)抑制AMPK，從而使mTOR 高表達(dá)，二甲雙胍通過AMPK-mTOR 軸緩解DN 氧化應(yīng)激，負(fù)調(diào)控mTOR，增強(qiáng)自噬［43］，從而緩解代謝紊亂、腎功能損傷，減緩細(xì)胞異常增殖。二甲雙胍還能調(diào)節(jié)腎臟足細(xì)胞的損傷，對(duì)維持GFR 穩(wěn)定性有重要的作用，足細(xì)胞受損會(huì)導(dǎo)致尿白蛋白排泄增多，甚至出現(xiàn)GFR 下降。SZREJDER 等［44］證明瞬時(shí)受體點(diǎn)位通道過表達(dá)會(huì)促進(jìn)細(xì)胞外鈣離子向細(xì)胞內(nèi)流動(dòng)，抑制腎素和突觸蛋白表達(dá)，最終出現(xiàn)腎臟損傷，而二甲雙胍通過足細(xì)胞的AMPK 活化降低瞬時(shí)受體點(diǎn)位通道（transient receptor potential canonical ，TRPCs）的表達(dá)，可通過這一條途徑減輕腎小管損傷，重塑細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)。

4.3 通過抑制NF-κB 介導(dǎo)的通路保護(hù)腎臟功能

NF-κB 在體內(nèi)參與很多生物反應(yīng)，如細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育、免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)。DN 患者腎臟病理可見大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，主要以單核-巨噬細(xì)胞為主，伴有大量的炎癥因子［45］，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素1（IL-1）和TGF-1β，這些因子經(jīng)過級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)加重腎臟損傷，形成蛋白尿，NF-κB 可參與轉(zhuǎn)錄巨噬細(xì)胞，研究表明抑制NF-κB 可減少炎癥細(xì)胞對(duì)腎臟的損傷在高糖條件下會(huì)激活NF-κB，促進(jìn)炎癥因子損害腎臟［46］。LING 等［47］研究發(fā)現(xiàn)白介素33（IL-33）屬于IL-1 家族，可顯著抑制細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育，二甲雙胍可能通過NF-κB 通路降低血清IL-33 濃度，抑制腎臟細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腎臟細(xì)胞增殖。

高血糖是腎病進(jìn)展的主要原因，DN 患者腎臟處于慢性炎癥狀態(tài)，二甲雙胍還可通過抑制AMPK 通路來抑制炎癥細(xì)胞釋放大量的炎癥因子［48］，減少腎間質(zhì)纖維化。一項(xiàng)對(duì)照研究證明二甲雙胍通過抑制聚ADP-核糖聚合酶1（PAPR-1）活性來減少NF-κB 的表達(dá)［49］，PARP-1 主要參與DNA 修復(fù)和維持基因完整，糖尿病患者腎臟ROS 激活和活性氮自由基過剩，使細(xì)胞的DNA 出現(xiàn)斷裂，進(jìn)一步激活PARP-1 的活性，最終導(dǎo)致腎臟的炎癥反應(yīng)加重，PARP1 作為NF-κB 的輔助激活因子，二甲雙胍可以抑制PARP1 的表達(dá)，使NF-κB的表達(dá)下調(diào)，減輕腎臟的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。

4.4 通過抑制AGEs 形成保護(hù)腎臟功能

AGEs 是慢性高血糖引起的病理性糖基化增加的結(jié)果，在高糖條件下AGEs 累積會(huì)誘導(dǎo)足細(xì)胞損傷、TGF-β 和系膜細(xì)胞凋亡的表達(dá)，促進(jìn)腎臟衰老［50］。AGEs 會(huì)激活A(yù)GEs 受體（AGEs receptor，RAGE），通過不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和纖維化，加速腎臟的結(jié)構(gòu)和功能破壞［51］。ISHIBASHI 等［52］報(bào)道AGEs 上調(diào)腎近端小管RAGE mRNA 水平，促進(jìn)腎小管細(xì)胞損傷。細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物培養(yǎng)觀察到二甲雙胍可能通過AMPK 活化蛋白激酶抑制RAGE 表達(dá)，從而抑制AGEs 的形成和ROS 的產(chǎn)生，出現(xiàn)抑制腎小管炎癥反應(yīng)和纖維化。PANG 等［53］指出二甲雙胍顯著抑制AGEs誘導(dǎo)的腎臟細(xì)胞凋亡，研究過程發(fā)現(xiàn)二甲雙胍處理后的細(xì)胞中caspase-3 和Bax 蛋白表達(dá)顯著降低，Bcl-2 蛋白表達(dá)顯著升高，Bcl-2/Bax 比值升高。

4.5 通過調(diào)控miRNA 表達(dá)保護(hù)腎臟功能

miRNA 是小分子、非編碼的RNA 分子，已有多項(xiàng)研究證明miRNA 通過多種信號(hào)通路參與DN 的進(jìn)展，ZHU等［54］表明miR-195通過靶向Toll 樣受體 4（Toll-like receptor 4，TLR4）、阻斷NF-κB 通路，抑制腎臟炎癥因子分泌和巨噬細(xì)胞增殖。二甲雙胍通過miRNA 對(duì)腎臟起保護(hù)作用。XU 等［55］研究報(bào)告高糖處理后的腎小球上皮細(xì)胞中H19 高表達(dá)，二甲雙胍可抑制H19 表達(dá)，其機(jī)制是通過H19/miR-143-3p/TGF-β1 抑制腎小球系膜細(xì)胞的ECM 累積、炎癥和增殖。此外，二甲雙胍直接作用于miR-21 靶點(diǎn)并調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase 9，MMP9）表達(dá)實(shí)現(xiàn)腎臟保護(hù)作用，MMP9 以酶原的形式存在，其作用是降解膠原纖維、抑制ECM 聚集、維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性、清除自由基，并參與組織正常生長(zhǎng)和受損部位愈合的過程，糖尿病患者由于長(zhǎng)期處于高血糖水平，MMP9 的表達(dá)受抑制，加重高血糖對(duì)腎臟的損害，二甲雙胍作用于miR-21 靶點(diǎn)，促進(jìn)miR-21 的表達(dá)，上調(diào)MMP9 的水平，達(dá)到減少腎臟ECM 聚集，減輕腎臟足細(xì)胞的消失［56］。

5 結(jié)論

T2DM 及其各種并發(fā)癥已經(jīng)嚴(yán)重危害人類健康。我國(guó)糖尿病患病率與日俱增，由于人們對(duì)T2DM 的認(rèn)識(shí)不足，對(duì)疾病引起的健康狀況未引起重視。DN 是糖尿病的慢性并發(fā)癥之一，最終會(huì)導(dǎo)致腎衰竭和尿毒癥，二甲雙胍是治療糖尿病較常見的藥物之一，有延緩腎臟組織損傷的作用，目前多數(shù)臨床試驗(yàn)研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)二甲雙胍可通過各種信號(hào)通路治療DN。然而，二甲雙胍的具體不良反應(yīng)仍需進(jìn)一步研究，其是否同樣適用于非DN 還需進(jìn)行探索。經(jīng)過研究可以確定二甲雙胍在DN 治療中起著至關(guān)重要的作用，為T2DM 患者緩解腎臟病變提供了良好的方案。

作者貢獻(xiàn)：鄧煜璇負(fù)責(zé)論文的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、論文撰寫；黃學(xué)君負(fù)責(zé)資料收集和數(shù)據(jù)整理；江妍霞負(fù)責(zé)論文質(zhì)量控制和審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。