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    芪術(shù)化積方治療肝細(xì)胞癌癌前病變患者的隨機(jī)對照研究

    2023-11-14 07:32:14寧麟孫建光
    中國全科醫(yī)學(xué) 2024年3期
    關(guān)鍵詞:影像學(xué)病灶意義

    寧麟,孫建光

    250014 山東省濟(jì)南市,山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院

    原發(fā)性肝癌(以下簡稱肝癌)是目前我國第4 位常見惡性腫瘤及第2 位腫瘤致死病因,5 年相對生存率約為12.1%,我國每年有30~40 萬人死于肝癌,生存趨勢十分嚴(yán)峻。肝癌主要包括肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)、 肝 內(nèi) 膽 管 癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)和混合型肝細(xì)胞癌-膽管癌(combined hepatocellular cholangiocarcinoma,cHCCCCA)3 種不同病理學(xué)類型,其中HCC 占75%~85%,本研究中的“肝癌”僅指HCC[1-2]。對于HCC 的診治,目前仍存在發(fā)現(xiàn)較晚、病情進(jìn)展迅速、治療效果欠佳以及復(fù)發(fā)率較高等問題,因此HCC 的防治關(guān)口前移已受到廣泛重視及認(rèn)可,在癌前病變階段進(jìn)行早期診斷與及時干預(yù)是阻斷慢性肝病發(fā)展為HCC,降低HCC 發(fā)生率的重要環(huán)節(jié)。

    HCC 癌前病變發(fā)生在從慢性肝病向肝癌的惡性轉(zhuǎn)化過程中,其中高度異型增生結(jié)節(jié)(high-grade dysplastic nodules,HGDN)24 個月內(nèi)惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險為30%~40%[3]。目前西醫(yī)對HCC 癌前病變的認(rèn)識日漸深入,診斷方法包括病理學(xué)、影像學(xué)、血清學(xué)等多種方式,治療以隨訪監(jiān)測為主,必要時行局部消融或手術(shù)切除[4],但如何選擇外科治療介入時機(jī),是否存在過度治療等問題仍有待解決。中醫(yī)學(xué)立足“治未病”思想,以扶正祛邪、攻補(bǔ)兼施為基本原則,整體治療,靈活處方,具有不可替代的優(yōu)越性,現(xiàn)有的文獻(xiàn)報道表明,單味中藥提取物、中藥復(fù)方以及針灸在HCC 癌前病變的治療中均有一定的療效[5-8]。本課題組在多年臨床實踐中發(fā)現(xiàn)“肝郁脾虛、痰瘀互結(jié)證”為HCC 癌前病變的主要病機(jī),“疏肝健脾、化瘀解毒”為有效治法,在前期研究基礎(chǔ)上,結(jié)合臨床實踐經(jīng)驗,不斷優(yōu)化處方,創(chuàng)制芪術(shù)化積方治療HCC 癌前病變,臨床上已取得較好療效。本研究旨在通過隨機(jī)對照臨床試驗研究方法系統(tǒng)評價芪術(shù)化積方治療HCC 癌前病變的療效,觀察芪術(shù)化積方在改善患者癥狀、縮小病灶、降低遠(yuǎn)期HCC 發(fā)生率及減少肝硬化并發(fā)癥等方面的療效及安全性,以期為中醫(yī)藥治療HCC 癌前病變提供理論依據(jù)和臨床指導(dǎo)。

    1 對象與方法

    1.1 研究對象

    納入2019 年10 月—2020 年3 月在山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、威海市中醫(yī)院、泰安市中醫(yī)院肝病科門診就醫(yī)的符合中醫(yī)證型“肝郁脾虛、痰瘀互結(jié)證”的HCC 癌前病變初診患者為研究對象。本研究已通過山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理審查委員會的批準(zhǔn)[(2019)倫審第(006)號—KY],患者均已簽署知情同意書。

    1.2 HCC 癌前病變診斷標(biāo)準(zhǔn)

    1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《肝細(xì)胞癌癌前病變的診斷和治療多學(xué)科專家共識(2020 版)》[9]擬訂:發(fā)生在慢性乙型病毒性肝炎(HBV)和/或其他肝病的背景下,符合HCC 癌前病變病理診斷或在缺少病理診斷的情況下同時符合影像學(xué)診斷及血清學(xué)診斷者。(1)影像學(xué)診斷:影像學(xué)診斷為再生結(jié)節(jié)(regenerative nodules,RN)、 低度異型增生結(jié)節(jié)(low-grade dysplastic nodules,LGDN)及HGDN[本研究所納入病例均為強(qiáng)化電子計算機(jī)斷層掃描(CT)或強(qiáng)化磁共振成像(MRI)檢查下的確診病例,必要時行肝臟特異性對比劑釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI 檢查(EOB-MRI)予以診斷]。(2)血清學(xué)診斷:①甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)、甲胎蛋白異質(zhì)體(alpha-fetoprotein variants-L3,AFP-L3)異常輕度升高;②異常凝血酶原(des-γ-carboxyprothrombin,DCP)升高;③Glypican-3(GPC-3)異常升高;④骨橋蛋白(osteopontin,OPN)異常升高。(3)病理學(xué)診斷:顯微鏡下發(fā)現(xiàn)肝異型增生灶(dysplastic foci,DF)和異型增生結(jié)節(jié)(dysplastic nodules,DN)。

    1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[10]并結(jié)合《中醫(yī)診斷學(xué)(第九版)》[11],擬定肝郁脾虛、痰瘀互結(jié)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)主癥:①右脅不適或脹痛;②倦怠乏力。(2)次癥:①脘痞納呆;②四肢困重;③大便不實;④下肢浮腫;⑤脅下積塊;⑥面色萎黃或晦暗。(3)舌脈:舌質(zhì)暗淡或有齒痕,苔薄白或白膩;脈沉弦或澀。證型確診:具備主癥2 項、次證2 項,參考舌脈象即可診斷。

    1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

    (1)符合HCC 癌前病變西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)且未接受局部消融或手術(shù)切除者;(2)符合慢性HBV 感染且抗病毒治療后完全應(yīng)答者;(3)符合中醫(yī)肝郁脾虛、痰瘀互結(jié)證辨證標(biāo)準(zhǔn)者;(4)入組前未使用其他治療HCC癌前病變藥物者;(5)知情同意,并自愿參加本項調(diào)查且可配合完成相應(yīng)調(diào)查者。

    1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

    (1)合并心、腦、腎、肺、血液等原發(fā)疾病及精神病患者;(2)影像學(xué)診斷為HGDN,愿意接受局部消融或手術(shù)切除者;(3)重癥肝炎及肝硬化失代償者;(4)妊娠、哺乳期婦女;(5)研究期間自行服用其他藥物治療本病者;(6)有類似中藥成分過敏史者。

    1.5 脫落與終止標(biāo)準(zhǔn)

    脫落標(biāo)準(zhǔn)包括:(1)患者未完成治療周期;(2)患者罹患其他重大疾?。唬?)患者治療或隨訪期間發(fā)生失訪事件。終止標(biāo)準(zhǔn)包括:(1)治療及隨訪周期中臨床或病理確診為HCC 的病例;(2)患者隨訪期間提前退出,以其退出研究前的最后一次隨訪日期為研究終止日期。

    1.6 研究方法

    1.6.1 臨床資料:收集患者的一般資料(性別、年齡、HBV 后肝硬化史、HCC 家族史、10 年以上飲酒史)、中醫(yī)證候積分、肝功能指標(biāo)[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)]、腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)(AFP、AFP-L3、DCP)、影像學(xué)指標(biāo)(病灶類型、病灶性質(zhì)、病灶長徑)、安全性指標(biāo)、不良反應(yīng)。

    1.6.2 分組:符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者為67 例,采用隨機(jī)數(shù)字表法將67 例HCC 癌前病變患者分為觀察組(n=36)和對照組(n=31)。

    1.6.3 對照組給予常規(guī)治療,(1)抗病毒治療:口服恩替卡韋膠囊(福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司),1 次/d,0.5 mg/次,餐前或餐后2 h 以上服用;(2)抗炎保肝治療:伴有血清肝酶指標(biāo)異常的患者,口服水飛薊賓葡甲胺片(江蘇中興藥業(yè)有限公司),3 次/d,150 mg/次;口服天晴甘平(正大天晴藥業(yè)股份公司),3 次/d,150 mg/次。

    觀察組:在對照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥復(fù)方——芪術(shù)化積方治療:生黃芪60 g、白術(shù)20 g、茯苓20 g、炒山藥30 g、炒薏苡仁30 g、香附15 g、郁金15 g、浙貝9 g、牡蠣20 g、馬鞭草20 g、鱉甲20 g(先煎)、雞內(nèi)金20 g、當(dāng)歸12 g、莪術(shù)12 g、全蝎9 g、蜈蚣3條、重樓9 g、白花蛇舌草30 g、炙甘草6 g。鱉甲先煎30 min 后,再將其他藥物傾入同煎,所有藥物水煎2 次,共兌至400 mL,早晚餐后30 min 溫服。

    兩組療程均為48 周,治療周期滿48 周后,繼續(xù)抗病毒治療并進(jìn)行隨訪。

    1.6.4 隨訪:隨訪起始日期為患者完成48 周治療周期之日起,隨訪截止日期為患者接受隨訪48 周后,隨訪方式為聯(lián)系患者至山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽內(nèi)科門診復(fù)診,因距離或經(jīng)濟(jì)條件等限制而無法到院復(fù)診的,采取電話隨訪。每12 周記錄患者是否轉(zhuǎn)為HCC,肝硬化并發(fā)癥發(fā)生情況(腹腔積液、上消化道出血、肝性腦病等)等內(nèi)容。隨訪終點(diǎn)事件為患者臨床或病理確診為HCC。

    1.6.5 療效評定指標(biāo)包括中醫(yī)證候改善指標(biāo)、肝功能指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)和影像學(xué)指標(biāo)。肝功能指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)主要觀察兩組患者治療前后相關(guān)指標(biāo)的變化情況。

    (1)中醫(yī)證候療效評定標(biāo)準(zhǔn):參照2002 年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[12]相關(guān)內(nèi)容來制訂,所有癥狀分為無、輕、中、重四級,主證分別計0、2、4、6 分,次癥分別計0、1、2、3 分。痊愈:證候積分減少≥95%;顯效:70%≤證候積分減少<95%;有效:30%≤證候積分減少<70%;無效:未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)者。

    總有效率(%)=[(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)]×100%。

    (2)影像學(xué)療效評定標(biāo)準(zhǔn)/主要療效評定指標(biāo):治療前后影像學(xué)指標(biāo)中的病灶長徑變化參照世界衛(wèi)生組織推薦的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)[13]進(jìn)行評價。痊愈:影像學(xué)顯示所有病灶消失;緩解為影像學(xué)顯示基線病灶最長徑縮小≥30%;穩(wěn)定為影像學(xué)顯示基線病灶最長徑有縮小,但未達(dá)到“緩解”,或保持不變;進(jìn)展為影像學(xué)顯示基線病灶長徑增大,或出現(xiàn)新病灶。

    病灶改善率=[(痊愈數(shù)+緩解數(shù))/總例數(shù)]×100%;病灶穩(wěn)定率=(穩(wěn)定數(shù)/總例數(shù))×100%。1.6.6 安全性指標(biāo)主要包括血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、大便隱血試驗、12 導(dǎo)聯(lián)心電圖、腎功能、體格檢查等。安全性指標(biāo)正常、有輕度異?;蛎黠@異常的判定參照《原發(fā)性肝癌診療指南(2022 年版)》[1]和既往研究[14]。至少于治療前后各檢查1 次患者的安全性指標(biāo)。不良反應(yīng)包括惡心、腹痛腹瀉、皮膚瘙癢等,不良反應(yīng)程度的判定參考李博等[15]研究。安全性判定標(biāo)準(zhǔn)如下,(1)一級:安全,無任何不良反應(yīng),安全指標(biāo)無異常;(2)二級:相對安全,有輕度不良反應(yīng),安全性指標(biāo)正常,無需處理可繼續(xù)給藥;(3)三級:有安全問題,中等程度不良反應(yīng),或安全性指標(biāo)檢查有輕度異常,做處理后繼續(xù)給藥;(4)四級:因不良反應(yīng)而終止試驗,或安全性指標(biāo)檢查明顯異常。

    安全率=(一級例數(shù)/總例數(shù))×100%。

    1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

    采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以(±s)表示,兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗,組內(nèi)干預(yù)前、后各指標(biāo)比較采用配對樣本t 檢驗;非正態(tài)分布的計量資料以M(P25,P75)表示,兩組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以相對數(shù)表示,組間比較采用χ2檢驗。等級資料的組間比較采用Mann-Whitney U 秩和檢驗。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    研究過程中觀察組2 例患者分別于治療周期第8 周、第20周失訪,對照組1例患者因罹患其他重大疾病脫落,最終納入患者64 例,觀察組34 例,對照組30 例。

    2.1 兩組患者臨床資料比較

    研究對象中男49 例(76.5%),女15 例(23.5%),52 例(81.3%)為HBV 后肝硬化患者,平均年齡為(49.3±10.7)歲。兩組患者性別、年齡、HBV 后肝硬化史、HCC 家族史、10 年以上飲酒史比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

    表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

    2.2 療效評定結(jié)果

    2.2.1 中醫(yī)證候療效評定:兩組患者治療前的中醫(yī)證候積分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。兩組患者治療后的中醫(yī)證候積分均低于治療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t觀察組=9.731,P<0.01;t對照組=2.181,P<0.05);觀察組治療后中醫(yī)癥候積分低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表3);兩組患者中醫(yī)癥候療效程度比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),觀察組的中醫(yī)證候總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表4)。

    表2 兩組患者治療前病灶類型與病灶性質(zhì)比較[例(%)]Table 2 Comparison of lesion types and nature of lesions before treatment between the two groups

    表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較[M(P25,P75),分]Table 3 Comparison of TCM syndrome scores before and after treatment between the two groups

    表4 兩組患者中醫(yī)證候療效比較[例(%)]Table 4 Comparison of the clinical efficacy of TCM syndrome between the two groups

    2.2.2 肝功能指標(biāo)療效評定:兩組患者治療前的肝功能指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);觀察組患者治療后的ALT、AST、TBIL、GGT、ALP 值均低于治療前,ALB 值高于治療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(ZALT=5.407,P<0.01;ZAST=5.920,P<0.01;ZTBIL=4.845,P<0.01;ZGGT=2.997,P<0.01;ZALP=6.077,P<0.01;ZALB=-6.750,P<0.01);對照組患者治療后的ALT、AST、TBIL、GGT 值均低于治療前,ALB 值高于治療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(ZALT=3.810,P<0.01;ZAST=3.877,P<0.01;ZTBIL=3.695,P<0.01;ZGGT=2.521,P<0.05;ZALB=-7.269,P<0.01);治療后觀察組AST、ALP 值低于對照組,ALB 值高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表5。

    表5 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較[M(P25,P75)]Table 5 Comparison of liver function indicators between the two groups before and after treatment

    2.2.3 腫瘤標(biāo)志物療效評定:兩組患者治療前腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);觀察組患者治療后的AFP-L3、DCP 值均低于治療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(ZAFP-L3=3.834,P<0.01;ZDCP=3.071,P<0.01);對照組患者治療后的AFP-L3 低于治療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(ZAFP-L3=3.432,P<0.01);兩組治療后的AFP 值與治療前比較,對照組治療后的DCP 值與治療前比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組AFP、AFP-L3、DCP 值與對照組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表6。

    表6 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物比較[M(P25,P75)]Table 6 Comparison of tumor markers between the two groups before and after treatment

    2.2.4 影像學(xué)療效評定結(jié)果:兩組患者治療前的影像學(xué)指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);觀察組治療后病灶長徑低于治療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t觀察組=4.171,P<0.01),對照組治療前后病灶長徑比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t對照組=0.348,P>0.05);治療后觀察組病灶長徑與對照組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表7)。兩組的病灶長徑總療效程度比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),治療后觀察組病灶改善率和病灶穩(wěn)定率與對照組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表8)。其中觀察組3 例痊愈病例均為RN 患者。

    表7 兩組患者治療前后病灶長徑指標(biāo)比較(±s,mm)Table 7 Comparison of lesion length-diameter before and after treatment between the two groups

    表7 兩組患者治療前后病灶長徑指標(biāo)比較(±s,mm)Table 7 Comparison of lesion length-diameter before and after treatment between the two groups

    組別例數(shù)治療前治療后對照組3011.47±6.9611.27±6.85觀察組3411.56±5.979.76±6.56 t 值0.0570.765 P 值0.9550.374

    表8 兩組患者病灶長徑總療效比較[例(%)]Table 8 Comparison of the total efficacy of lesion length-diameter between the two groups

    2.2.5 HCC 發(fā)生率比較:治療周期中,兩組均無患者發(fā)生肝癌。48 周隨訪周期中,觀察組有3 例進(jìn)展為HCC,HCC 發(fā)生率為8.8%,對照組有5 例進(jìn)展為HCC,HCC發(fā)生率為16.7%,觀察組HCC 發(fā)生率與對照組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.333,P>0.05)。觀察組發(fā)生HCC 的3 例患者均為40 歲以上男性、HBV 后肝硬化患者、HGDN 患者,其中2 例有HCC 家族史和10 年以上飲酒史。對照組發(fā)生HCC 的5 例患者中,1 例為老年女性,4 例為40 歲以上男性,4 例為HBV 后肝硬化患者,3 例有HCC 家族史,4 例有10 年以上飲酒史,4 例為HGDN 患者,1 例為LGDN 患者。

    2.2.6 并發(fā)癥發(fā)生率比較:隨訪周期中,觀察組2例(5.9%)出現(xiàn)腹腔積液,1 例(2.9%)出現(xiàn)上消化道出血,并發(fā)癥發(fā)生率為8.8%,對照組5 例(16.7%)出現(xiàn)腹腔積液,2 例(6.7%)出現(xiàn)上消化道出血,2 例(6.7%)出現(xiàn)肝性腦病,并發(fā)癥發(fā)生率為30.0%,觀察組并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.691,P<0.05)。

    2.3 安全性情況

    兩組病例在治療期間安全性指標(biāo)均未出現(xiàn)異常。觀察組1 例(2.9%)出現(xiàn)輕微惡心,1 例(2.9%)出現(xiàn)輕度腹痛腹瀉;對照組2 例(6.7%)出現(xiàn)輕度腹痛腹瀉,1 例(3.3%)出現(xiàn)輕度皮膚瘙癢,做對癥處理后繼續(xù)給藥,兩組安全性程度比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.691,P<0.05);兩組間安全率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表9。

    表9 兩組患者安全性情況比較[例(%)]Table 9 Comparison of the safety between the two groups

    3 討論

    中國作為肝癌大國,肝癌的防治受到廣泛的關(guān)注,中醫(yī)學(xué)憑借其“治未病”理論以及整體觀念、辨證論治的靈活方法在本病防治中的優(yōu)勢逐漸突顯,尤其體現(xiàn)在“未病先防”“既病防變”方面。所謂“未病先防”是指在慢性肝病及肝硬化階段運(yùn)用中醫(yī)藥治療手段積極干預(yù),可對原發(fā)病起到積極的治療作用,同時可調(diào)節(jié)人體至一個陰陽動態(tài)平衡的狀態(tài),從而有效阻止疾病的進(jìn)一步發(fā)展;所謂“既病防變”是指在癌前病變結(jié)節(jié)已經(jīng)產(chǎn)生的情況下,中醫(yī)藥的積極干預(yù)可有效緩解患者臨床癥狀,提高其生存質(zhì)量,治療中以“病”為指向,以“證”為靶點(diǎn),可起到“病、證、癥”同步改善的療效。HCC癌前病變的西醫(yī)治療主要以隨訪監(jiān)測及手術(shù)切除為主,對本病的預(yù)防以及阻斷其惡化沒有確切有效的治療方案,而中醫(yī)學(xué)具有處方靈活、整體治療等特點(diǎn),可作為重要治療手段以填補(bǔ)西醫(yī)治療方式的空白。在HCC 的治療中,中醫(yī)學(xué)既可發(fā)揮主要治療作用,也可作為西醫(yī)治療的輔助手段,發(fā)揮減輕不良反應(yīng)、增強(qiáng)療效等作用,貫穿疾病防治的始終。

    課題組研究HCC 癌前病變數(shù)年,臨床經(jīng)驗豐富,芪術(shù)化積方是本研究團(tuán)隊自擬方,多數(shù)患者經(jīng)本方治療后取得了滿意的臨床療效。本病之病機(jī)多為正虛邪實,因為正氣虛弱、臟腑功能衰退導(dǎo)致機(jī)體無力抵抗外邪入侵,也無力驅(qū)邪外出,故而病邪留于體內(nèi),并能夠在體內(nèi)積聚,最終生成瘀血痰毒等病理產(chǎn)物,引發(fā)本病[16-17]。邪實為本病形成的直接原因,本病多繼發(fā)于病毒性肝炎及肝硬化的背景之下,機(jī)體感受外界濕熱寒邪等,與疫毒交織,阻滯氣機(jī),損傷肝脾,機(jī)體正氣不足而邪氣壅盛,病邪留著于體內(nèi),日久變生痰瘀濁毒等病理產(chǎn)物,若實邪不得散,正氣不得扶,則結(jié)為癌塊,故祛邪當(dāng)以活血消積、化瘀解毒為主。本次研究對象的主要病機(jī)為“瘀”“毒”“虛”,治療時應(yīng)當(dāng)扶正與祛邪并重,故用芪術(shù)化積方疏肝健脾、化瘀解毒,可取得滿意的治療效果。此外,本研究團(tuán)隊認(rèn)為,一方面本病病位在肝,所謂“見肝之病,知肝傳脾,當(dāng)先實脾”,不可離開健脾來論治肝?。涣硪环矫姹静《嘁月愿尾楸尘?,久病及腎、肝腎不足是本病客觀存在的內(nèi)因。因此應(yīng)從肝脾腎三臟進(jìn)行辨證論治,注意顧護(hù)脾胃,治療中重點(diǎn)運(yùn)用疏肝健脾、活血化瘀法,用藥強(qiáng)調(diào)益脾養(yǎng)肝、行氣活血、解毒散結(jié)三點(diǎn)。在以上治則治法的基礎(chǔ)上,臨證治療時注重結(jié)合現(xiàn)代藥理研究的成果,處方中常配合使用白花蛇舌草、重樓、半枝蓮等具有抗癌功效的中藥[18]。

    現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示黃芪中的黃芪多糖和黃芪皂苷可以作用于人體多個系統(tǒng),發(fā)揮抗腫瘤、抗病毒和增強(qiáng)免疫功能等作用,黃芪中的類黃酮化合物能夠阻止癌細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散[19-20];香附揮發(fā)油及三萜類有機(jī)化合物能抗腫瘤、消炎、鎮(zhèn)痛,并且可以改善胃腸道功能[21];白術(shù)中的主要化學(xué)成分白術(shù)多糖和白術(shù)內(nèi)酯均有抗癌的功效,其中白術(shù)多糖和白術(shù)揮發(fā)油在促進(jìn)胃蠕動,改善消化功能方面表現(xiàn)突出,另外,白術(shù)內(nèi)酯還有抗炎和調(diào)節(jié)免疫的作用[22];郁金具有抗癌、抗病毒、保護(hù)肝臟及心血管系統(tǒng)等作用,郁金中的δ-欖香烯、蓬莪術(shù)二烯是有效抗腫瘤的活性成分[23-24]。莪術(shù)、白花蛇舌草、重樓等也具有抗癌、解毒、增強(qiáng)免疫功能、保護(hù)肝細(xì)胞的作用[25-28]。

    本方重用黃芪健脾益氣以治正虛;香附疏肝理氣以調(diào)暢氣機(jī),二者共為君藥。白術(shù)補(bǔ)脾益氣,茯苓、薏苡仁健脾化濕,山藥健脾養(yǎng)陰;郁金行氣解郁,以上可助二味君藥共奏疏肝健脾益氣之功,故共用為臣藥。鱉甲軟堅散結(jié),養(yǎng)肝腎之陰,與黃芪配伍,補(bǔ)氣而不燥,利水不傷陰;雞內(nèi)金消積化滯,伍鱉甲化瘀消癥;浙貝、牡蠣也可軟堅散結(jié),以消癥積;當(dāng)歸活血兼能養(yǎng)血,伍黃芪可益氣生血;莪術(shù)、全蝎、蜈蚣皆可活血祛瘀、行氣通絡(luò);白花蛇舌草、重樓、馬鞭草共用可清熱解毒、利濕消腫;以上同為佐藥。同時山藥與雞內(nèi)金配伍,健脾消食化滯的同時還可顧護(hù)胃氣,以免解毒散結(jié)類藥物傷胃;炙甘草不僅可補(bǔ)脾益氣、緩急止痛,還可用以調(diào)和諸藥藥性,作使藥之用。全方共奏健脾疏肝、化瘀消積之效,兼有化濕解毒之功。

    從研究結(jié)果來看,共64 例患者納入了本研究,其中男性多于女性,以中老年為主,與我國肝癌高發(fā)于40 歲以上男性的現(xiàn)狀相符合[29]。兩組患者中醫(yī)證候療效評定比較的結(jié)果表明西醫(yī)常規(guī)治療和聯(lián)合芪術(shù)化積方治療在改善患者臨床癥狀方面均有效果,而觀察組聯(lián)合芪術(shù)化積方治療更能改善患者中醫(yī)臨床癥候積分,體現(xiàn)了中醫(yī)處方結(jié)合患者病情狀態(tài)整體治療、辨證論治的優(yōu)越性。在改善患者肝功能情況方面,芪術(shù)化積方在改善患者肝功能,具體表現(xiàn)于降低患者血清AST、ALP,以及升高ALB 方面,療效優(yōu)于對照組。在改善患者腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)方面,芪術(shù)化積方在改善AFP-L3、DCP 方面有一定的臨床療效。但兩組的AFP 水平在治療前后及組間比較均無統(tǒng)計學(xué)差異,這一結(jié)果可能與大部分HCC 癌前病變患者AFP 正常有關(guān),將來有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本進(jìn)行觀察。兩組患者病灶長徑改善情況方面,芪術(shù)化積方可有效縮小病灶長徑,且觀察組的病灶長徑總療效程度優(yōu)于對照組,但兩組的總改善率與總穩(wěn)定率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,這一結(jié)果可能與隨訪時間較短、樣本量不足有一定關(guān)系,值得注意的是,觀察組3 例痊愈病例均為RN 患者,一定程度上說明中醫(yī)藥對肝臟RN 有較好治療效果。在肝癌發(fā)生率方面,結(jié)果顯示男性、HBV 后肝硬化、HCC 家族史和10 年以上飲酒史均為重點(diǎn)高發(fā)人群,這與目前研究發(fā)現(xiàn)的肝癌高危因素:男性、40 歲以上、肝硬化病史、HCC 家族史、飲酒等相符合[29];觀察組發(fā)生肝癌的3 例患者均為HGDN 患者;對照組發(fā)生肝癌的5 例患者中,4 例為HGDN 患者,1 例為LGDN 患者,與現(xiàn)有文獻(xiàn)報道HGDN 高癌變率的現(xiàn)狀相吻合[9],提示HGDN 患者應(yīng)積極干預(yù)治療,并且LGDN 也有一定癌變風(fēng)險,應(yīng)密切觀察。在并發(fā)癥發(fā)生情況方面,隨訪周期中,觀察組并發(fā)癥發(fā)生率(8.8%)低于對照組(30.0%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義,顯示芪術(shù)化積方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療在降低患者肝硬化并發(fā)癥發(fā)生率方面較對照組更有優(yōu)勢,可有效降低肝臟不良事件的發(fā)生,改善預(yù)后,降低死亡率。

    本研究有一定的創(chuàng)新性,首先本文系統(tǒng)詳細(xì)介紹了中藥復(fù)方治療HCC癌前病變得隨機(jī)對照臨床試驗方案,具有較強(qiáng)的可復(fù)制性;此外,本研究治療與隨訪周期共計96 周,不僅觀察了臨床指標(biāo)及病灶改善情況,并且觀察了終點(diǎn)結(jié)局——HCC 發(fā)生率;最后,本研究觀察組的治療方案具有針對性,治療原則及處方用藥思路值得臨床參考與借鑒。但本研究仍有一些不足之處,如本研究的對象多為感染HBV 背景下的HCC 癌前病變患者,芪術(shù)化積方對于其他原因引起的HCC 癌前病變的治療作用還有待于進(jìn)一步研究;同時由于研究周期及經(jīng)費(fèi)的限制,本研究也存在樣本量小、隨訪時間較短的問題,希望將來隨著研究課題的延續(xù),開展多中心、大樣本量的前瞻性及回顧性研究,延長隨訪時間,獲得更準(zhǔn)確客觀的臨床研究數(shù)據(jù)。

    綜上,本研究結(jié)果顯示,芪術(shù)化積方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療,可以有效改善HCC 癌前病變患者的臨床癥候及肝功能情況,且可降低HCC 發(fā)生率及并發(fā)癥的發(fā)生率;肝郁脾虛、痰瘀互結(jié)為HCC 癌前病變的關(guān)鍵病機(jī),疏肝健脾、化瘀解毒法是治療本病的有效方法,值得臨床推廣。

    作者貢獻(xiàn):寧麟進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計,文章的可行性分析,文獻(xiàn)/資料收集、整理,撰寫論文;寧麟、孫建光進(jìn)行論文的修訂,英文的修訂;孫建光負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校,對文章整體負(fù)責(zé),監(jiān)督管理。

    本文無利益沖突。

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