代謝綜合征與阿爾茨海默病的相關(guān)性及機(jī)制研究進(jìn)展

李雅萍，李霞

200000 上海市，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心老年科

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種環(huán)境、遺傳等多因素共同導(dǎo)致的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其腦部病理變化被認(rèn)為在臨床癥狀出現(xiàn)前20 年或更早就已產(chǎn)生［1-2］。近期研究發(fā)現(xiàn)代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）患者在病程中有認(rèn)知功能下降趨勢?，F(xiàn)有治療方法仍無法有效延緩或逆轉(zhuǎn)AD 病理進(jìn)程，但MetS 及其各組分則相對可控，本文將對MetS 所致認(rèn)知障礙與AD 相關(guān)性及其可能的機(jī)制進(jìn)行綜述，以期提供MetS 相關(guān)認(rèn)知障礙的早期診斷與治療新思路。

1 代謝綜合征和阿爾茨海默病的相關(guān)性

1.1 MetS 作為整體與AD 發(fā)病的相關(guān)性

MetS 診斷項(xiàng)目包括高血糖、高血壓、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥及腹型肥胖，符合上述三項(xiàng)及以上條目即可確定診斷。

現(xiàn)有研究支持MetS 作為一個整體可使AD 風(fēng)險(xiǎn)增加，有效治療MetS 可以相對降低AD 患病風(fēng)險(xiǎn)。如ZUIN 等［3］Meta 分析顯示MetS 患者的AD 風(fēng)險(xiǎn)較健康人群增加10%（HR=1.10，95% CI=1.05～1.15），并進(jìn)一步指出在回顧性隊(duì)列研究中該風(fēng)險(xiǎn)可進(jìn)一步提升至11%（HR=1.11，95% CI=1.08～1.66），同時(shí)發(fā)現(xiàn)部分研究表現(xiàn)出陰性結(jié)果，可能是隨訪時(shí)間過短、樣本量不足等原因造成的；同時(shí)韓國學(xué)者LEE 等［4］基于國家健康篩查報(bào)告，提出良好地控制MetS 各組分——尤其是高血壓和空腹血糖，能顯著降低AD 及癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但因果關(guān)系有待證實(shí)。

MetS 影響AD 認(rèn)知功能的過程中存在累積暴露效應(yīng)和時(shí)間效應(yīng)。韓國開展一項(xiàng)150 萬人參與的大樣本研究，采用了賦分、加權(quán)等方法發(fā)現(xiàn)隨著MetS 暴露評分越高，各組別人群的AD 發(fā)病率均呈上升趨勢［5］；此外，英國的白廳二期項(xiàng)目（Whitehall ⅡStudy）對35～55 歲人群進(jìn)行長達(dá)10 年的隨訪，期間共開展3 次MetS 篩查診斷，結(jié)果表明有2～3 次被診斷為MetS 的患者認(rèn)知分?jǐn)?shù)明顯較低，而至少有1 次排除MetS 診斷的人群和健康對照組的認(rèn)知分?jǐn)?shù)及變化趨勢均沒有顯著差異［6］。

除此之外， 輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI） 共 病MetS 患 者 將 來 進(jìn) 展為AD 的風(fēng)險(xiǎn)較單純 MCI 患者增加（OR=2.95，95% CI=1.23～7.05），MCI 患者若僅共病MetS 的單一組分（糖尿病），該風(fēng)險(xiǎn)增高程度減弱（OR=1.5，95% CI=1.20～1.95）［7］，提示MetS 較糖尿病更適合作為MCI 患者未來發(fā)展為AD 預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)因子。

1.2 代謝綜合征各組分與AD 發(fā)病相關(guān)性

在MetS 臨床前期，即使僅暴露于MetS 單一組分的患者未來罹患癡呆及AD 的風(fēng)險(xiǎn)均已明顯升高［5］，提示MetS 臨床前期的代謝紊亂狀態(tài)已經(jīng)對未來認(rèn)知功能下降構(gòu)成不可忽視的影響，本節(jié)將對MetS 各組分與AD發(fā)病的相關(guān)性進(jìn)行敘述。

1.2.1 高血壓： 高血壓指收縮壓≥130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥85 mmHg，或已使用降壓藥物。收縮壓升高是AD 的風(fēng)險(xiǎn)因素已得到較多證據(jù)支持［8-9］，且LENNON 等［10］發(fā)現(xiàn)收縮壓升高程度與AD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在量效關(guān)系，其中輕、中度高血壓（收縮壓140～159 mmHg）和中、重度高血壓（收縮壓≥160 mmHg）分別使上述風(fēng)險(xiǎn)增加18%和25%，尤其是中年期罹患高血壓的人群［11］；而單純性舒張期高血壓并未發(fā)現(xiàn)其與AD 之間存在明顯關(guān)聯(lián)，可能的原因是造成認(rèn)知功能障礙病理損傷的直接因素是收縮壓峰值，而舒張壓升高達(dá)不到病理性破壞所要求的閾值。

1.2.2 高血糖：高血糖指空腹血糖≥6.l mmol/L 或糖負(fù)荷2 h 后血糖≥7.8 mmol/L 和/或已確診為糖尿病并治療者。長期持續(xù)的血糖升高狀態(tài)是AD 發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，近年來逐漸成為AD 研究熱點(diǎn)［12］。流行病學(xué)調(diào)查表明高血糖個體癡呆發(fā)病、從輕度認(rèn)知障礙迅速轉(zhuǎn)換AD 的風(fēng)險(xiǎn)均升高，表明糖代謝失調(diào)在AD 的發(fā)病和進(jìn)展中均起到重要作用［8］。此外，血糖升高程度比是否患有糖尿病在解釋糖代謝紊亂影響AD 發(fā)病時(shí)更具有意義［13-14］。

1.2.3 腹型肥胖（中心性肥胖）：腹型肥胖的標(biāo)準(zhǔn)腰圍男性≥90 cm，女性≥85 cm。既往研究多應(yīng)用BMI來反映肥胖，雖然已有大量研究證明了中年人BMI 超標(biāo)會導(dǎo)致癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加［15-16］，且是唯一與老年人腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積顯著相關(guān)的血管風(fēng)險(xiǎn)因素［17］，但有關(guān)老年期肥胖與AD，不同的研究得出高BMI 是AD 的保護(hù)因素、危險(xiǎn)因素、無關(guān)等矛盾結(jié)果［18-20］，其原因可能是BMI 不能精確反映體內(nèi)脂肪含量和分布情況，而較高比例的肌肉質(zhì)量被認(rèn)為與較佳的認(rèn)知測試結(jié)果有關(guān)［21］，因此在預(yù)測AD 風(fēng)險(xiǎn)時(shí)急需一個更精準(zhǔn)、合適的指標(biāo)。國內(nèi)外多項(xiàng)研究已初步顯示腹型肥胖會增加認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)［22-23］，但罕有研究進(jìn)一步區(qū)分與闡明腹型肥胖是否會影響AD 及其認(rèn)知功能，僅一項(xiàng)研究初步證實(shí)老年早期（65～76 歲）的高腹圍與較高的晚發(fā)型AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［24］。

1.2.4 高甘油三酯血癥：高甘油三酯血癥指空腹血清三酰甘油（triglyceride，TG）≥1.70 mmol/L。大腦富含脂質(zhì)組織，任何情況的血脂異常均會阻礙大腦正常脂質(zhì)代謝進(jìn)程，如增加腦組織淀粉樣斑塊形成以及海馬和內(nèi)丘皮質(zhì)等腦區(qū)萎縮，但有研究指出僅在認(rèn)知功能正常老年人群中發(fā)現(xiàn)高TG 與Aβ 沉積有關(guān)，在AD患者中并沒有發(fā)現(xiàn)類似相關(guān)性［25］；此外AD 患者可以僅有TG 水平升高而膽固醇水平等正常［26-27］；ZHU等［28］大樣本前瞻性研究Meta 分析顯示高甘油三酯血癥患者AD 的患病風(fēng)險(xiǎn)較健康人群增加10%（RR=1.10，95% CI=1.04～1.15），TG 水平每升高3 mmol/L 則AD 的風(fēng)險(xiǎn)增加12%（RR=1.12，95% CI=1.05～1.21）。

1.2.5 低高密度脂蛋白膽固醇血癥：即高密度脂蛋白膽固醇＜1.04 mmol/L。腦組織具備合成膽固醇的能力，但其中任何一個環(huán)節(jié)中斷均可影響腦功能，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)總膽固醇水平與AD 的關(guān)系在不同人體狀態(tài)下的表現(xiàn)并不一致，具體表現(xiàn)為中年期膽固醇升高可增加未來AD的發(fā)病率，而AD 患者的膽固醇水平卻會隨著年齡增長而不斷下降［29］，關(guān)于HDL-C 在AD 發(fā)病過程中的影響作用仍存在爭議，僅部分研究發(fā)現(xiàn)HDL-C 是AD 的保護(hù)因素，體現(xiàn)在減少β-淀粉樣蛋白斑塊的堆積，進(jìn)而減少神經(jīng)系統(tǒng)炎癥等，后進(jìn)一步證明HDL-C 下降與AD 具有相關(guān)性［30］。

2 MetS 影響AD 發(fā)病的相關(guān)機(jī)制

MetS 在慢性病程中表現(xiàn)出持續(xù)的病理狀態(tài)，包括炎癥、高胰島素血癥、糖代謝紊亂、脂代謝紊亂、血管損傷和氧化應(yīng)激。近年來的研究將上述復(fù)雜機(jī)制與AD的病理過程聯(lián)系起來。

2.1 胰島素抵抗

MetS 的核心病理機(jī)制是IR，其特征為靶組織器官對胰島素的低敏感性、外周高胰島素血癥和終末期高血糖等，過去十年研究已闡明IR 與認(rèn)知障礙和腦萎縮存在關(guān)聯(lián)；與此同時(shí)，不溶性纖維蛋白在各器官中的積累被發(fā)現(xiàn)是AD 和糖尿病的共同病理特征，提示AD 的發(fā)展可能與糖尿病的發(fā)展存在共有的上游通路［31］。

胰島素在人腦中具有調(diào)控?cái)z食、體質(zhì)量、進(jìn)食習(xí)慣、能量平衡的作用，而在AD 病理進(jìn)程中IR 發(fā)揮了不可忽視的作用［32］。高胰島素血癥可過度激活NADPH 氧化酶活性并導(dǎo)致活性氧自由基（ROS）產(chǎn)生，增加淀粉樣前體肽β（AβPP）的表達(dá)，導(dǎo)致其下游的淀粉樣蛋白β（Aβ）42 表達(dá)和沉積增加，最終表現(xiàn)為腦組織淀粉樣斑塊的形成，而后者正是AD 典型的病理特征；胰島素受體和胰島素樣生長因子-1 受體在正常人腦中含量豐富、分布廣泛，可防止淀粉樣蛋白的形成，AD 患者尸檢報(bào)告發(fā)現(xiàn)兩者含量明顯減少；胰島素降解酶可能是上述過程的關(guān)鍵酶，降解胰島素的同時(shí)降解AβPP、Aβ 和淀粉蛋白等［33］，在高胰島素血癥期間，優(yōu)先將胰島素降解為Aβ，促進(jìn)其寡聚成不溶性的聚集物。

臨床研究指出，IR 與大腦特定腦區(qū)（額葉、顳葉和頂葉皮質(zhì)）的葡萄糖代謝降低高度相關(guān)，其中注意力缺陷患者中發(fā)現(xiàn)海馬體等腦區(qū)的葡萄糖能力降低高達(dá)25%，這些代謝紊亂甚至在AD 臨床前期就已存在，尤其是攜帶APOE4 基因的人群［34］。

2.2 神經(jīng)系統(tǒng)免疫炎癥

AD 患者腦組織內(nèi)Aβ 的沉積激活神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞、星形細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，后者在清除病理性的聚集肽類物質(zhì)的同時(shí)，可通過炎癥級聯(lián)激活產(chǎn)生并分泌過量的炎癥趨化因子、促炎細(xì)胞因子、ROS 等，最終對神經(jīng)發(fā)生、突觸形成、神經(jīng)元可塑性產(chǎn)生有害影響，加速了tau 蛋白磷酸化和神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷［35］。

MetS 同時(shí)被視為慢性系統(tǒng)性炎癥狀態(tài)，在上述病理進(jìn)程中的各環(huán)節(jié)起到加速、激活作用，加重各腦區(qū)病理負(fù)擔(dān)［36］。

2.3 脂肪因子紊亂

脂肪因子主要指脂肪組織分泌的瘦素和脂聯(lián)素，可影響下丘腦、海馬等腦區(qū)功能來調(diào)節(jié)代謝、攝食行為，影響神經(jīng)突觸可塑性、神經(jīng)發(fā)生和記憶鞏固，參與中樞免疫炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮功能維持，MetS 患者表現(xiàn)出脂肪因子發(fā)生紊亂，呈現(xiàn)“瘦素抵抗、瘦素水平升高、脂聯(lián)素水平下降”［37］。

腦組織瘦素抵抗及水平升高可干擾AD 病理進(jìn)程，動物實(shí)驗(yàn)提示瘦素可激活A(yù)MP 依賴的蛋白激酶（AMPK）調(diào)節(jié)Aβ 的生成和降解［38］，還能協(xié)同胰島素、胰島素樣生長因子-1 調(diào)節(jié)腦區(qū)功能［39］；部分認(rèn)為脂聯(lián)素在AD 病理進(jìn)程中具有保護(hù)作用，如脂聯(lián)素剝奪的成年大鼠的腦組織表現(xiàn)出Aβ 的沉積、tau 蛋白過度磷酸化和神經(jīng)炎癥等AD 類似病理特征［40］，但也有其他學(xué)者質(zhì)疑外周脂聯(lián)素能否跨越血腦屏障進(jìn)入中樞，而當(dāng)前研究仍停滯于測定血漿脂聯(lián)素水平［39］。

3 小結(jié)

具有多種心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的MetS 可致健康人群和MCI 患者進(jìn)展為AD 的風(fēng)險(xiǎn)更高，其中MetS 病程長短、暴露累積、嚴(yán)重程度、控制情況均會產(chǎn)生一定影響，聚焦MetS 整體的綜合性早期預(yù)防、診斷、治療可一定程度減少認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)；相對來說，高血壓、高血糖有較多證據(jù)支持是AD 的危險(xiǎn)因素；大腦富含各類脂質(zhì)，且以糖原為主要能源，MetS 所致代謝紊亂使大腦功能平衡失調(diào)，可能涉及IR、神經(jīng)免疫炎癥反應(yīng)、脂肪因子紊亂等機(jī)制。

未來的研究將基于MetS 動物模型實(shí)驗(yàn)及前瞻性隊(duì)列研究闡明MetS 與AD 認(rèn)知障礙間因果關(guān)系，篩選驗(yàn)證病理機(jī)制的具體通路；監(jiān)測MetS 所需的血壓、血糖、腹圍、血脂等指標(biāo)簡潔、直觀、可及，在MetS 診斷基礎(chǔ)上進(jìn)一步納入AD 的相關(guān)保護(hù)、危險(xiǎn)因素，明確嚴(yán)格被血腦屏障分隔的中樞與外周血脂相關(guān)性，可建立完善有效預(yù)測模型及制訂未來干預(yù)策略。

作者貢獻(xiàn)：李雅萍負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，進(jìn)行文獻(xiàn)及相關(guān)資料的收集、整理，并起草、撰寫論文；李霞負(fù)責(zé)論文修訂、文章的質(zhì)量控制及審校、對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。