小劑量左甲狀腺素鈉片聯(lián)合甲巰咪唑片、達(dá)格列凈片治療糖尿病合并甲亢的臨床效果

栗紅蕊

（河南省鄭州市第二人民醫(yī)院 鄭州 450000）

糖尿病患者除胰島素分泌功能障礙外，有部分患者會(huì)伴有甲狀腺激素分泌紊亂，從而引發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)（簡(jiǎn)稱甲亢）[1]。有研究表明，甲亢患者甲狀腺功能處于紊亂狀態(tài)，可加劇糖尿病患者血糖、血脂代謝異常程度，加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，增加心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重危害患者身體健康[2~3]。因此，臨床針對(duì)糖尿病合并甲亢患者需在控制血糖水平的同時(shí)控制甲亢。甲巰咪唑片是目前治療自身免疫性甲狀腺病伴甲亢的常用藥物，但長(zhǎng)期單一用藥可導(dǎo)致促甲狀腺激素水平反饋性升高，誘發(fā)甲狀腺組織增生，臨床用藥具有一定局限性。有研究表明，左甲狀腺素鈉片小劑量使用可有效調(diào)節(jié)甲狀腺功能及所限甲狀腺體積，臨床治療甲亢有一定優(yōu)勢(shì)[4]?；诖耍狙芯繉⒎治鲂┝孔蠹谞钕偎剽c片聯(lián)合甲巰咪唑片、達(dá)格列凈片治療糖尿病合并甲亢的臨床效果?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2021 年3 月至2023 年1 月就診于河南省鄭州市第二人民醫(yī)院的100 例糖尿病合并甲亢患者，按隨機(jī)對(duì)照原則分組。對(duì)照組50 例，男20 例，女30 例；年齡40~79 歲，平均（50.80±3.22）歲；病程2~6 年，平均（3.20±0.50）年；空腹血糖（FPG）7.1~8.8 mmol/L， 平均（8.20 ±0.50）mmol/L； 餐后2 h 血糖（2 h PG）11.20~13.40 mmol/L，平均（12.25±0.40）mmol/L；體質(zhì)量指數(shù)（22.86±1.18）kg/m2。研究組50 例，男17 例，女33例；年齡42~78 歲，平均（50.84±3.19）歲；病程1~7年，平均（3.21±0.53）年；FPG 7.2~9.0 mmol/L，平均（8.22±0.53）mmol/L；2 h PG 11.30~13.60 mmol/L，平均（12.26±0.42）mmol/L；體質(zhì)量指數(shù)（22.43±1.07）kg/m2。兩組一般資料比較均衡性良好（P＞0.05），可對(duì)比。本研究已獲河南省鄭州市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理字2021002005 號(hào)）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)。糖尿病與《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2007 年版）》[5]中診斷標(biāo)準(zhǔn)相符。甲亢與《內(nèi)科學(xué)（第9 版）》[6]中診斷標(biāo)準(zhǔn)相符；認(rèn)知功能、溝通能力與視聽覺正常；自愿簽署知情同意書；糖尿病患者首次診斷出合并甲亢。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)。合并嚴(yán)重傳染性疾病或感染性疾??；合并其他免疫系統(tǒng)性疾??；合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病；入組前1 個(gè)月內(nèi)有激素、免疫抑制劑藥物、甲狀腺激素藥物治療史；伴快速型心律失常和近期出現(xiàn)心肌梗死。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 飯后口服甲巰咪唑片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20205041），初始劑量為10 mg/次，3 次/d；口服達(dá)格列凈片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20170118），10 mg/次/，1 次/d。持續(xù)用藥3 個(gè)月。

1.3.2 研究組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加口服左甲狀腺素鈉片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20041605）25 μg/次，1 次/d。持續(xù)用藥3 個(gè)月。兩組均定期復(fù)查甲狀腺功能、肝功能和血常規(guī)，頻率為2 周1 次，以患者癥狀控制及激素分泌水平作為用藥劑量的調(diào)整依據(jù)。囑患者治療期間注意休息，避免過度勞累和較大精神刺激，不要經(jīng)常按壓頸部，注意保暖以及預(yù)防感染，禁食紫菜、海帶、裙帶菜、深海魚油、含碘復(fù)合維生素類等食物。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。借助《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》[7]評(píng)估患者用藥3 個(gè)月后的療效。顯效：患者甲亢癥狀（體質(zhì)量減少、心悸、多汗、突眼癥、甲狀腺腫大等主要癥狀）消失或基本消失，甲狀腺激素處于正常水平；有效：甲狀腺激素水平有一定恢復(fù)，但尚未處于正常范圍，患者甲亢癥狀改善明顯；無效：患者甲亢癥狀及甲狀腺激素指標(biāo)相比治療前均無改善或加重。顯效與有效之和計(jì)入總有效。（2）血糖水平。于治療前、治療3 個(gè)月后分別采集患者空腹（前一晚22:00 后禁飲禁食）靜脈血3 ml，使用美國(guó)普萊默斯全自動(dòng)糖化學(xué)會(huì)分析儀以氧化電極法測(cè)定糖化血紅蛋白（HbAlC）水平。（3）甲狀腺激素、甲狀腺功能。采集患者治療前、治療3 個(gè)月后空腹（前一晚22:00 后禁飲禁食）外周靜脈血3~5 ml，采用SC-3612 低速離心機(jī)（安徽中科中佳科學(xué)儀器有限公司生產(chǎn)），離心（3 500 r/min 轉(zhuǎn)速，10 cm 離心半徑，離心10 min）取上清液待檢；以化學(xué)發(fā)光免疫分析法（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司提供試劑盒）測(cè)定游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）以及促甲狀腺激素（TSH）水平。（4）甲狀腺體積。于治療前、治療3 個(gè)月后分別使用彩色多普勒超聲診斷儀（飛利浦公司提供），要求患者取仰臥位，頸前部完全顯露，依次對(duì)甲狀腺左右側(cè)葉的左右徑、長(zhǎng)短徑和前后徑予以測(cè)定，借助Ellipsoid 法對(duì)甲狀腺體積進(jìn)行計(jì)算，V=π/6×a（甲狀腺單側(cè)葉高度）×b（甲狀腺單側(cè)葉寬度）×c（甲狀腺單側(cè)葉厚度），甲狀腺體積為兩葉甲狀腺體積相加之和。（5）不良反應(yīng)。包括頭痛、心律失常、骨骼肌痙攣、失眠、腹瀉等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料（甲狀腺功能、甲狀腺體積、血糖水平）以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料（不良反應(yīng)、臨床療效）以%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療3 個(gè)月后臨床總有效率比較，研究組高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比[例（%）]

2.2 甲狀腺功能 治療3 個(gè)月后，相比對(duì)照組，研究組血清FT3、FT4 水平低，TSH 水平高（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組甲狀腺功能指標(biāo)對(duì)比（）

表2 兩組甲狀腺功能指標(biāo)對(duì)比（）

注：相比本組治療前，*P＜0.05。

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2.3 甲狀腺體積 兩組治療前甲狀腺體積相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組治療3 個(gè)月后甲狀腺體積比對(duì)照組小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組甲狀腺體積對(duì)比（ml，）

表3 兩組甲狀腺體積對(duì)比（ml，）

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2.4 血糖水平 兩組治療前血清HbAlC 水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3 個(gè)月后，相比對(duì)照組，研究組血清HbAlC 水平低（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組血糖水平對(duì)比（%，）

表4 兩組血糖水平對(duì)比（%，）

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2.5 不良反應(yīng) 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較相當(dāng)（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比[例（%）]

3 討論

相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示，糖尿病合并甲亢的患病率有逐年增加且呈年輕化發(fā)展的趨勢(shì)[8]。甲亢疾病初期癥狀不易被發(fā)覺，隨著甲亢病情發(fā)展甲狀腺可出現(xiàn)不同程度的腫大，甲狀腺功能也處于異常狀態(tài)，隨著甲亢病情不斷進(jìn)展，會(huì)增加血糖控制難度，也會(huì)損害全身組織、臟器，甚至引發(fā)癌變，不利于糖尿病合并甲亢患者預(yù)后改善。

有研究表明，甲狀腺反饋機(jī)制的紊亂，機(jī)體甲狀腺激素分泌的動(dòng)態(tài)平衡被破壞會(huì)導(dǎo)致甲亢[9]。甲亢患者體內(nèi)TSH 受體刺激性抗體數(shù)量明顯增多，能直接通過腺苷酸環(huán)化酶信號(hào)途徑促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞增生，從而誘發(fā)機(jī)體代謝亢進(jìn)與交感神經(jīng)興奮，此時(shí)甲狀腺會(huì)持續(xù)分泌FT3、FT4。同時(shí)，甲狀腺和垂體軸存在著負(fù)反饋?zhàn)饔?，TSH 水平反而會(huì)持續(xù)降低，甲狀腺激素分泌的動(dòng)態(tài)平衡被破壞，進(jìn)而導(dǎo)致甲亢。當(dāng)前，針對(duì)糖尿病合并甲亢患者主要開展藥物治療方案來控制血糖及甲亢病情，以控制血糖、調(diào)節(jié)患者甲狀腺功能及消除甲狀腺腫大為治療重點(diǎn)。達(dá)格列凈片是治療糖尿病的常用藥，能有效控制血糖。甲巰咪唑片給藥后能促使甲狀腺過氧化物酶抗體與甲狀腺球蛋白抗體水平降低，抑制甲狀腺抗體對(duì)甲狀腺濾泡細(xì)胞的攻擊性破壞作用，也能減輕垂體-甲狀腺軸功能障礙，阻止甲狀腺內(nèi)酪氨酸發(fā)生偶聯(lián)作用，從而幫助患者恢復(fù)甲狀腺激素分泌至動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)（FT3、FT4 降低，TSH 升高），從而恢復(fù)甲狀腺功能，減小甲狀腺體積[10~11]。但甲巰咪唑片需嚴(yán)格控制藥量，長(zhǎng)期單一給藥易引起藥物不良反應(yīng)，一旦停藥，病情易反復(fù)發(fā)作，臨床應(yīng)用有局限性，因而仍需尋求更為安全有效的藥物聯(lián)合方案。

左甲狀腺素鈉片具有維持人體正常生長(zhǎng)發(fā)育、促進(jìn)代謝以及增強(qiáng)交感- 腎上腺系統(tǒng)感受性等作用，在甲亢治療中應(yīng)用率逐年增加[12]。本研究結(jié)果顯示，治療3 個(gè)月后研究組臨床總有效率比對(duì)照組高，血清FT3、FT4 水平及甲狀腺體積比對(duì)照組低，TSH水平比對(duì)照組高，表明小劑量左甲狀腺素鈉片聯(lián)合甲巰咪唑片、達(dá)格列凈片治療糖尿病合并甲亢，能有效改善甲狀腺功能，縮小甲狀腺體積，提升臨床療效，且安全性較高。分析其原因?yàn)椋鹤蠹谞钕偎剽c片為人工合成的四碘甲狀腺原氨酸鈉鹽，該藥物中的有效成分左甲狀腺素與甲狀腺自然分泌的甲狀腺素一致，服用后可通過外周器官被轉(zhuǎn)化為三碘甲狀腺原氨酸并與之受體結(jié)合而發(fā)揮特定作用。同時(shí)，其可促使TSH 受體刺激性抗體正常接受TSH 信號(hào)來阻礙甲狀腺濾泡細(xì)胞生成FT4 和FT3。其外，其可對(duì)垂體-甲狀腺軸產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用以及對(duì)交感-腎上腺系統(tǒng)的感受性作用起到增強(qiáng)作用，交感神經(jīng)興奮性會(huì)隨之降低，利于減少FT3、FT4 的分泌，然后通過甲狀腺和垂體軸的負(fù)反饋?zhàn)饔么龠M(jìn)TSH 生成，有效維持機(jī)體甲狀腺激素的動(dòng)態(tài)平衡來促進(jìn)甲狀腺功能改善，消除甲狀腺腫大[13~14]。

本研究結(jié)果還顯示，研究組治療3 個(gè)月后血清HbAlC 水平較對(duì)照組低，表明小劑量左甲狀腺素鈉片聯(lián)合甲巰咪唑片、達(dá)格列凈片治療糖尿病合并甲亢，能有效幫助控制血糖水平。分析其原因?yàn)椋卓簳r(shí)機(jī)體代謝旺盛，可促進(jìn)腸道吸收糖分，加速糖原分解和糖原異生；且甲亢時(shí)異常分泌的甲狀腺激素又可對(duì)胰島B 細(xì)胞產(chǎn)生損害作用，導(dǎo)致胰島素分泌減少，以上均不利于有效控制血糖。而小劑量左甲狀腺素鈉片能聯(lián)合甲巰咪唑片發(fā)揮協(xié)同作用，能有效控制甲亢進(jìn)展，利于減少糖分吸收及提升胰島素分泌量，進(jìn)而有效控制血糖水平。有研究表明，小劑量左甲狀腺素治療甲亢有明顯優(yōu)勢(shì)，大劑量使用后會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此醫(yī)務(wù)人員需要嚴(yán)格掌握用藥劑量，并根據(jù)患者定期復(fù)查結(jié)果實(shí)時(shí)對(duì)藥量進(jìn)行調(diào)整[15]。本研究結(jié)果顯示，在根據(jù)患者實(shí)際情況嚴(yán)格掌握藥量的情況下，對(duì)照組出現(xiàn)1 例不良反應(yīng)，研究組出現(xiàn)3 例不良反應(yīng)，從安全性角度而言可有效保證用藥的安全性。

綜上所述，小劑量左甲狀腺素鈉片聯(lián)合甲巰咪唑片、達(dá)格列凈片治療糖尿病合并甲亢，能有效改善甲狀腺功能，縮小甲狀腺體積，幫助控制血糖水平，提升臨床療效，且安全性較高。