卡瑞利珠單抗聯(lián)合多西他賽、伊立替康及替吉奧治療Ⅲ～Ⅳ期胃癌的療效

馬陽(yáng)陽(yáng)，徐珂佳，朱叢慧

平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 平頂山 4670000

胃癌屬于臨床常見(jiàn)、多發(fā)的惡性腫瘤，發(fā)病機(jī) 制尚未明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與遺傳、免疫、環(huán)境等因素密切相關(guān)[1]。胃癌發(fā)病隱匿，早期無(wú)明顯癥狀，易被患者忽視，約70%的胃癌患者確診時(shí)已進(jìn)展至中晚期，錯(cuò)失了最佳的手術(shù)治療時(shí)機(jī)，只能通過(guò)化療方式延長(zhǎng)生存時(shí)間[2-3]。多西他賽、伊立替康、替吉奧為臨床針對(duì)晚期胃癌患者常用的化療藥物，可有效殺滅腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤新生血管生成，發(fā)揮抗腫瘤活性，但臨床實(shí)際應(yīng)用時(shí)發(fā)現(xiàn)，其對(duì)部分患者效果欠佳[4]?？ㄈ鹄閱慰箤儆诔绦蛐运劳鍪荏w1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）拮抗劑，能調(diào)控機(jī)體T 細(xì)胞活性，對(duì)多種晚期實(shí)體瘤產(chǎn)生持續(xù)的抑制效果[5]。但在多西他賽、伊立替康、替吉奧基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用卡瑞利珠單抗輔助治療Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者的效果，目前臨床相關(guān)報(bào)道較少，具有一定研究?jī)r(jià)值?；诖?，本研究探討卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療在Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者中的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月至2021 年1 月平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院收治的Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《食管癌和胃癌治療指南》[6]中關(guān)于胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為胃癌，臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期；②首次接受化療，且可耐受；③卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分≥70 分；④生存期≥4 個(gè)月；⑤心電圖、肝功能、血常規(guī)等檢查均無(wú)異常；⑥臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②依從性差；③合并血液、免疫系統(tǒng)或嚴(yán)重器質(zhì)性疾?。虎苓^(guò)敏體質(zhì)。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入104 例局部晚期胃癌患者，依據(jù)治療方案的不同分為對(duì)照組和觀察組，每組52 例，對(duì)照組患者給予多西他賽+伊立替康+替吉奧化療，觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療。兩組患者性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、臨床分期、腫瘤部位、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體 力狀況（performance status，PS）評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均知情同意。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對(duì)照組患者給予多西他賽+伊立替康+替吉奧化療：第1 天，多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注；第2天，伊立替康75 mg/m2，靜脈滴注；第3～16 天，替吉奧40 mg/m2口服，每天2 次。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予卡瑞利珠單抗治療，多西他賽+伊立替康+替吉奧用藥方法同對(duì)照組，第1 天，卡瑞利珠單抗200 mg，靜脈滴注。21 天為1 個(gè)周期，兩組患者均持續(xù)治療3 個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①治療3 個(gè)周期后，對(duì)兩組患者進(jìn)行療效評(píng)估[7]：完全緩解，靶病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影消失；部分緩解，靶病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影直徑較化療前縮小≥30%；疾病穩(wěn)定，靶病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影直徑較化療前縮小﹤30%或增大﹤20%；疾病進(jìn)展，靶病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影直徑較化療前增大≥20%，或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前、治療3個(gè)周期后，抽取兩組患者晨起空腹靜脈血約4 ml，3500 r/min 離心15 min，離心半徑8 cm，取血清，采用全自動(dòng)生化分析儀（BS-220 型）以電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平，包括糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）。③治療前、治療3 個(gè)周期后，抽取兩組患者晨起空腹靜脈血約4 ml，采用流式細(xì)胞分析儀（BD-FACBCalibu 型）檢測(cè)兩組患者免疫功能指標(biāo)，包括CD3+、CD4+、CD8+，計(jì)算CD4+/CD8+。④治療前、治療3 個(gè)周期后，抽取兩組患者晨起空腹靜脈血約4 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組患者PD-1、程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）水平。⑤治療后，采用電話、門診等方法對(duì)兩組患者進(jìn)行為期1年的隨訪，隨訪時(shí)間截至2022年1月，比較兩組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期，無(wú)進(jìn)展生存期指治療開(kāi)始至疾病進(jìn)展或因任何原因死亡的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；經(jīng)Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)呈正態(tài)分布、經(jīng)Bartlett 方差齊性檢驗(yàn)方差齊性的計(jì)量資料，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的客觀緩解率為55.77%（29/52），高于對(duì)照組患者的34.62%（18/52），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.697，P﹤0.05）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者血清CA19-9、CEA、CYFRA21-1 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患者血清CA19-9、CEA、CYFRA21-1 水平均低于本組治療前，且觀察組患者血清CA19-9、CEA、CYFRA21-1 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后，觀察組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本組治療前和對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）；治療后，對(duì)照組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+與本組治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較

2.4 血清PD-1、PD-L1 水平的比較

治療前，兩組患者血清PD-1、PD-L1 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者血清PD-1、PD-L1 水平均低于本組治療前，觀察組患者血清PD-1、PD-L1 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表5）

表5 治療前后兩組患者血清PD-1、PD-L1 水平的比較

2.5 中位無(wú)進(jìn)展生存期的比較

隨訪1 年，兩組均無(wú)失訪，觀察組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為8（6，9）個(gè)月，明顯長(zhǎng)于對(duì)照組患者的5（4，7）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=7.628，P﹤0.01）。

3 討論

中國(guó)胃癌的發(fā)病率較高，約占全部惡性腫瘤的16%，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[7-9]。臨床針對(duì)晚期胃癌患者多采用多種藥物聯(lián)合化療的方式治療，常見(jiàn)藥物如多西他賽、伊立替康、替吉奧等，其中多西他賽屬于紫杉醇類藥物，可促進(jìn)微管聚集，抑制微管解離，破壞腫瘤細(xì)胞，從而發(fā)揮抗腫瘤效果；伊立替康可與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ-DNA 復(fù)合物結(jié)合，使DNA 單鏈斷裂，并抑制RNA 合成；替吉奧屬于新型氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，其主要成分替加氟能在機(jī)體中轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，靶向治療改善晚期胃癌患者預(yù)后的效果有限[10]，故尋找新的治療模式對(duì)提高患者的預(yù)后有積極意義。免疫逃逸是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一，免疫治療逐漸引起了醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注，晚期惡性腫瘤的治療從化療、靶向治療逐漸邁入免疫治療時(shí)代[11]?？ㄈ鹄閱慰箤儆赑D-1單克隆抗體，可提高患者的免疫功能，發(fā)揮抗腫瘤效果。Zhou 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，卡瑞利珠單抗輔助治療肺癌患者，可延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期。袁國(guó)盛等[13]研究發(fā)現(xiàn)，卡瑞利珠單抗輔助治療肝細(xì)胞癌患者，可進(jìn)一步提高疾病控制率。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的客觀緩解率為55.77%，高于對(duì)照組患者的34.62%；觀察組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為8 個(gè)月，明顯長(zhǎng)于對(duì)照組患者的5 個(gè)月。表明在多西他賽、伊立替康、替吉奧治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合卡瑞利珠單抗輔助治療Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者，可進(jìn)一步提高客觀緩解率，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期。

本研究結(jié)果顯示，治療3 個(gè)周期后，兩組患者血清CA19-9、CEA、CYFRA21-1 水平均低于本組治療前，且觀察組患者血清CA19-9、CEA、CYFRA21-1水平均低于對(duì)照組。CA19-9、CEA、CYFRA21-1 均為常見(jiàn)腫瘤標(biāo)志物，其中CEA 可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活及黏附分子的表達(dá)，改變機(jī)體腫瘤微環(huán)境；CA19-9 可參與腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移；CYFRA21-1 是細(xì)胞角蛋白19 可溶性片段，當(dāng)細(xì)胞惡變時(shí)，其水平異常升高，可參與腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移，通過(guò)檢測(cè)其水平變化，可為腫瘤的早期診斷、療效評(píng)估、預(yù)后預(yù)測(cè)等提供參考[14]。本研究結(jié)果表明，卡瑞利珠單抗輔助治療Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者可有效降低血清CA19-9、CEA、CYFRA21-1水平，延緩病情進(jìn)展。

有研究指出，PD-1/PD-L1 可在T 細(xì)胞、B 細(xì)胞中表達(dá)，激活PD-1 通路，抑制淋巴細(xì)胞活化及增殖，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能發(fā)生紊亂[15]。因此，抑制PD-1 通路激活，對(duì)增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答能力有積極意義。本研究結(jié)果顯示，治療3 個(gè)周期后，觀察組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本組治療前和對(duì)照組；兩組患者血清PD-1、PD-L1 水平均低于本組治療前，觀察組患者血清PD-1、PD-L1 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。表明在多西他賽、伊立替康、替吉奧的基礎(chǔ)上，聯(lián)合卡瑞利珠單抗輔助治療Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者，可進(jìn)一步降低血清PD-1、PD-L1 水平，提高免疫功能。這可能是因?yàn)榭ㄈ鹄閱慰箍膳cPD-1 靶向結(jié)合，從而阻斷其與PD-L1 結(jié)合，誘導(dǎo)T 細(xì)胞活化，解除機(jī)體免疫抑制，提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅能力，達(dá)到抗腫瘤目的。但本研究未進(jìn)行基因檢測(cè)，可作為后期研究重點(diǎn)進(jìn)行深入分析。

綜上所述，在多西他賽、伊立替康、替吉奧的基礎(chǔ)上，聯(lián)合卡瑞利珠單抗輔助治療Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者療效顯著，可進(jìn)一步降低腫瘤標(biāo)志物和PD-1、PD-L1 水平，提高免疫功能，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期。