婦科惡性腫瘤與2 型糖尿病關系的研究進展△

周瑩，平全紅，姜振環(huán)

天津醫(yī)科大學朱憲彝紀念醫(yī)院/天津醫(yī)科大學代謝病醫(yī)院/天津代謝病防治中心1健康管理中心，3代謝病科，天津 300134

2天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院婦瘤科，天津 3001340

糖尿病是因胰島素分泌不足或胰島素抵抗引起的全身慢性代謝性疾病[1]。隨著社會發(fā)展和生活方式的改變，2 型糖尿病已成為全球高發(fā)病和常見病。2 型糖尿病病程長、醫(yī)療負擔重，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，2 型糖尿病引起的并發(fā)癥也會嚴重影響患者的生命健康。2 型糖尿病以血糖升高為主要表現(xiàn)，其病因及發(fā)病機制尚未完全闡明，目前普遍認為其發(fā)病主要由遺傳及環(huán)境因素引起，且90%以上的糖尿病類型為2 型。

婦科惡性腫瘤是全球范圍內(nèi)嚴重威脅女性生命健康的重大疾病。研究顯示，近年來宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等常見婦科惡性腫瘤的發(fā)病率及病死率均迅速升高[2]。2006 年，Inoue 等[3]提出，2型糖尿病可能與腫瘤的發(fā)生有關。多項研究表明，2 型糖尿病與多種惡性腫瘤的發(fā)病及患者的預后具有一定的關系[4-5]。因此，腫瘤與2 型糖尿病的關系是目前臨床研究的熱點問題。本文從流行病學數(shù)據(jù)、疾病發(fā)生發(fā)展的病理及分子機制等方面，對婦科惡性腫瘤與2 型糖尿病關系的臨床研究進行總結，以期為婦科惡性腫瘤的診斷和治療提供參考。

1 流行病學

研究發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病患者中合并惡性腫瘤的患者比例高于非糖尿病人群[6-7]。Bakhru 等[8]對初次診斷的2 型糖尿病患者（n=109 581）追蹤隨訪10年，結果顯示，這些2 型糖尿病患者肝、腎、胰腺、膽管、子宮內(nèi)膜等惡性腫瘤的發(fā)生率遠高于一般人群。也有研究顯示，2 型糖尿病是乳腺癌、宮頸癌等婦科惡性腫瘤發(fā)生的危險因素[9-10]。糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關[11-13]。子宮內(nèi)膜癌患者血清HbA1c 水平均明顯升高。高C 肽、高胰島素血癥及胰島素抵抗均與多種惡性腫瘤的發(fā)生密切相關[14-15]。

由此可見，除2 型糖尿病外，糖代謝異常（如高血糖）人群也存在較高的惡性腫瘤發(fā)生風險。2 型糖尿病患者婦科惡性腫瘤的發(fā)病率較高，惡性腫瘤與2 型糖尿病的發(fā)生也有一定關系。

2 發(fā)病機制

2.1 高血糖對機體的損傷作用

長期的高血糖狀態(tài)會直接損傷機體的血管壁及內(nèi)皮細胞，增加血管壁通透性，導致細胞線粒體呼吸酶受損、細胞呼吸障礙。長期的高血糖還會增加葡萄糖的無氧酵解，促使正常細胞為適應環(huán)境而選擇性發(fā)生惡變，成為糖酵解能力較強的腫瘤細胞。此外，高血糖可使內(nèi)皮細胞發(fā)生氧化應激反應，產(chǎn)生大量氧自由基，誘導細胞凋亡，直接損傷細胞的DNA 并間接引起基因突變，從而誘發(fā)惡性腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)，常用的降糖藥物二甲雙胍可降低血糖和胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）水平，從而間接抑制腫瘤的發(fā)生，提示高糖血癥是腫瘤發(fā)生的基礎條件[16]。

2.2 IGF 通路活化

高濃度胰島素介導的不同信號通路與細胞的生長、增殖密切相關。胰島素通過與胰島素樣生長因子1 受體（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R）結合來調(diào)節(jié)細胞的生長、增殖。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素可通過多種途徑影響性激素的穩(wěn)定[17]。乳腺癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤細胞的細胞膜上均存在A 型IGF1R 過表達。因此認為，胰島素信號通路的蛋白過表達或基因突變，促進了胰島素介導的細胞增殖、凋亡、異常分裂，從而引起腫瘤發(fā)生。糖代謝異?；颊咧?，乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌等激素依賴型腫瘤的發(fā)生率更高。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素及IGF 可抑制肝臟合成性激素結合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG），降低血漿中的SHBG 水平，從而使游離的性激素增多，促進了激素依賴型腫瘤的發(fā)生。IGF 與性激素具有協(xié)同作用。IGF1 是多功能細胞增殖調(diào)控因子，是公認的腫瘤促進因子，其可上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子及其受體的表達，促進腫瘤新生血管生成，還可導致體內(nèi)雄激素、雌激素水平升高。雌激素水平升高對子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生有直接的促進作用。雌激素可通過增強IGF1、IGF1R 及其下游分子的表達促進IGF 的致癌效應[18]。提示IGF1 在致癌過程中發(fā)揮著關鍵作用，可促進惡性進展。研究表明，高胰島素血癥是惡性腫瘤發(fā)生的關鍵環(huán)節(jié)[19]。

2.3 胰島素信號通路蛋白異常表達

經(jīng)基因改造的非肥胖型糖尿病大鼠模型A-ZIP/F-1 可表現(xiàn)出典型的2 型糖尿病代謝特征：高血糖、高甘油三酯、高游離脂肪酸、高胰島素、胰島素抵抗，同時可伴有生長激素水平升高。研究發(fā)現(xiàn)，這些大鼠惡性腫瘤的發(fā)生率增高，且發(fā)生的惡性腫瘤種類多、腫瘤發(fā)生潛伏期短。胰島素信號轉導包括兩條主要通路，即受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）/磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphoinositide 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）/糖原合成酶激酶3α（glycogen synthase kinase 3α，GSK3α）、RTK/大鼠肉瘤癌基因（rat sarcoma oncogene，RAS）/絲裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）1/2，同時也是與腫瘤細胞存活及有絲分裂密切相關的信號通路。研究表明，上述胰島素信號通路蛋白的異常高表達介導了胰島素調(diào)節(jié)細胞生長、增殖、抗凋亡的生物學效應[20-21]。

2.4 腫瘤細胞自分泌IGF 增多、IGF1R 表達上調(diào)

胰島素與IGF 結構相似，胰島素受體與IGF1R的結構也相似；胰島素、IGF 均可以通過與其受體及雜合受體結合來介導生物信號。研究發(fā)現(xiàn)，即使血漿IGF 濃度正常，腫瘤細胞自身分泌的IGF 增多、IGF1R 表達上調(diào)也可通過自分泌、旁分泌方式促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展[22]。由此可見，2 型糖尿病與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關。

2.5 脂肪細胞因子的異常表達

肥胖是2 型糖尿病的獨立危險因素，多項研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細胞因子與惡性腫瘤的發(fā)生有關[23-24]。瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）-6、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等脂肪組織來源的脂肪細胞因子，均已被證實與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關。研究發(fā)現(xiàn)，高瘦素水平與前列腺癌、乳腺癌、血液系統(tǒng)腫瘤等的發(fā)生相關。脂聯(lián)素在改善體內(nèi)胰島素敏感性、抗凋亡過程中發(fā)揮著重要作用，低脂聯(lián)素水平與胰島素抵抗、高胰島素血癥呈正相關。研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整體重指數(shù)等因素后，低水平脂聯(lián)素仍是乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的獨立危險因素。上述脂肪細胞因子的異常表達可導致組織細胞的DNA 突變，誘發(fā)惡性腫瘤。由此可見，機體的高血糖狀態(tài)為腫瘤細胞的增殖生長提供了充足的能量。

3 惡性腫瘤與2 型糖尿病相關的治療干預進展

2 型糖尿病病程是一個緩慢進展的過程，機體長期的高血糖狀態(tài)會引起神經(jīng)、血管病變，引發(fā)心、腦、腎及眼等全身多系統(tǒng)并發(fā)癥。癌變過程是長期且復雜的，癌變是量變到質(zhì)變的結果。目前臨床認為，2 型糖尿病的高危影響因素，如肥胖、超重、不良生活方式等，既促進了2 型糖尿病的發(fā)生，也可能與2 型糖尿病共同作用促進惡性腫瘤的發(fā)生。2 型糖尿病與腫瘤均是慢性消耗性疾病，均可導致機體免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，導致免疫功能下降，而免疫功能是機體自我防護的武器。機體的抗腫瘤免疫功能降低，可增加機體對腫瘤的易感性。2型糖尿病患者多合并肥胖、高血壓、高血脂等致癌高危因素，這些因素可在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮協(xié)同作用。合并2 型糖尿病的婦科惡性腫瘤患者，腫瘤分期更晚、肌層浸潤更深、淋巴結轉移更多，患者的預后更差。此外，腫瘤對2 型糖尿病的發(fā)生發(fā)展也有促進作用，研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者在化療過程中可引起胰腺損傷，從而促進2 型糖尿病的發(fā)生或加重糖尿病病情。

目前，除妊娠期糖尿病外，其他類型的2 型糖尿病患者均需要終身進行飲食控制或應用降糖藥物治療。研究發(fā)現(xiàn)，諸多針對2 型糖尿病的防治措施可降低惡性腫瘤的發(fā)生風險。二甲雙胍為2 型糖尿病患者的首選降糖藥物，二甲雙胍的抗腫瘤作用得到越來越多臨床專家認可，不過目前國內(nèi)外均缺乏獨立的臨床指南、共識及大型前瞻性臨床試驗對此進行驗證。中國抗癌協(xié)會腫瘤內(nèi)分泌專業(yè)委員會發(fā)布的《二甲雙胍輔助治療合并2 型糖尿病的惡性腫瘤患者的專家共識（2022 年版）》[25]中，推薦對于大多數(shù)合并2 型糖尿病的惡性腫瘤患者聯(lián)合使用二甲雙胍治療；對于合并2 型糖尿病的雌激素受體（estrogen receptor，ER）陰性或三陰性乳腺癌患者，不推薦也不反對使用二甲雙胍；對于少部分未合并糖尿病的惡性腫瘤患者，在患者充分知情同意的情況下，可使用二甲雙胍；該專家共識認為，二甲雙胍具有抗腫瘤及增強化療藥物敏感性的作用，使用二甲雙胍有助于降低多種惡性腫瘤的發(fā)病率、轉移率，從而降低病死率。

基礎實驗結果表明，二甲雙胍的抗腫瘤效應可能是通過激活腺苷一磷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK），阻斷雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）信號通路，進而抑制腫瘤細胞生長來實現(xiàn)的。二甲雙胍相關的抗腫瘤臨床研究數(shù)據(jù)支持并提供了其參與腫瘤細胞周期、凋亡、新生血管生成等多種生物學行為的有益證據(jù)[26-27]。姚暢等[28]探討IL-10 聯(lián)合二甲雙胍對CD8+T 細胞記憶分化及抗腫瘤效應的影響，研究結果表明，IL-10 聯(lián)合二甲雙胍可促進CD8+T 細胞記憶分化、增強其抗腫瘤效應。Huang 等[29]探討二甲雙胍對乳腺癌細胞的抑制作用，研究結果表明，二甲雙胍可通過抑制乳腺癌細胞中長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）肺腺癌轉移相關轉錄本1（metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）的表達，發(fā)揮抗腫瘤的效應。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并子宮內(nèi)膜癌患者腫瘤組織中存在晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end product，AGE）異常表達，據(jù)此推測，AGE 在子宮內(nèi)膜癌組織中異常表達可能與糖尿病的發(fā)生有關，其可能促進了子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展及轉移。此外，2型糖尿病患者血清糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平均高于健康者，推測其可能與糖尿病患者的HbA1c、血糖、C 肽等指標相關[30-31]。運動、體重減輕、高纖維飲食等常見的健康行為，是2型糖尿病有效的防治措施；養(yǎng)成防治2 型糖尿病的健康行為，將有助于降低惡性腫瘤的發(fā)生。研究表明，高血壓及飲酒等可能是2 型糖尿病患者并發(fā)惡性腫瘤的危險因素[32]。由此可見，降糖藥物二甲雙胍具有良好的抗腫瘤效應[33]，2 型糖尿病的高危因素對婦科惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展起到了不可忽視的促進作用[34-35]。

4 小結與展望

惡性腫瘤與2 型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展密切相關。2 型糖尿病容易并發(fā)腫瘤，且影響腫瘤患者的預后，而腫瘤也易促進2 型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展，最終可歸因于2 型糖尿病與腫瘤存在眾多的共同風險因素?？梢姁盒阅[瘤與2 型糖尿病在發(fā)生、發(fā)展及治療等方面均存在關聯(lián)，二者相輔相成，相互促進，提示惡性腫瘤合并2 型糖尿病患者需要得到更多的臨床重視。因此，在2 型糖尿病患者中進行早期腫瘤篩查，對腫瘤的防治有重要意義。