巨噬細(xì)胞參與心肌梗死后心臟重塑及中醫(yī)藥對(duì)其調(diào)控作用的研究進(jìn)展①

程培培 豐明會(huì) 呂 嶸 徐 明 （上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，上海 201203）

目前，心血管疾病仍是全球死亡的主要原因，以急性心肌梗死為首［1］。心肌梗死后會(huì)發(fā)生缺血性重塑，這種重塑是由于成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞等在梗死區(qū)域募集，其表型發(fā)生轉(zhuǎn)換并分泌相關(guān)因子等導(dǎo)致的基質(zhì)重塑，進(jìn)而引起心臟結(jié)構(gòu)和功能變化［2］。主要涉及三個(gè)階段，即炎癥、增殖和疤痕成熟階段。

心肌梗死發(fā)生后，損傷和死亡的細(xì)胞內(nèi)源性物質(zhì)通過(guò)損傷相關(guān)分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）激活固有免疫系統(tǒng)引發(fā)無(wú)菌性炎癥。這一過(guò)程由先天免疫細(xì)胞的模式識(shí)別受體介導(dǎo)，通過(guò)引起趨化因子和促炎因子釋放募集并繼而激活中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞級(jí)聯(lián)反應(yīng)［3］。

巨噬細(xì)胞作為心肌梗死的主要細(xì)胞種群發(fā)揮重要作用，且不同來(lái)源和表型的巨噬細(xì)胞在此過(guò)程中發(fā)揮不同作用，精細(xì)化調(diào)控這一過(guò)程發(fā)生和發(fā)展。同時(shí)，近年中醫(yī)藥的心臟保護(hù)作用研究也逐漸聚焦于巨噬細(xì)胞功能調(diào)控。本文綜述了近年巨噬細(xì)胞與心肌梗死后心臟重塑的關(guān)系以及中醫(yī)藥對(duì)其調(diào)控作用的研究進(jìn)展，以期為心肌梗死后心臟重塑過(guò)程中的中醫(yī)藥心臟保護(hù)作用研究提供新思路。

1 心肌梗死后巨噬細(xì)胞系統(tǒng)雙向激活

急性心肌梗死后，壞死的心臟組織通過(guò)釋放炎癥因子激活補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)、產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS）和DAMPs 等多個(gè)過(guò)程引發(fā)急性炎癥反應(yīng)，如Toll 樣受體（Toll-like receptors，TLRs）和核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體家族的胞漿蛋白3（NOD-like receptor pyrin domain 3，NLRP3，又稱(chēng)Nod樣受體）以及炎癥小體等［4］。同時(shí)多種促炎介質(zhì)（如細(xì)胞因子和趨化因子）釋放均可誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞（主要是巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）向梗死區(qū)募集。此過(guò)程中，巨噬細(xì)胞是心肌梗死后炎癥反應(yīng)的主要參與細(xì)胞，并與中性粒細(xì)胞共同清除壞死細(xì)胞及產(chǎn)物，且可通過(guò)釋放一系列促炎因子加劇局部炎癥細(xì)胞聚集［5］。同時(shí)，心肌梗死發(fā)生后，巨噬細(xì)胞吞噬凋亡細(xì)胞，消化并處理凋亡細(xì)胞，避免凋亡細(xì)胞釋放其內(nèi)容物，從而抑制炎癥［6］。另一方面，巨噬細(xì)胞通過(guò)識(shí)別凋亡細(xì)胞表面暴露的磷脂酰絲氨酸（PS，一種通常限于質(zhì)膜雙層內(nèi)小葉的磷脂，通過(guò)吞噬細(xì)胞表面的PS 受體進(jìn)行連接）誘導(dǎo)抗炎細(xì)胞因子（如IL-10和TGF-β）表達(dá)，抑制梗死心臟中促炎介質(zhì)（如TNF-α、IL-1β 和IL-6）合成，從而減輕心肌梗死后炎癥反應(yīng)進(jìn)一步放大［7］?？梢?jiàn)巨噬細(xì)胞在心肌梗死后的初始階段既是炎癥發(fā)生的主導(dǎo)細(xì)胞，又是炎癥控制的調(diào)節(jié)細(xì)胞。

2 巨噬細(xì)胞起源分類(lèi)及心肌梗死后的定位

巨噬細(xì)胞前體最早在妊娠早期（胚胎第7～9.5天）出現(xiàn)，并在胚外卵黃囊中擴(kuò)增［8］。多數(shù)組織中巨噬細(xì)胞在胚胎時(shí)期就已駐留，持續(xù)到成年，且在沒(méi)有炎癥的情況下通過(guò)原位增殖更新替換［9-10］。成年哺乳動(dòng)物心臟在穩(wěn)定狀態(tài)下包含兩個(gè)獨(dú)立且離散的巨噬細(xì)胞群，一個(gè)是由卵黃囊巨噬細(xì)胞和胎兒?jiǎn)魏思?xì)胞衍生的譜系，即CCR2-巨噬細(xì)胞群，包括多數(shù)MHCⅡhi、MHCⅡlo和Ly6Clow巨噬細(xì)胞，在穩(wěn)定狀態(tài)下不受外周單核細(xì)胞輸入影響；另一個(gè)是來(lái)自循環(huán)血液中CCR2+Ly6Chi單核細(xì)胞并駐留于心臟組織間隙的CCR2+巨噬細(xì)胞群［10-11］。病理狀態(tài)下，受損的心臟組織將動(dòng)員因子發(fā)送到包括骨髓和脾臟在內(nèi)的單核細(xì)胞儲(chǔ)庫(kù)，從而導(dǎo)致兩個(gè)主要單核細(xì)胞亞群出現(xiàn)，這些亞群由Ly6C 表達(dá)描述。循環(huán)血液中的Ly6Chigh單核細(xì)胞在心肌梗死發(fā)生后3 d 內(nèi)的炎癥階段募集至受傷的心臟組織，并分化為促炎巨噬細(xì)胞，MI后第4～7天，促炎巨噬細(xì)胞在胞葬作用、IL-1R配體以及微環(huán)境變化刺激下向促修復(fù)表型轉(zhuǎn)變［12-14］。此外，核受體亞家族4A 組成員1（NR4A1）也能夠通過(guò)抑制IL-6、TNF-α 和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）家族基因表達(dá)使巨噬細(xì)胞向修復(fù)表型轉(zhuǎn)變［15］。

3 心臟巨噬細(xì)胞功能分類(lèi)

巨噬細(xì)胞是高度異質(zhì)的細(xì)胞群，根據(jù)激活后功能和表型不同分為M1 型和M2 型［16］。由TLR 配體、IFN-γ、LPS 等誘導(dǎo)激活的M1 型巨噬細(xì)胞分泌大量促炎介質(zhì)（如TNF-α、IL-6和IL-10）、iNOS和ROS等，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和病原體清除［17］；而由Th2 細(xì)胞因子IL-4/IL-13等誘導(dǎo)激活的M2型巨噬細(xì)胞表現(xiàn)高吞噬活性，并表達(dá)IL-10、IL-1 受體拮抗劑（IL-1ra），促進(jìn)血管生成和組織修復(fù)［18-19］。

隨著研究不斷深入，將M2 型巨噬細(xì)胞細(xì)分為M2a、M2b、M2c、M2d 等［20］。IL-4/IL-13 通過(guò)Th2 免疫應(yīng)答誘導(dǎo)M2a 細(xì)胞參與組織修復(fù)［20］；M2b 巨噬細(xì)胞可減弱心肌梗死后心肌重塑［21］；M2c 巨噬細(xì)胞能促進(jìn)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，抑制和調(diào)節(jié)炎癥［22］；M2d細(xì)胞受到IL-10 和VEGF 刺激后高表達(dá)，促進(jìn)血管生成［23］。因此，心肌梗死后不同時(shí)期的M1/M2 巨噬細(xì)胞比例失衡可能最終導(dǎo)致心臟不良重塑，正確及時(shí)地調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化是治療心肌梗死有前景的靶點(diǎn)。

基于明確定義的刺激將巨噬細(xì)胞分類(lèi)為M1/M2并不能模擬無(wú)限復(fù)雜的組織環(huán)境，因此根據(jù)細(xì)胞來(lái)源及表面抗原分類(lèi)方法，巨噬細(xì)胞又可分為MHCⅡlo、MHCⅡhi、卵黃囊來(lái)源巨噬細(xì)胞和CCR2+骨髓來(lái)源巨噬細(xì)胞［8］。MHCⅡlo和MHCⅡhi巨噬細(xì)胞具有更多的血管生成性、再生性功能，而CCR2+單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞具有促炎作用［24-25］。不難發(fā)現(xiàn)，這些分類(lèi)方法具有重復(fù)性和不連續(xù)性，因此基于單細(xì)胞RNA 測(cè)序、質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)和基于表達(dá)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、分泌組學(xué)等技術(shù)的聚類(lèi)算法可能在未來(lái)更多地揭示巨噬細(xì)胞的異質(zhì)性，并更好地對(duì)其功能進(jìn)行分類(lèi)［26］。

4 巨噬細(xì)胞參與心肌梗死后心臟重塑的作用機(jī)制

4.1 巨噬細(xì)胞參與心肌梗死后早期炎癥反應(yīng)的作用機(jī)制

4.1.1 巨噬細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)的作用機(jī)制 促炎Ly6Chi單核細(xì)胞滲入心肌梗死區(qū)分化為具有高吞噬和蛋白水解活性的巨噬細(xì)胞，表達(dá)CD80、CD86、CIITA、MHCⅡ、環(huán)氧合酶2（COX-2）和iNOS，并產(chǎn)生高水平的促炎細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12 和IL-23，促進(jìn)Th1 反應(yīng)［27］。從基因?qū)用鎭?lái)說(shuō)，Lgr4 又稱(chēng)GPR48，是富含亮氨酸重復(fù)序列的G 蛋白偶聯(lián)受體（LGR）家族成員，介導(dǎo)的PKA/CREB 通路在巨噬細(xì)胞促炎激活過(guò)程中協(xié)同促進(jìn)Fos 基因家族（Fosb、Fosl1、c-Fos）反式激活以增強(qiáng)AP-1 活性，從而促發(fā)巨噬細(xì)胞促炎反應(yīng)［28］。巨噬細(xì)胞也通過(guò)旁分泌途徑參與梗死區(qū)域促炎反應(yīng)。如M1 型巨噬細(xì)胞在心肌梗死后釋放大量促炎外泌體（M1-Exos）和促炎miR-155，后者被轉(zhuǎn)移到內(nèi)皮細(xì)胞抑制Sirt1/AMPKα2 內(nèi)皮iNOS 和RAC1-PAK2 信號(hào)通路，降低ECs 血管生成能力，加重心肌損傷，并抑制心臟愈合［29］。由此，促炎型巨噬細(xì)胞既可通過(guò)自分泌和旁分泌途徑激活促發(fā)心肌梗死局部炎癥，又可直接或間接阻遏相關(guān)細(xì)胞修復(fù)作用甚至阻礙梗死區(qū)修復(fù)進(jìn)程。

4.1.2 巨噬細(xì)胞參與抗炎反應(yīng)的作用機(jī)制 巨噬細(xì)胞發(fā)揮抗炎作用一方面依賴(lài)于表型轉(zhuǎn)變，這一過(guò)程由先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞（如肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和Th2 淋巴細(xì)胞）分泌的IL-4 或IL-13 介導(dǎo)，誘導(dǎo)M2 型巨噬細(xì)胞或抗炎巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，這些巨噬細(xì)胞表達(dá)高水平的甘露糖受體（CD206）、IL-1R以及IL-1R 拮抗劑，產(chǎn)生促纖維化因子，如TGF-β 和胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1），從而發(fā)揮抑炎效應(yīng)并促進(jìn)組織修復(fù)。另一方面，M2c 亞群由糖皮質(zhì)激素或IL-10 激活，并通過(guò)釋放IL-10 和TGF-β 表現(xiàn)出強(qiáng)烈的抗炎特性［27，30-31］。同時(shí)，巨噬細(xì)胞也通過(guò)胞吞作用發(fā)揮非特異性免疫作用，清除細(xì)胞碎片［32-33］；并可直接分泌細(xì)胞保護(hù)因子，如IL-10、髓源性保護(hù)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等減輕損傷［34-35］。巨噬細(xì)胞中，Smad3信號(hào)激活可介導(dǎo)其向抗炎表型轉(zhuǎn)變，促進(jìn)其吞噬作用并抑制炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮心肌梗死保護(hù)和修復(fù)作用［36］。因此，抗炎巨噬細(xì)胞激活可能是外源性的，也可能是內(nèi)源性的，通過(guò)其自身免疫調(diào)節(jié)作用抑制損傷局部炎癥擴(kuò)散，并直接或間接調(diào)節(jié)修復(fù)性功能細(xì)胞活性，從而促進(jìn)損傷組織修復(fù)進(jìn)程。

4.2 巨噬細(xì)胞參與心肌梗死后心肌纖維化修復(fù)的作用機(jī)制

4.2.1 巨噬細(xì)胞通過(guò)表型轉(zhuǎn)換調(diào)節(jié)心肌纖維化

巨噬細(xì)胞從最初的促炎表型轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡妆硇?，不僅在心肌梗死后炎癥階段發(fā)揮作用，在修復(fù)階段也起重要作用。血液循環(huán)來(lái)源單核/巨噬細(xì)胞在炎癥微環(huán)境、心肌細(xì)胞與干細(xì)胞分泌的外泌體等刺激下發(fā)生表型改變，從促炎M1 型向促修復(fù)M2 型轉(zhuǎn)變，雙向調(diào)控心肌纖維化［37］。心肌梗死發(fā)生后，大量促炎巨噬細(xì)胞向梗死區(qū)域募集，通過(guò)吞噬作用及分泌MMPs 清除基質(zhì)碎片；同時(shí)分泌促炎細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-6 等激活成纖維細(xì)胞，后者通過(guò)分泌MMPs 促進(jìn)胞外基質(zhì)降解，從而使損傷局部細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)。而修復(fù)性M2 型巨噬細(xì)胞則主要起促纖維化作用，通過(guò)分泌TGF-β1、CCL2 和CCL7 促進(jìn)成纖維細(xì)胞活化和向梗死區(qū)域募集，進(jìn)而促進(jìn)這些細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞合成和分泌大量膠原填補(bǔ)細(xì)胞壞死區(qū)，形成纖維疤痕［38］。此外，M2 型巨噬細(xì)胞也能夠促進(jìn)精氨酸酶合成激活谷氨酸和脯氨酸，使細(xì)胞外基質(zhì)中膠原合成增加，穩(wěn)定疤痕組織［39］；但有些體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明M2 型巨噬細(xì)胞起相反作用，可能因?yàn)椴煌琈2 亞型巨噬細(xì)胞功能截然不同［40］。YUE 等［41］發(fā)現(xiàn)M2a 巨噬細(xì)胞是一種促纖維化表型，促進(jìn)成纖維細(xì)胞激活；而M2b 巨噬細(xì)胞是一種抗纖維化表型，抑制成纖維細(xì)胞激活。

4.2.2 巨噬細(xì)胞通過(guò)miRNA 等多種旁分泌途徑調(diào)節(jié)心肌纖維化 巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌TGF-β、IL-4、IL-10、TNF-α 等細(xì)胞因子直接調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞分化活性。此外，近年通過(guò)跨所有細(xì)胞類(lèi)型的配體-受體相互作用介導(dǎo)的細(xì)胞間通訊系統(tǒng)定量顯示，miRNA在巨噬細(xì)胞-成纖維細(xì)胞通訊中發(fā)揮重要作用，促進(jìn)靜止的成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞過(guò)渡。體外分離誘導(dǎo)的M1 型（促炎）巨噬細(xì)胞以旁分泌方式激活心臟成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，且依賴(lài)于cMPs 中miR-21 的快速誘導(dǎo)［42］。同時(shí)活化的巨噬細(xì)胞分泌含miR-155 的外泌體，這些外泌體可被成纖維細(xì)胞攝取，并通過(guò)下調(diào)其細(xì)胞中Sos1 蛋白表達(dá)抑制細(xì)胞增殖［43］。M2 型巨噬細(xì)胞外泌囊泡中含有CircUbe3a，通過(guò)直接靶向miR-138-5p/RhoC 軸促進(jìn)CFs 增殖、遷移和表型轉(zhuǎn)化，也可直接加劇急性MI后心肌纖維化［44］。而巨噬細(xì)胞衍生的MMP9則可誘導(dǎo)心臟肥大和血管稀疏表型，并加劇心臟炎癥和纖維化［45］。這種旁分泌途徑對(duì)炎癥和纖維化進(jìn)程的影響已成為相關(guān)纖維化疾病的治療靶點(diǎn)，并有待進(jìn)一步探索。

4.2.3 巨噬細(xì)胞通過(guò)向成纖維細(xì)胞樣分化調(diào)控心肌纖維化 巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞是參與心肌梗死后心臟愈合的兩種主要細(xì)胞，除直接和間接通訊外，最近研究表明，實(shí)驗(yàn)性心肌梗死小鼠模型中，含巨噬細(xì)胞熒光標(biāo)記蛋白的細(xì)胞表達(dá)成纖維細(xì)胞標(biāo)志物如colⅠa1、FSP1 和α-SMA 等［46］。此外，越來(lái)越多的證據(jù)支持巨噬細(xì)胞通過(guò)巨噬細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變（macrophage-myofibroblast transformation，MMT）過(guò)程轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞發(fā)揮直接纖維化作用［47］。如腎纖維化中，MMT 細(xì)胞是纖維化腎臟中產(chǎn)生膠原蛋白的成纖維細(xì)胞主要來(lái)源，占α-SMA+肌成纖維細(xì)胞的60%以上，這一過(guò)程主要發(fā)生于M2 型巨噬細(xì)胞，并依靠TGF-β-Smad2/3信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)［48-49］。由于巨噬細(xì)胞的異質(zhì)性，其轉(zhuǎn)化和表型變化的聯(lián)系并不明朗，此類(lèi)研究值得進(jìn)一步探索（圖1）。

圖1 中醫(yī)藥調(diào)控巨噬細(xì)胞參與心肌梗死后心臟重塑［50-53］Fig.1 Traditional Chinese medicine regulates macrophages involved in cardiac remodeling after myocardial infarction［50-53］

5 中醫(yī)藥調(diào)控參與心肌梗死后心臟重塑的巨噬細(xì)胞

中醫(yī)學(xué)中關(guān)于心肌梗死的描述隸屬“胸痹”“心痛”范疇?！督饏T要略》概括其總病機(jī)為陽(yáng)微陰弦，病因分虛實(shí)兩方面；實(shí)證多為氣滯、寒凝、痰濁、血瘀；虛癥多見(jiàn)氣虛、陰虛和陽(yáng)虛。其治法亦遵循虛則補(bǔ)之，實(shí)則瀉之，予以益氣溫陽(yáng)補(bǔ)陰和活血化瘀祛痰等。而心肌梗死后的炎癥反應(yīng)是一種無(wú)菌性自身免疫反應(yīng)。免疫在中醫(yī)學(xué)中稱(chēng)為“正氣”，早在兩千多年前，《內(nèi)經(jīng)》就指出“真氣從之，精神內(nèi)守，病安從來(lái)”。中醫(yī)藥對(duì)心肌梗死后炎癥反應(yīng)的調(diào)控包括以下幾方面：增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬能力；增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能；增強(qiáng)抗體產(chǎn)生能力；刺激干擾素、補(bǔ)體、溶菌酶等因子產(chǎn)生等。而巨噬細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)的重要組成，中醫(yī)藥對(duì)其調(diào)控作用有以下幾方面。

5.1 中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞極化抑制心肌梗死后炎癥反應(yīng)，促進(jìn)纖維化修復(fù) 中醫(yī)藥是調(diào)控巨噬細(xì)胞極化的重要手段。巨噬細(xì)胞極化在炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)歸過(guò)程中具有關(guān)鍵作用。由于其異質(zhì)性，不同刺激會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞向不同方向轉(zhuǎn)變。M1 型巨噬細(xì)胞參與經(jīng)典促炎反應(yīng)，釋放大量促炎因子，調(diào)節(jié)并促進(jìn)Th1 型免疫應(yīng)答，具有殺傷病原體和腫瘤細(xì)胞作用，但過(guò)度激活的M1 型巨噬細(xì)胞也會(huì)導(dǎo)致機(jī)體組織發(fā)生超常性和慢性炎癥反應(yīng)，可能是很多心血管慢性疾病的發(fā)病基礎(chǔ)。M2 型為選擇性活化的巨噬細(xì)胞，具有調(diào)節(jié)創(chuàng)傷修復(fù)和抑制炎癥反應(yīng)的作用。以往中醫(yī)藥對(duì)巨噬細(xì)胞極性轉(zhuǎn)變調(diào)控的研究大量聚焦于腫瘤、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化等炎癥性疾病，而對(duì)心肌梗死后巨噬細(xì)胞參與心臟重塑的研究很少涉及［54-59］。近年研究者逐漸意識(shí)到中醫(yī)藥對(duì)心肌梗死后靶向巨噬細(xì)胞調(diào)控的重要性，并取得了一系列研究成果，如LU 等［50］發(fā)現(xiàn)參芪顆粒通過(guò)抑制M1型巨噬細(xì)胞極化以及促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)變發(fā)揮抗纖維化和促血管生成作用。ZHANG 等［60］發(fā)現(xiàn)改良自傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)中針灸的電針技術(shù)（2/15 Hz，2 mA）連續(xù)3 d 每天刺激小鼠內(nèi)關(guān)穴20 min，可促進(jìn)小鼠心臟巨噬細(xì)胞M2 型極化，減少受損心肌中的中性粒細(xì)胞募集，縮小梗死面積，改善心功能等。

5.2 中醫(yī)藥通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞NF-κB 信號(hào)通路和NLRP3 炎癥小體等減輕心肌梗死后炎癥反應(yīng) NFκB是巨噬細(xì)胞內(nèi)重要的核轉(zhuǎn)錄因子，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、應(yīng)激反應(yīng)等［61］。NLRP3 炎癥小體激活在心肌I/R 損傷后的初始炎癥反應(yīng)中至關(guān)重要，能夠識(shí)別PAMPs 或宿主來(lái)源危險(xiǎn)信號(hào)分子（DAMPs），招募和激活促炎蛋白酶Caspase-1，活化的Caspase-1 切割I(lǐng)L-1β 和IL-18 前體，產(chǎn)生相應(yīng)成熟細(xì)胞因子，伴隨巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)一步加劇梗死區(qū)炎癥反應(yīng)。DU 等［51］發(fā)現(xiàn)麝香酮通過(guò)抑制NF-κB 和NLRP3 炎癥小體激活減輕心臟巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥，從而改善心肌梗死小鼠心臟功能。REN等［52］發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA通過(guò)抑制血清TNF-α水平和巨噬細(xì)胞NF-κB信號(hào)通路激活降低MCP-1 表達(dá)和心肌梗死局部炎癥反應(yīng)。NI等［62］發(fā)現(xiàn)牛蒡子苷元可通過(guò)降低促炎標(biāo)志物CD86和CCR2 表達(dá)靶向干預(yù)NFAT5，抑制巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞炎癥表型，以及通過(guò)減弱巨噬細(xì)胞遷移和分化改善心肌梗死。WANG 等［63］發(fā)現(xiàn)腦心通可能通過(guò)抑制NLRP3 炎癥小體激活減少促炎巨噬細(xì)胞（M1型）和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)減輕心肌損傷?？梢?jiàn)NF-κB信號(hào)通路和NLRP3 炎癥小體已成為中醫(yī)藥干預(yù)心肌梗死后心臟重塑的相關(guān)巨噬細(xì)胞重要靶點(diǎn)。

5.3 中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞纖維化和血管生成相關(guān)通路促進(jìn)心肌梗死后心臟修復(fù) 巨噬細(xì)胞不僅參與心肌梗死后炎癥反應(yīng)，在隨后的增殖和疤痕成熟階段也通過(guò)表型轉(zhuǎn)變發(fā)揮作用。趙艷峰等［64］發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸可通過(guò)促進(jìn)體內(nèi)NO 生產(chǎn)抑制巨噬細(xì)胞在非梗死區(qū)浸潤(rùn)聚集，阻斷炎癥反應(yīng)和反應(yīng)性纖維化，從而防治乃至逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)改善心臟功能。ZHANG 等［53］發(fā)現(xiàn)麝香保心丸不僅可直接影響內(nèi)皮細(xì)胞功能和促血管生成的信號(hào)通路，并可通過(guò)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞發(fā)揮促血管生成的mRNAs 表達(dá)和蛋白釋放促進(jìn)血管生成。對(duì)心肌梗死后心臟愈合和血管重塑具有重要意義。中醫(yī)藥作用的劑型、藥量及療程見(jiàn)表1。

表1 中醫(yī)藥劑型、藥量和療程Tab.1 Dosage form， dosage and course of Traditional Chinese medicine

6 展望：靶向巨噬細(xì)胞療法提供精準(zhǔn)定位

深入了解巨噬細(xì)胞在心臟中的作用，尤其是其細(xì)胞來(lái)源及功能亞型，將極大有利于尋找心肌梗死后組織修復(fù)的潛在靶標(biāo)。任何療法都應(yīng)靶向調(diào)控巨噬細(xì)胞功能或直接針對(duì)其特異表型，并精確劑量和嚴(yán)密監(jiān)控以避免附帶損害，尤其是不可控的炎癥損傷。

盡管面臨挑戰(zhàn)，但靶向巨噬細(xì)胞仍提供了機(jī)會(huì)。納米顆?？赡苁翘貏e適合將藥物遞送至巨噬細(xì)胞的新型給藥系統(tǒng)?；诩{米制藥技術(shù)構(gòu)建的miR-21 納米顆?？砂邢蜻f送至心臟巨噬細(xì)胞并誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)換為抗炎、促修復(fù)亞型，最終促進(jìn)血管生成、阻遏凋亡發(fā)生和改善心肌梗死后左心室重塑［65］。同時(shí)，使用類(lèi)脂質(zhì)納米顆粒封裝技術(shù)、系統(tǒng)注射的siRNA靶向遞送至單核細(xì)胞，趨化因子CCR2沉默技術(shù)已步入實(shí)驗(yàn)研究階段［66］。基于這一手段，特異性抑制炎癥單核巨噬細(xì)胞募集，減少缺血再灌注損傷和未再灌注心肌梗死中炎癥心肌損傷，是不干擾無(wú)關(guān)免疫細(xì)胞且不抑制心臟駐留細(xì)胞增殖的有效治療手段。

操縱巨噬細(xì)胞表型可能是另一種治療選擇。其中最主要的表型轉(zhuǎn)換與轉(zhuǎn)錄因子IRF5 相關(guān)。分離的巨噬細(xì)胞中，沉默IRF5 可將促炎M1 巨噬細(xì)胞向交替激活的M2 型轉(zhuǎn)移［67-68］。研究表明miRNA 家族可通過(guò)調(diào)節(jié)極化過(guò)程中關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，從促炎M1 型或促修復(fù)M2 型控制巨噬細(xì)胞極化連續(xù)體，同時(shí)，miRNA 復(fù)雜地參與巨噬細(xì)胞基本功能微調(diào)，如吞噬作用、胞吞作用、炎癥、組織修復(fù)等過(guò)程［69］。

目前中醫(yī)藥靶向調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞主要聚焦于對(duì)M0 型巨噬細(xì)胞向M1/M2 型極性轉(zhuǎn)變及巨噬細(xì)胞炎癥相關(guān)因子調(diào)節(jié)。心肌梗死后心肌纖維化是一把“雙刃劍”。適度纖維化可對(duì)梗死損傷區(qū)域產(chǎn)生修復(fù)作用，但過(guò)度纖維化會(huì)加重心臟收縮、舒張負(fù)荷，最終引起心衰。M2型巨噬細(xì)胞與纖維化關(guān)系密切，而對(duì)其促纖維化的“量”和“度”調(diào)節(jié)研究仍待探索。結(jié)合新型藥物遞送技術(shù)，使用切實(shí)有效的中醫(yī)藥治療手段精確調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞M1/M2 型轉(zhuǎn)換或許是未來(lái)中醫(yī)藥調(diào)節(jié)心肌梗死后巨噬細(xì)胞的新方向和新靶點(diǎn)。