國(guó)際協(xié)調(diào)視角下我國(guó)去中心化臨床試驗(yàn)實(shí)踐

葛永彬

北京市中倫（上海）律師事務(wù)所

董劍平

北京市中倫（上海）律師事務(wù)所

趙思予

北京市中倫（上海）律師事務(wù)所

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱藥審中心）于2023 年7月27 日發(fā)布了《以患者為中心的藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《以患者為中心的藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《以患者為中心的藥物獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（以下統(tǒng)稱DCT 指導(dǎo)原則）。自藥審中心于2022 年8 月發(fā)布DCT 指導(dǎo)原則的征求意見稿以來，申辦者、研究機(jī)構(gòu)、供應(yīng)商等深切感受到了藥審中心對(duì)去中心化臨床試驗(yàn)（decentralized clinical trial，DCT）開放包容和支持的態(tài)度。由于DCT 引入了諸多數(shù)字健康技術(shù)（digital health technology，DHT），以及傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)未涉及的電子系統(tǒng)和流程，為監(jiān)管部門的檢查與核查提出了新挑戰(zhàn)[1]，為利益相關(guān)方的質(zhì)量管理體系提出了新要求[2]，為臨床試驗(yàn)提出了新問題[3]。例如，如何對(duì)DCT 電子系統(tǒng)所采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行監(jiān)查，遠(yuǎn)程監(jiān)查系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)與文件是否為源數(shù)據(jù)或源文件，如何管理研究機(jī)構(gòu)外人員（如受試者居住地附近醫(yī)療機(jī)構(gòu)的門診醫(yī)生）在遠(yuǎn)程訪視時(shí)所采集數(shù)據(jù)的質(zhì)量和一致性等。為此，本文重點(diǎn)介紹了國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）《E6（R3）：藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）》草案（以下簡(jiǎn)稱E6R3 草案）、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA) 規(guī)范DCT 的相關(guān)文件、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）規(guī)范DCT 的新規(guī)定等內(nèi)容，并結(jié)合我國(guó)DCT 實(shí)踐為我國(guó)申辦者、研究機(jī)構(gòu)、供應(yīng)商等相關(guān)方DCT 實(shí)踐提供借鑒與思路。

一、DCT 新規(guī)與現(xiàn)行法規(guī)體系

1.E6R3 草案

2023 年5 月19 日，ICH 發(fā)布E6R3 草案并向公眾征求意見[4]。E6R3草案對(duì)遠(yuǎn)程臨床試驗(yàn)作出了一系列原則性的規(guī)定，例如允許在適當(dāng)?shù)那闆r下遠(yuǎn)程獲取知情同意、允許遠(yuǎn)程監(jiān)查和遠(yuǎn)程稽查、允許申辦者在獲得倫理委員會(huì)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的同意后向試驗(yàn)參與者直接提供試驗(yàn)用藥品等，這將為DCT 各環(huán)節(jié)的實(shí)施提供ICH 層面的法規(guī)依據(jù)。

2.EMA 規(guī)范DCT 的相關(guān)文件

2022 年12 月，EMA 發(fā)布了《臨床試驗(yàn)中去中心化元素的推薦文件》（Recommendation Paper on Decentralised Elements in Clinical Trials）[5]（以下簡(jiǎn)稱EMA DCT 推薦文件），涵蓋了DCT 的一般考量點(diǎn)、研究機(jī)構(gòu)與申辦者的職責(zé)、知情同意過程、試驗(yàn)藥物遞送、監(jiān)查、數(shù)據(jù)采集與管理、在受試者家中開展的試驗(yàn)活動(dòng)，這是EMA 首次提出對(duì)于實(shí)施DCT 的全方位建議。

2023 年3 月，EMA 發(fā)布了最終版《臨床試驗(yàn)中計(jì)算機(jī)系統(tǒng)與電子數(shù)據(jù)的指導(dǎo)原則》（Guideline on Computerised Systems and Electronic Data in Clinical Trials）[6]（以下簡(jiǎn)稱EMA 電子數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則），從法律與技術(shù)角度全面提出了對(duì)臨床試驗(yàn)中計(jì)算機(jī)系統(tǒng)（流程、培訓(xùn)、安全和時(shí)間戳）與電子數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)采集，稽查軌跡，數(shù)據(jù)的控制、復(fù)制、備份、儲(chǔ)存和遷移等，核證副本，云服務(wù)）的指導(dǎo)意見。EMA 電子數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則構(gòu)成了對(duì)EMA DCT 推薦文件的有力補(bǔ)充，能幫助DCT參與方進(jìn)一步理解和評(píng)估DCT 中電子系統(tǒng)的驗(yàn)證、安全控制等功能是否可靠，以及DCT 中電子數(shù)據(jù)的采集等處理流程是否合規(guī)。

3.FDA 規(guī)范DCT 的新規(guī)定

2023 年5 月，F(xiàn)DA 發(fā)布了《對(duì)行業(yè)、研究者及其他利益相關(guān)方的藥品、生物制品和醫(yī)療器械去中心化臨床試驗(yàn)的指引（征求意見稿）》（Decentralized Clinical Trials for Drugs,Biological Products,and Devices: Draft Guidance for Industry,Investigators,and Other Stakeholders）[7]（以下簡(jiǎn)稱FDA DCT 指引）。FDA DCT指引從DCT 設(shè)計(jì)、遠(yuǎn)程訪視、DHT、申辦者與研究者的角色和職責(zé)、知情同意與倫理委員會(huì)監(jiān)督、試驗(yàn)產(chǎn)品、安全監(jiān)查計(jì)劃及實(shí)施DCT 時(shí)使用的軟件等角度提出了實(shí)施DCT 的建議。

這是繼2021 年12 月FDA 發(fā)布《對(duì)行業(yè)、研究者及其他利益相關(guān)方在臨床研究中遠(yuǎn)程采集數(shù)據(jù)的數(shù)字健康技術(shù)的指引（征求意見稿）》（Digital Health Technologies for Remote Data Acquisition in Clinical Investigations: Draft Guidance for Industry,Investigators,and Other Stakeholders）[8](以下簡(jiǎn)稱FDA DHT 指引)后，F(xiàn)DA 首次集中提出對(duì)DCT 的建議。FDA DCT 指引的出臺(tái)是為了回應(yīng)《食品和藥品綜合改革法案》（Food and Drug Omnibus Reform）第 3606(a)條對(duì)FDA的要求，即FDA 不遲于2023 年12 月29 日發(fā)布或修改指引征求意見稿，其中應(yīng)包括明確和促進(jìn)去中心化臨床研究的使用以支持藥品和醫(yī)療器械發(fā)展的建議。

除了FDA DCT 指引，F(xiàn)DA 于2023 年3 月發(fā)布的《臨床研究中的電子系統(tǒng)、電子記錄和電子簽名：?jiǎn)栴}與解答》（Electronic Systems,Electronic Records,and Electronic Signatures in Clinical Investigations Questions and Answers:Draft Guidance for Industry）[9]（以下簡(jiǎn)稱FDA 電子系統(tǒng)、記錄與簽名指引），可幫助相關(guān)人員了解FDA 對(duì)DCT 中所涉電子記錄、電子系統(tǒng)、互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)服務(wù)提供商及其所提供服務(wù)、DHT 和電子簽名的最新觀點(diǎn)與建議。值得注意的是，F(xiàn)DA DCT 指引、FDA DHT 指引和FDA 電子系統(tǒng)、記錄與簽名指引的FDA指引性文件在法律上并未設(shè)定具有強(qiáng)制執(zhí)行力的責(zé)任，但此類指引都體現(xiàn)了FDA對(duì)相關(guān)主題最新的觀點(diǎn)。

二、我國(guó)DCT 實(shí)踐

（一）遠(yuǎn)程訪視

1.遠(yuǎn)程訪視下的安全性事件的識(shí)別與處理

遠(yuǎn)程訪視時(shí)，研究者可能通過遠(yuǎn)程訪視平臺(tái)的視頻功能與受試者交流，也可能由居住地附近醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)護(hù)人員或上門護(hù)士替代研究者對(duì)受試者進(jìn)行問診和檢查檢驗(yàn)，但這些方式都可能給研究者及時(shí)監(jiān)測(cè)、評(píng)估和處理安全性事件帶來障礙?！兑曰颊邽橹行牡乃幬锱R床試驗(yàn)實(shí)施技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（以下簡(jiǎn)稱《實(shí)施技術(shù)指導(dǎo)原則》）要求提前在試驗(yàn)方案中對(duì)安全性事件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估并建立遠(yuǎn)程訪視下安全性事件的應(yīng)急處理計(jì)劃，但實(shí)踐中各大研究機(jī)構(gòu)推行并落實(shí)應(yīng)急處理計(jì)劃尚存有諸多困難。

FDA DCT 指引建議，試驗(yàn)方案應(yīng)規(guī)定如何評(píng)估和管理遠(yuǎn)程訪視情形下識(shí)別的不良事件，以及如何為需要緊急或當(dāng)面處理的不良事件提供治療。《實(shí)施技術(shù)指導(dǎo)原則》第三章第（二）節(jié)第3條[10]同樣提出了對(duì)遠(yuǎn)程條件下受試者安全性事件監(jiān)測(cè)和處理的顧慮，要求建立應(yīng)急處理計(jì)劃，并在此前征求意見稿的基礎(chǔ)上進(jìn)一步要求在試驗(yàn)方案中體現(xiàn)安全性事件的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估。此外，在此前征求意見稿的基礎(chǔ)上，《實(shí)施技術(shù)指導(dǎo)原則》第三章第（二）節(jié)第4 條補(bǔ)充規(guī)定，若采用藥物直達(dá)患者的方式，申辦者和（或）研究者應(yīng)提前制定出現(xiàn)安全性事件時(shí)的應(yīng)對(duì)計(jì)劃，保證受試者可獲得恰當(dāng)?shù)尼t(yī)療護(hù)理，并提前告知受試者。EMA DCT 推薦文件同樣建議制定應(yīng)急處理計(jì)劃，應(yīng)對(duì)遠(yuǎn)程訪視下的中斷等突發(fā)事件。為了及時(shí)識(shí)別并評(píng)估不良事件，該文件進(jìn)一步建議基于電子系統(tǒng)所采集數(shù)據(jù)的重要性、與受試者健康的關(guān)聯(lián)性等因素審慎確認(rèn)數(shù)據(jù)審核頻率，并建議在電子系統(tǒng)中設(shè)置通知和警告的功能，允許研究者和受試者及時(shí)對(duì)可能構(gòu)成不良事件的信息作出妥善應(yīng)對(duì)，筆者認(rèn)為這些建議可供我國(guó)DCT 實(shí)踐參考。

建立應(yīng)急處理計(jì)劃能加強(qiáng)對(duì)受試者權(quán)益的保障、提高研究機(jī)構(gòu)在遠(yuǎn)程訪視下對(duì)受試者的管理能力，并強(qiáng)化申辦方對(duì)DCT 的風(fēng)險(xiǎn)控制和管理。在我國(guó)DCT實(shí)踐中，應(yīng)急處理計(jì)劃可包括遠(yuǎn)程訪視下安全性事件的監(jiān)測(cè)、處理和記錄。安全性事件的監(jiān)測(cè)可通過至少以下3 種方式進(jìn)行：①研究者或臨床協(xié)調(diào)員（clinical research coordinator，CRC）與患者通過遠(yuǎn)程訪視平臺(tái)實(shí)時(shí)溝通；②研究者對(duì)受試者在居住地附近醫(yī)療機(jī)構(gòu)或上門護(hù)士取得的檢查檢驗(yàn)報(bào)告進(jìn)行及時(shí)審核，確認(rèn)是否可能構(gòu)成不良事件；③部分采用電子化患者報(bào)告結(jié)局（electronic patientreported outcome，ePRO）的項(xiàng)目可委托呼叫中心每日提醒受試者及時(shí)填報(bào)ePRO，并提供全天候（7 天×24 小時(shí)）服務(wù)及時(shí)解答受試者就填報(bào)ePRO 遇到的問題，受試者可向呼叫中心反饋任何可能構(gòu)成安全性事件的信息。安全性事件的處理可包括研究者對(duì)受試者或其主治醫(yī)生的指導(dǎo)、受試者在研究機(jī)構(gòu)救治以及受試者在居住地附近醫(yī)療機(jī)構(gòu)救治時(shí)研究者應(yīng)當(dāng)采取的協(xié)助。安全性事件的記錄可包括研究者在研究機(jī)構(gòu)相關(guān)信息系統(tǒng)和遠(yuǎn)程訪視平臺(tái)中記錄安全性事件的義務(wù)。

應(yīng)急處理計(jì)劃中應(yīng)界定研究機(jī)構(gòu)和申辦者各自的義務(wù)和職責(zé)。在試驗(yàn)啟動(dòng)前，由申辦者對(duì)研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行應(yīng)急處理計(jì)劃宣導(dǎo)和培訓(xùn)，通過建立培訓(xùn)后的考核機(jī)制檢測(cè)培訓(xùn)效果，記錄研究機(jī)構(gòu)的反饋（如落實(shí)應(yīng)急處理計(jì)劃的難點(diǎn)），并完善相應(yīng)的應(yīng)急處理計(jì)劃內(nèi)容，若采用藥物直達(dá)患者的方式則提前告知受試者出現(xiàn)安全性事件時(shí)的應(yīng)對(duì)計(jì)劃，初步解決應(yīng)急處理計(jì)劃的落地問題。

2.遠(yuǎn)程訪視下對(duì)研究機(jī)構(gòu)外人員的管理

遠(yuǎn)程訪視情形下，一般會(huì)需要由研究機(jī)構(gòu)外的人員（如受試者居住地附近醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)護(hù)人員和上門訪視的護(hù)士，以下統(tǒng)稱院外人員）對(duì)受試者進(jìn)行問診、檢查檢驗(yàn)和其他訪視活動(dòng)，而研究者需要對(duì)上述活動(dòng)所產(chǎn)生的試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、完整性和可靠性負(fù)責(zé)?！端幬锱R床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》第十六條第（六）項(xiàng)[11]規(guī)定，研究機(jī)構(gòu)授權(quán)第三方承擔(dān)臨床試驗(yàn)相關(guān)的職責(zé)和功能，應(yīng)當(dāng)確保其具備相應(yīng)資質(zhì)，建立完整的程序以確保其執(zhí)行臨床試驗(yàn)相關(guān)職責(zé)和功能，產(chǎn)生可靠的數(shù)據(jù)。因此，作為研究機(jī)構(gòu)的法定義務(wù)，如何管理院外人員是決定遠(yuǎn)程訪視時(shí)所產(chǎn)生數(shù)據(jù)質(zhì)量的重要因素。

院外人員的管理可分為事前管理和事后管理，本文對(duì)FDA DCT 指引與《實(shí)施技術(shù)指導(dǎo)原則》中的有關(guān)建議進(jìn)行了總結(jié)，見表1。

就事后管理而言，我國(guó)DCT 指導(dǎo)原則暫未有類似規(guī)定，而FDA DCT 指引中的相關(guān)建議可為我國(guó)DCT 實(shí)踐提供參考，以加強(qiáng)對(duì)遠(yuǎn)程訪視下所產(chǎn)生數(shù)據(jù)的溯源和管理。具體而言，筆者建議研究者在收到居住地附近醫(yī)療機(jī)構(gòu)、上門護(hù)士或中心實(shí)驗(yàn)室出具的檢查檢驗(yàn)報(bào)告后，可根據(jù)報(bào)告內(nèi)容和受試者在居住地附近醫(yī)療機(jī)構(gòu)的病歷記錄（如適用）在訪視記錄中登記以下信息：①報(bào)告出具機(jī)構(gòu)的名稱；②上門護(hù)士姓名與隸屬機(jī)構(gòu)（如適用）；③居住地附近醫(yī)療機(jī)構(gòu)的門診醫(yī)生和（或）檢查醫(yī)生（如適用）；④檢查日期、報(bào)告日期、檢查檢驗(yàn)項(xiàng)目和檢查檢驗(yàn)儀器型號(hào)。

就事前管理而言，F(xiàn)DA DCT 指引與DCT 指導(dǎo)原則的要求類似。值得注意的是，《實(shí)施技術(shù)指導(dǎo)原則》在此前征求意見稿的基礎(chǔ)上刪除了居住地附近醫(yī)療機(jī)構(gòu)的操作人員應(yīng)由研究者授權(quán)并接受培訓(xùn)的規(guī)定，適當(dāng)放寬對(duì)于院外人員管理的要求?！端幬锱R床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》第十六條第（六）項(xiàng)規(guī)定，研究者和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)授權(quán)院外人員承擔(dān)臨床試驗(yàn)相關(guān)的職責(zé)和功能的，應(yīng)當(dāng)建立完整的程序。結(jié)合《實(shí)施技術(shù)指導(dǎo)原則》和《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的規(guī)定，建議研究機(jī)構(gòu)應(yīng)設(shè)計(jì)完整的院外人員管理程序，落實(shí)對(duì)院外人員的確定、資質(zhì)評(píng)估和持續(xù)管理流程。在我國(guó)DCT 實(shí)踐中，落實(shí)研究者對(duì)院外人員的資質(zhì)評(píng)估尚存在困難。例如，研究者難以提前確定將為受試者提供檢查檢驗(yàn)服務(wù)的居住地附近醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)護(hù)人員，即使能確定院外人員的身份，要求其配合資質(zhì)評(píng)估也存在難度。為此，筆者建議可通過以下程序解決上述困難：首先，研究者可要求受試者在試驗(yàn)啟動(dòng)前提前申報(bào)其將前往的居住地附近醫(yī)療機(jī)構(gòu)；其次，在前往該醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行首次訪視前，研究團(tuán)隊(duì)與該機(jī)構(gòu)的機(jī)構(gòu)辦公室取得聯(lián)系，為受試者確定后續(xù)負(fù)責(zé)對(duì)其進(jìn)行遠(yuǎn)程訪視的醫(yī)護(hù)人員；最后，由研究者對(duì)遠(yuǎn)程訪視的醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行資質(zhì)評(píng)估，通過資質(zhì)評(píng)估的可對(duì)遠(yuǎn)程訪視的醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行授權(quán)。

除了上述事前和事后管理措施，EMA DCT 推薦文件還建議研究機(jī)構(gòu)在DCT 設(shè)計(jì)階段就介入，便于研究機(jī)構(gòu)能盡早評(píng)估申辦者選擇的院外人員是否能勝任研究機(jī)構(gòu)擬授權(quán)其完成的工作。

3.遠(yuǎn)程訪視下研究機(jī)構(gòu)外產(chǎn)生的檢查檢驗(yàn)數(shù)據(jù)如何流轉(zhuǎn)

遠(yuǎn)程訪視情形下，可能涉及居住地附近醫(yī)療機(jī)構(gòu)或上門護(hù)士對(duì)受試者進(jìn)行檢查檢驗(yàn)，所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)通常需要錄入電子病例報(bào)告表（electronic case report form，eCRF）?！端幬锱R床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》第二十五條第（二）項(xiàng)規(guī)定，研究者應(yīng)當(dāng)確保病例報(bào)告表中的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，病例報(bào)告表中數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)與源文件一致。研究者如何取得相關(guān)檢查檢驗(yàn)報(bào)告的源文件并將數(shù)據(jù)錄入eCRF，是遠(yuǎn)程訪視特有的問題。

FDA DCT 指引建議，受試者居住地附近醫(yī)療機(jī)構(gòu)的HCP 可通過以下2 種方式提交遠(yuǎn)程訪視下產(chǎn)生的試驗(yàn)相關(guān)數(shù)據(jù)：①若當(dāng)?shù)豀CP 可訪問eCRF，則其可直接將相關(guān)數(shù)據(jù)輸入eCRF；②當(dāng)?shù)豀CP可使用安全傳輸?shù)姆椒ㄏ蜓芯空呱蟼飨嚓P(guān)文件或表格，由研究團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)將該等數(shù)據(jù)輸入eCRF。目前，我國(guó)暫未對(duì)遠(yuǎn)程訪視下檢查檢驗(yàn)數(shù)據(jù)如何流轉(zhuǎn)進(jìn)行規(guī)定。

筆者認(rèn)為，F(xiàn)DA DCT 指引中的相關(guān)建議不適用于現(xiàn)階段我國(guó)DCT 實(shí)踐。一方面，如前文所述，提前確定院外人員身份并對(duì)其進(jìn)行授權(quán)存在難度，如果能對(duì)院外人員進(jìn)行授權(quán)，那么研究者可考慮授權(quán)院外人員使用eCRF 錄入相關(guān)檢查檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，由院外人員直接對(duì)其所輸入eCRF 的數(shù)據(jù)負(fù)責(zé)，但是對(duì)院外人員進(jìn)行eCRF 的使用和培訓(xùn)也將耗費(fèi)大量精力和物力。另一方面，研究者難以直接聯(lián)系院外人員獲取檢查檢驗(yàn)報(bào)告。實(shí)踐中，研究者一般要求受試者在取得檢查檢驗(yàn)報(bào)告后立刻通過經(jīng)驗(yàn)證的遠(yuǎn)程訪視平臺(tái)向研究者提供檢查檢驗(yàn)報(bào)告的掃描件，并以郵寄的方式將報(bào)告原件寄給研究者核實(shí)，或在下一次現(xiàn)場(chǎng)訪視時(shí)攜帶報(bào)告原件遞交研究者核實(shí)，而非由院外人員負(fù)責(zé)提供。

4.遠(yuǎn)程訪視下如何確保不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)檢查檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的一致性

遠(yuǎn)程訪視情形下，由于各受試者前往不同的居住地附近醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診，或者由不同的上門護(hù)士前往受試者家中進(jìn)行檢查檢驗(yàn)，不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)的檢查檢驗(yàn)方法、儀器、精確度可能存在差異?！端幬锱R床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》第二十五條第（一）項(xiàng)和第（三）項(xiàng)規(guī)定，研究者應(yīng)當(dāng)監(jiān)督試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)的數(shù)據(jù)采集，確保所有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)都是準(zhǔn)確的，并且源數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)具有一致性。如何確保不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)檢查檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和一致性，是遠(yuǎn)程訪視特有的難點(diǎn)。

FDA DCT 指引提出應(yīng)當(dāng)關(guān)注不同HCP 開展試驗(yàn)相關(guān)活動(dòng)所采用方法的差異，并應(yīng)采取與數(shù)據(jù)重要性和相關(guān)活動(dòng)復(fù)雜性相適應(yīng)的質(zhì)量控制措施（如定期審核當(dāng)?shù)豀CP 輸入的數(shù)據(jù)），以減少差異、評(píng)估相關(guān)活動(dòng)的一致性和完整性?！秾?shí)施技術(shù)指導(dǎo)原則》第三章第（二）節(jié)第3條同樣強(qiáng)調(diào)了需特別關(guān)注來自不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)質(zhì)量和一致性，并建議結(jié)合數(shù)據(jù)的重要性、風(fēng)險(xiǎn)、精確度要求（例如是否為關(guān)鍵數(shù)據(jù)、要求精確度高）、獲得數(shù)據(jù)所需臨床操作的復(fù)雜程度等，結(jié)合試驗(yàn)方案及研究者和申辦者的評(píng)估意見確認(rèn)是否接受非本研究中心數(shù)據(jù)?！秾?shí)施技術(shù)指導(dǎo)原則》與FDA DCT 指引都關(guān)注了數(shù)據(jù)質(zhì)量和結(jié)果的一致性，但FDA DCT 指引側(cè)重于事后的質(zhì)量控制措施（如定期審核當(dāng)?shù)豀CP 輸入的數(shù)據(jù)），而《實(shí)施技術(shù)指導(dǎo)原則》側(cè)重于事前的措施，例如要求申辦者應(yīng)在試驗(yàn)方案中明確針對(duì)來自不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)的篩選和評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。

FDA DCT 指引建議通過定期審核當(dāng)?shù)豀CP 輸入的數(shù)據(jù)以管控?cái)?shù)據(jù)的質(zhì)量和一致性，但筆者認(rèn)為，該措施的效果比較有限，可能僅能及時(shí)發(fā)現(xiàn)有明顯偏差的數(shù)據(jù)。我國(guó)DCT 實(shí)踐中，筆者建議從醫(yī)學(xué)與合規(guī)管理的角度設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)篩選和評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。從醫(yī)學(xué)的角度可以結(jié)合相關(guān)數(shù)據(jù)協(xié)同判斷和排除明顯不合理的數(shù)據(jù)，從合規(guī)管理的角度可考慮選擇以下2 種質(zhì)量控制措施：①對(duì)居住地附近醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行資質(zhì)評(píng)估。采取該項(xiàng)措施具有諸多前提，首先需要受試者提前申報(bào)其將前往的醫(yī)療機(jī)構(gòu)；其次需要研究機(jī)構(gòu)的機(jī)構(gòu)辦公室協(xié)調(diào)確定后續(xù)為受試者問診和提供檢查檢驗(yàn)服務(wù)的固定醫(yī)護(hù)人員與儀器；最后是根據(jù)試驗(yàn)方案的要求對(duì)相關(guān)醫(yī)護(hù)人員和儀器進(jìn)行資質(zhì)評(píng)估。其中第二項(xiàng)前提條件在現(xiàn)階段實(shí)踐中較難落實(shí)，可考慮從法規(guī)或行業(yè)共識(shí)層面提升醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)臨床試驗(yàn)遠(yuǎn)程訪視及研究者資質(zhì)評(píng)估活動(dòng)的配合度。②根據(jù)檢查檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的重要性、風(fēng)險(xiǎn)、精確度要求和獲得數(shù)據(jù)所需臨床操作的復(fù)雜程度等，鼓勵(lì)受試者前往居住地附近某一級(jí)別以上的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，例如二級(jí)以上醫(yī)院。該項(xiàng)措施較容易落實(shí)，但居住在偏遠(yuǎn)地區(qū)的受試者附近可能沒有滿足條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，此類受試者可能因此無法適用遠(yuǎn)程訪視，尤其是以檢查檢驗(yàn)數(shù)據(jù)作為試驗(yàn)報(bào)告結(jié)局的DCT。

（二）知情同意

DCT 所采用的新方式、新方法一般會(huì)涉及電子系統(tǒng)采集受試者個(gè)人信息并加以處理的情形，這將給受試者帶來何種風(fēng)險(xiǎn)與獲益需要申辦者提前進(jìn)行充分的衡量。例如，隨著E6R3 草案明確提出在適當(dāng)條件下可考慮遠(yuǎn)程獲取知情同意，將有更多的項(xiàng)目采用電子知情同意平臺(tái)，使用該平臺(tái)遠(yuǎn)程獲取知情同意是否有利于受試者與研究者溝通、不具有完全民事行為能力的受試者能否使用該平臺(tái)、該平臺(tái)是否僅收集必要的受試者個(gè)人信息等問題均需要申辦者提前考慮和把關(guān)。

《實(shí)施技術(shù)指導(dǎo)原則》第三章第（二）節(jié)第2 條規(guī)定，應(yīng)在知情同意中充分告知臨床試驗(yàn)所采用的新技術(shù)、新方法（如DHT）的使用方式、數(shù)據(jù)采集范圍、獲益和潛在風(fēng)險(xiǎn)，新技術(shù)或方法所采集的受試者數(shù)據(jù)可被訪問的權(quán)限及可被訪問的時(shí)間范圍。FDA DCT 指引也提出了類似的建議，要求知情同意書中應(yīng)說明哪些人員可以查閱DCT 期間獲得的受試者個(gè)人健康信息。因此，如何在傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)知情同意書的基礎(chǔ)上進(jìn)行修改以滿足《實(shí)施技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，對(duì)DCT 申辦者提出了挑戰(zhàn)。

筆者建議申辦者可采取“三步走”的流程以應(yīng)對(duì)知情同意書的修訂工作。

第一，申辦者應(yīng)對(duì)DCT 供應(yīng)商[如電子知情系統(tǒng)、智能招募系統(tǒng)、遠(yuǎn)程訪視系統(tǒng)、電子臨床結(jié)果評(píng)估（eCOA）系統(tǒng)等供應(yīng)商]進(jìn)行全方位的盡職調(diào)查。除了傳統(tǒng)的供應(yīng)商盡職調(diào)查關(guān)注點(diǎn)之外，還應(yīng)著重關(guān)注電子系統(tǒng)的使用方式、功能設(shè)置是否能滿足方案需求、弱勢(shì)群體使用是否存在困難、功能設(shè)置是否符合法規(guī)要求、是否可溯源、如何保障受試者的全流程隱私安全、是否經(jīng)過驗(yàn)證、是否涉及數(shù)據(jù)跨境傳輸、維保服務(wù)水平是否符合方案需求等。因此，在盡職調(diào)查的過程中，應(yīng)厘清受試者個(gè)人信息的采集方式與范圍、訪問權(quán)限和訪問的時(shí)間范圍。

第二，申辦者應(yīng)審閱相關(guān)電子系統(tǒng)的用戶協(xié)議和隱私政策，著重關(guān)注協(xié)議約定是否符合法規(guī)要求、協(xié)議約定是否與實(shí)際情況相符、是否涉及違規(guī)收集個(gè)人信息、向第三方提供受試者個(gè)人信息的情形、用戶協(xié)議和隱私政策修改流程等。對(duì)于可能給受試者合法權(quán)益造成較大風(fēng)險(xiǎn)的條款，建議與供應(yīng)商協(xié)商修改。

第三，基于供應(yīng)商盡職調(diào)查以及用戶協(xié)議和隱私政策的審閱情況，在知情同意書中需根據(jù)《實(shí)施技術(shù)指導(dǎo)原則》等規(guī)定補(bǔ)充應(yīng)當(dāng)依法告知受試者的事項(xiàng)。此外，申辦者應(yīng)注意在DCT 實(shí)施過程中的持續(xù)合規(guī)管理，監(jiān)控相關(guān)電子系統(tǒng)的用戶協(xié)議或隱私政策是否發(fā)生了修訂、平臺(tái)界面是否發(fā)生了足以影響受試者權(quán)益或涉及違反法律法規(guī)規(guī)定的變化，并相應(yīng)修訂知情同意書、與相關(guān)DCT 供應(yīng)商及時(shí)協(xié)商調(diào)整界面。

由此可見，開展DCT 需預(yù)留較傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)更多的籌備時(shí)間以落實(shí)DCT 供應(yīng)商盡職調(diào)查、審閱DCT 電子系統(tǒng)的用戶協(xié)議和隱私政策、修訂知情同意書等工作。如果存在DCT 供應(yīng)商不合規(guī)的情形，還將耗費(fèi)更多的時(shí)間整改，這些工作都對(duì)申辦者的合規(guī)管理能力提出要求。

（三）遠(yuǎn)程監(jiān)查

1.監(jiān)查計(jì)劃

由于DCT 涉及使用多種電子系統(tǒng)，數(shù)據(jù)采集和處理方式與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)也存在差異，因此傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的監(jiān)查計(jì)劃無法覆蓋DCT 的監(jiān)查需求。此外，隨著E6R3 草案明確提出可基于監(jiān)查活動(dòng)的性質(zhì)及目標(biāo)開展遠(yuǎn)程監(jiān)查，現(xiàn)場(chǎng)與遠(yuǎn)程監(jiān)查相結(jié)合的模式將成為申辦者更常見的選擇。根據(jù)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》第四十九條第（四）項(xiàng)的規(guī)定，申辦者制定監(jiān)查計(jì)劃，應(yīng)當(dāng)描述監(jiān)查的策略、對(duì)試驗(yàn)各方的監(jiān)查職責(zé)、監(jiān)查的方法，并應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)對(duì)關(guān)鍵數(shù)據(jù)和流程的監(jiān)查。如何對(duì)DCT 電子系統(tǒng)所產(chǎn)生的源數(shù)據(jù)和源文件進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)或遠(yuǎn)程監(jiān)查是申辦者需要重點(diǎn)考量的。

FDA DCT 指引建議，安全監(jiān)查計(jì)劃應(yīng)當(dāng)考慮DCT 的去中心化特質(zhì)，并描述由DHT 收集的信息類型，這些信息將如何被使用與監(jiān)查，以及受試者或工作人員應(yīng)針對(duì)異常發(fā)現(xiàn)或電子警告采取的措施。EMA DCT 推薦文件同樣建議基于所采用的去中心化流程和工具確定監(jiān)查策略，但未要求在監(jiān)查計(jì)劃中補(bǔ)充具體描述。DCT 指導(dǎo)原則暫未針對(duì)監(jiān)查計(jì)劃提出類似的要求，因此，筆者建議我國(guó)DCT 實(shí)踐中可參考FDA DCT 指引中的建議修訂安全監(jiān)查計(jì)劃。

安全監(jiān)查計(jì)劃及配套監(jiān)查報(bào)告中可就DCT 主要補(bǔ)充如下內(nèi)容：①現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查與遠(yuǎn)程監(jiān)查相結(jié)合的方案；②DCT 系統(tǒng)所產(chǎn)生的源數(shù)據(jù)和源文件的監(jiān)查方法；③遠(yuǎn)程監(jiān)查的培訓(xùn)要求，其中，DCT 系統(tǒng)所產(chǎn)生的源數(shù)據(jù)和源文件的監(jiān)查方法是最核心的修訂，需要基于對(duì)DCT 供應(yīng)商的盡職調(diào)查情況和DCT 電子系統(tǒng)的了解。DCT 實(shí)踐中，還需重點(diǎn)關(guān)注的DCT 監(jiān)查要點(diǎn)包括：①臨床研究采用的DCT 模式需經(jīng)過相應(yīng)研究機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)同意；②電子知情平臺(tái)自動(dòng)生成的簽署版知情同意書（PDF 版本）存在被篡改的可能性，在監(jiān)查時(shí)需確保該P(yáng)DF 版本為源文件；③若遠(yuǎn)程訪視平臺(tái)上記載的訪視記錄存疑或可能存在安全性事件漏報(bào)的情形，則可考慮回聽遠(yuǎn)程訪視的錄音；④若遠(yuǎn)程監(jiān)查系統(tǒng)中受試者文件夾中的文件真實(shí)性存疑（如存在修改痕跡）或文件內(nèi)容部分缺失，則可考慮及時(shí)前往研究機(jī)構(gòu)現(xiàn)場(chǎng)核查相應(yīng)紙質(zhì)源文件；⑤DTP/STP 模式下超溫事件對(duì)應(yīng)的該批次藥品應(yīng)全部返回倉庫或研究中心。

2.核證副本和源數(shù)據(jù)

我國(guó)DCT 實(shí)踐中，遠(yuǎn)程監(jiān)查系統(tǒng)主要包括兩項(xiàng)功能，一是經(jīng)研究機(jī)構(gòu)授權(quán)遠(yuǎn)程訪問醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）、電子病歷（electronic medical record，EMR）等醫(yī)療機(jī)構(gòu)電子系統(tǒng)中的受試者源數(shù)據(jù)；二是由研究機(jī)構(gòu)團(tuán)隊(duì)掃描上傳相關(guān)源文件，在遠(yuǎn)程監(jiān)查系統(tǒng)中建立研究者和受試者文件夾，允許監(jiān)查員遠(yuǎn)程訪問前述數(shù)據(jù)和文件。根據(jù)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》第五十條第（七）項(xiàng)的規(guī)定，監(jiān)查員的職責(zé)包括核對(duì)病例報(bào)告表錄入的準(zhǔn)確性和完整性，并與源文件比對(duì)，確認(rèn)與源文件一致。遠(yuǎn)程監(jiān)查系統(tǒng)所匯集的數(shù)據(jù)是否為源數(shù)據(jù)或源文件，這是監(jiān)管部門和申辦者評(píng)估遠(yuǎn)程監(jiān)查的效力和效果的核心問題。

根據(jù)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》第十一條的定義，源文件指臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生的原始記錄、文件和數(shù)據(jù)，包括核證副本和源數(shù)據(jù)，源數(shù)據(jù)指臨床試驗(yàn)中的原始記錄或核證副本上記載的所有信息；核證副本指經(jīng)過審核驗(yàn)證，確認(rèn)與原件的內(nèi)容和結(jié)構(gòu)等均相同的復(fù)制件，該復(fù)制件是經(jīng)審核人簽署姓名和日期，或者是由已驗(yàn)證過的系統(tǒng)直接生成。源文件、源數(shù)據(jù)和核證副本均可以以紙質(zhì)或電子等形式的載體存在。E6R3 草案沿用了E6 (R2) 中對(duì)于核證副本的定義，并在源數(shù)據(jù)的定義中補(bǔ)充列舉了試驗(yàn)參與者提供的ePRO 數(shù)據(jù)，由藥房、實(shí)驗(yàn)室等機(jī)構(gòu)采集的數(shù)據(jù)，以及可穿戴設(shè)備和傳感器采集的數(shù)據(jù)均為源數(shù)據(jù)。

基于上述規(guī)定，對(duì)于遠(yuǎn)程監(jiān)查系統(tǒng)遠(yuǎn)程訪問HIS、EMR 等醫(yī)療機(jī)構(gòu)電子系統(tǒng)的情形，如果遠(yuǎn)程監(jiān)查系統(tǒng)是經(jīng)過適當(dāng)驗(yàn)證的，則可以認(rèn)為通過遠(yuǎn)程監(jiān)查系統(tǒng)查閱到的受試者數(shù)據(jù)系由已驗(yàn)證過的系統(tǒng)直接生成的核證副本，該類受試者數(shù)據(jù)和文件屬于源數(shù)據(jù)和源文件。對(duì)于遠(yuǎn)程監(jiān)查系統(tǒng)中研究者和受試者文件夾中的文件，研究團(tuán)隊(duì)掃描上傳紙質(zhì)源文件后，應(yīng)當(dāng)由一位審核人審核、比對(duì)該掃描件是否與紙質(zhì)源文件一致，并在遠(yuǎn)程監(jiān)查系統(tǒng)內(nèi)保留審核人的簽名和審核日期[12]；符合前述條件的掃描件屬于源文件。需要注意的是，《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》并未規(guī)定審核人的身份，但為避免利益沖突，筆者建議審核人應(yīng)當(dāng)與上傳人不是同一人。

除此之外，EMA 電子數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則對(duì)核證副本作了更技術(shù)性的解讀，區(qū)分了對(duì)于靜態(tài)文件（如PDF 文件）、動(dòng)態(tài)文件（如含有自動(dòng)計(jì)算功能的表單）和其他含有超文本標(biāo)記語言（hyper text markup language，HTML）或JavaScript 的網(wǎng)頁的核證副本的要求。在制定評(píng)估我國(guó)DCT 核證副本效力的細(xì)則時(shí)，可考慮EMA 電子數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則解讀中的建議。

（四）電子簽名

《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》第十一條規(guī)定，核證副本指經(jīng)過審核驗(yàn)證，確認(rèn)與原件的內(nèi)容和結(jié)構(gòu)等均相同的復(fù)制件，該復(fù)制件是經(jīng)審核人簽署姓名和日期，或者是由已驗(yàn)證過的系統(tǒng)直接生成。實(shí)踐中部分電子監(jiān)查系統(tǒng)設(shè)置了由審核人通過點(diǎn)擊“確認(rèn)已核準(zhǔn)”按鈕的功能來完成審核人的簽名，但這是否能被認(rèn)定為是一個(gè)可靠的電子簽名，進(jìn)而滿足《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》對(duì)于核證副本的要求？如果審核人的簽名存在瑕疵，則將直接影響該等掃描件被認(rèn)定為核證副本，進(jìn)而影響遠(yuǎn)程監(jiān)查的效力和效果。

美國(guó)《聯(lián)邦法規(guī)匯編》（Code of Federal Regulation，CFR）第21 章第11 部分（21 CFR Part11）中詳細(xì)規(guī)定了電子簽名的要求，其中§11.300 規(guī)定了基于用戶名和密碼的電子簽名所需符合的特定要求，包括：①確保沒有其他人擁有相同的用戶名和密碼組合；②確保用戶名和密碼被定期檢查或修改；③采取措施防止和提示未經(jīng)授權(quán)的登錄等。EMA DCT 推薦文件建議，知情同意過程中的電子簽名應(yīng)參考EMA 電子數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則的相關(guān)規(guī)定執(zhí)行；EMA 電子數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則援引了ICH E6 系列文件對(duì)于電子簽名的要求，并進(jìn)一步指出，如果電子簽名被使用于不同的文件或僅使用于文件的部分頁面上，則電子簽名應(yīng)與被簽署的文件有不可分割的連接。

我國(guó)2019 年修正的《電子簽名法》第十三條列舉了可靠電子簽名需滿足的4個(gè)條件：①電子簽名制作數(shù)據(jù)用于電子簽名時(shí)，屬于電子簽名人專有；②簽署時(shí)電子簽名制作數(shù)據(jù)僅由電子簽名人控制；③簽署后對(duì)電子簽名的任何改動(dòng)能夠被發(fā)現(xiàn)；④簽署后對(duì)數(shù)據(jù)電文內(nèi)容和形式的任何改動(dòng)能夠被發(fā)現(xiàn)?！秾?shí)施技術(shù)指導(dǎo)原則》在此前征求意見稿的基礎(chǔ)上補(bǔ)充規(guī)定了對(duì)于電子簽名的設(shè)置應(yīng)符合國(guó)內(nèi)外相關(guān)要求的原則性規(guī)定，我國(guó)《電子簽名法》的規(guī)定較為原則，目前生物醫(yī)藥行業(yè)電子簽名的專門規(guī)定尚有空白，電子記錄的相關(guān)指導(dǎo)原則未考慮到DHT 的相關(guān)實(shí)踐，建議可參考金融行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)JR/T 0161—2018《保險(xiǎn)電子簽名技術(shù)應(yīng)用規(guī)范》等規(guī)則盡快出臺(tái)適用本行業(yè)的電子簽名指南、更新電子記錄的相關(guān)指導(dǎo)原則，提升電子數(shù)據(jù)和電子簽名的合規(guī)性、保護(hù)數(shù)據(jù)安全和隱私、促進(jìn)數(shù)據(jù)互通與共享，以及提升監(jiān)管效能。

（五）招募

FDA DCT 指引建議，研究者應(yīng)當(dāng)僅招募最多不超過其可以適當(dāng)管理的數(shù)量的受試者，以確保對(duì)DCT 相關(guān)活動(dòng)進(jìn)行充分監(jiān)督。我國(guó)目前暫未有類似規(guī)定，筆者認(rèn)為DCT 實(shí)踐中可借鑒FDA DCT 指引的建議，如同傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)，研究者在DCT 中也應(yīng)當(dāng)履行《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》所規(guī)定的一系列義務(wù)，及時(shí)識(shí)別并上報(bào)安全性信息、給予受試者適合的醫(yī)療處理、及時(shí)上報(bào)可能顯著影響臨床試驗(yàn)的實(shí)施或者增加受試者風(fēng)險(xiǎn)的情況等。而在DCT 中，研究者不僅需要額外遵守與DCT 相關(guān)指導(dǎo)原則的規(guī)定，DCT 所使用的新方式、新方法將進(jìn)一步增加履行《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定的復(fù)雜性，因此DCT 在帶給受試者便利等獲益的同時(shí)，也對(duì)研究者的全流程合規(guī)管理能力構(gòu)成挑戰(zhàn)。

（六）醫(yī)療器械DCT 的適用場(chǎng)景

FDA DCT 指引對(duì)醫(yī)療器械DCT 的適用場(chǎng)景也提出了建議，具體而言，當(dāng)決定DCT 中試驗(yàn)用醫(yī)療器械的使用是否適當(dāng)時(shí)，申辦者應(yīng)當(dāng)考慮醫(yī)療器械的類型、預(yù)期用途、使用說明以及是否為重大風(fēng)險(xiǎn)或非重大風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械；對(duì)受試者不會(huì)造成重大風(fēng)險(xiǎn)且適合家用的醫(yī)療器械（如非處方醫(yī)療器械）受試者可自行使用，對(duì)受試者帶來重大風(fēng)險(xiǎn)或非自用的醫(yī)療器械（如在醫(yī)院或門診醫(yī)療環(huán)境中使用的醫(yī)療器械）應(yīng)在研究者監(jiān)督下使用。我國(guó)DCT 實(shí)踐尚處于發(fā)展初期，暫未對(duì)醫(yī)療器械DCT 提出指引，待監(jiān)管機(jī)構(gòu)積累了更多對(duì)于新藥DCT 的監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)后，可結(jié)合我國(guó)醫(yī)療器械的分類和監(jiān)管現(xiàn)狀并參考FDA DCT 指引等相關(guān)規(guī)定探索我國(guó)醫(yī)療器械DCT 的實(shí)踐。

（七）其他

除了上述DCT 實(shí)施環(huán)節(jié)，F(xiàn)DA DCT 指引也從試驗(yàn)設(shè)計(jì)角度提出了建議。FDA DCT 指引認(rèn)為，DCT 應(yīng)謹(jǐn)慎適用于非劣效性試驗(yàn)，因?yàn)镈CT 獲得的數(shù)據(jù)的精確度可能不同于傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)，這可能影響試驗(yàn)數(shù)據(jù)的非劣效性認(rèn)定。我國(guó)DCT 實(shí)踐尚處于發(fā)展初期，暫未對(duì)非劣效性試驗(yàn)采用DCT 提供明確指引，但筆者建議應(yīng)綜合考量前文對(duì)于遠(yuǎn)程訪視下數(shù)據(jù)質(zhì)量和一致性、對(duì)院外人員管理等問題的探討，審慎考慮在非劣效性試驗(yàn)中采用DCT 元素。

對(duì)于允許受試者使用自備DHT 設(shè)備的情形，F(xiàn)DA DCT 指引建議申辦者應(yīng)提供備用DHT 設(shè)備，以確保不享有方案規(guī)定的DHT 設(shè)備的受試者不會(huì)因此被排除在DCT 之外（如負(fù)擔(dān)不起DHT 設(shè)備的受試者群體）。DCT 指導(dǎo)原則暫未有類似規(guī)定，且筆者認(rèn)為在我國(guó)DCT 實(shí)踐中允許受試者自備DHT 設(shè)備還普遍存在較多挑戰(zhàn)，例如，如何評(píng)估設(shè)備的相關(guān)功能和隱私保護(hù)程度、如何確保擬收集數(shù)據(jù)的一致性、如何應(yīng)對(duì)設(shè)備不同步更新進(jìn)而導(dǎo)致數(shù)據(jù)處理功能發(fā)生變化的情形等。

三、構(gòu)建合規(guī)生態(tài)體系

隨著DCT 指導(dǎo)原則的正式頒布和施行，DCT 各參與方應(yīng)提高自身合規(guī)水平，以應(yīng)對(duì)DCT 帶來的新挑戰(zhàn)、新要求和新問題。對(duì)研究機(jī)構(gòu)而言，除了需要繼續(xù)貫徹傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》合規(guī)管理外，還需學(xué)習(xí)和應(yīng)對(duì)DCT 供應(yīng)商管理和檢查、數(shù)據(jù)合規(guī)、院外人員管理等問題，并建立全新的符合DCT 要求的質(zhì)量管控體系與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，盡快實(shí)現(xiàn)流程再造。對(duì)申辦者而言，需審慎評(píng)估DCT 各環(huán)節(jié)特有的風(fēng)險(xiǎn)，重新審視此前在傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)中慣用的項(xiàng)目管理文件和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，建立適用于DCT 的質(zhì)量管控體系與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，加強(qiáng)對(duì)DCT 供應(yīng)商的持續(xù)動(dòng)態(tài)管理，落實(shí)對(duì)各部門的DCT 培訓(xùn)，提高各部門對(duì)DCT 風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)知。對(duì)服務(wù)供應(yīng)商而言，應(yīng)盡快建立和完善合規(guī)和質(zhì)控體系，主動(dòng)納入監(jiān)管核查，接受研究機(jī)構(gòu)檢查并配合申辦者的合規(guī)管理，并逐步建立服務(wù)商“白名單”制度。臨床試驗(yàn)參與各方應(yīng)組織學(xué)習(xí)和深刻理解DCT 指導(dǎo)原則，積極參與DCT 實(shí)踐，不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，以推動(dòng)和促進(jìn)行業(yè)快速發(fā)展。