中國恙蟲病流行及臨床研究進展（2010—2020）

謝曉菲，王高玉，黃 藝，唐川寧，彭箬巖，胡小媛，杜 江，秦愛平，尹飛飛，3

（1.海南醫(yī)學院熱帶病轉(zhuǎn)化醫(yī)學教育部重點實驗室，海南 海口 571199；2.海南醫(yī)學院-香港大學熱帶傳染病聯(lián)合實驗室，海南?？?571199；3.海南醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院與全健康國際學院，海南 海口 571199；4.中國疾病預防與控制中心傳染病預防控制所，北京 102206）

恙蟲病又名叢林斑疹傷寒（Scrub typhus），其病原體為恙蟲病東方體（Orientia tsutsugamushi，Ot），是主要通過恙螨幼蟲叮咬感染而引起的一種急熱性傳染病。恙蟲病東方體起初歸屬于立克次體科立克次體屬，后因該病原體與其他立克次體的生物學特性有較大不同，故單獨為東方體屬（Orientia）［1］。恙蟲病早期無臨床特異性表現(xiàn)，多為發(fā)熱、皮疹、潰瘍等，部分患者伴有焦痂，與其他疾病區(qū)分困難，因而誤診率、漏診率高。治療不當會導致患者病情加重，出現(xiàn)肝臟、腎臟等多器官受累，嚴重者可導致死亡［2］。恙蟲病患者死亡率隨年齡增加而上升，未經(jīng)診斷的患者死亡率可達14.3%～70%［3］。本病的治愈率與病程緊密相關，研究顯示病程在一周內(nèi)、兩周內(nèi)和兩周以上的患者治愈率分別為100%、88%和71%［4］。

傳統(tǒng)的恙蟲病流行區(qū)主要位于“恙蟲病三角區(qū)”，其范圍從俄羅斯遠東地區(qū)到巴基斯坦、阿富汗、澳大利亞，還包括了西南太平洋和印度洋島嶼國家。近年來在“恙蟲病三角區(qū)”外的范圍發(fā)現(xiàn)其感染廣泛存在，例如阿拉伯聯(lián)合酋長國分離出了O.chuto 株，智利出現(xiàn)血清檢測陽性患者，非洲一些國家也陸續(xù)出現(xiàn)恙蟲病的報道［5］（圖1）。恙蟲病在我國主要流行于熱帶、亞熱帶地區(qū)，云南、福建、廣東等省市是我國恙蟲病的高發(fā)區(qū)，但近年來我國恙蟲病的流行區(qū)域不斷由南向北擴展并且南北兩地季節(jié)性差異明顯［6］。

為進一步探究恙蟲病的發(fā)病趨勢、流行狀況、臨床表現(xiàn)、治療方法及基因型進化等問題，作者根據(jù)2010～2020 年間中國各地區(qū)恙蟲病研究相關文獻，總結分析了恙蟲病的時空分布、人群特征及臨床現(xiàn)狀。

1 恙蟲病東方體的研究歷史

許多國家都對恙蟲病的流行情況有過報道，1951 年朝鮮戰(zhàn)爭期間相關病例的出現(xiàn)使人們認識到這種疾??；在二十世紀六十年代的越南戰(zhàn)爭期間，通過對美國士兵和后勤人員中發(fā)熱患者進行免疫熒光法篩查發(fā)現(xiàn)了恙蟲?。?］。日本也曾于1976～1984 年爆發(fā)過此種疾病，那時也將其稱為日本江河熱［9］。二十世紀八十年代開始， 恙蟲病的發(fā)病范圍逐漸擴大、發(fā)病率上升，其流行區(qū)域從最開始的傳統(tǒng)地區(qū)逐漸擴展到中東、非洲、南美洲等非傳染病流行地區(qū)［8］。從全球范圍來看，約有10 億人位于該“恙蟲病三角區(qū)”正面臨著恙蟲病的威脅［10］。

我國是世界上最早記錄恙蟲病的國家，早在公元313 年，晉代葛洪所著的《肘后備急方》中將其稱為“沙 虱 毒”［8］；1943 年 魏 曦 等 證 實 恙 蟲 病 的 存 在；1948 年彭淑景等在血液中首次分離到了恙蟲病東方體［11］。1986 年以前，恙蟲病多流行于我國南方省份，比如海南、廣州、臺灣、浙江、湖北等，而自90 年代以來本病在北方省份也常有流行，例如江蘇、河南、天津等地區(qū)［12］。我國曾于1990 年起停止了對恙蟲病的法定檢測，但由于該疾病的傳播范圍日益擴大，感染人數(shù)不斷增多，我國于2006 年再次將其納入了國家法定疾病監(jiān)測系統(tǒng)中。近年隨著經(jīng)濟的發(fā)展、氣候的變化及人口的流動等一系列因素影響，各省份都相繼出現(xiàn)了恙蟲病的流行。

2 2010～2020 年恙蟲病全國流行病學調(diào)查研究進展

2.1 時間分布特征

中國疾病預防控制中心統(tǒng)計了2006～2018 年我國12 個省份不同月份恙蟲病病例分布情況，總結得出恙蟲病傳播過程具有明顯的季節(jié)性，自5 月開始迅速增加，6～8 月達到峰值，9～12 月下降。季節(jié)分布類型以北緯31°為分界線，界線以南主要是夏季型，發(fā)病高峰在5～11 月，與媒介恙螨的活躍時期相符。界線以北主要為秋冬型，發(fā)病高峰在10～11月［5］，流行時間與秋收相吻合。最新研究發(fā)現(xiàn)夏季型和秋冬型疫區(qū)可能在同一省份或同一地區(qū)中交錯出現(xiàn)［13］。

2.2 空間分布特征

除青海以外，中國大陸各省均有恙蟲病報道。目前這種疾病已從中國南部，西南，東南和東部海岸擴散到中國大陸的中部，北部，東北和西北部［14］。我國代表性地區(qū)的恙蟲病發(fā)病情況如下，秋冬型疫區(qū)有山東、江蘇、安徽、北京及天津交界區(qū)等；夏季型疫區(qū)有浙江、福建、江西、廣西、云南、四川等。其中安徽省南部、江西省中部等有部分地區(qū)屬于過渡地帶［15］。

我國多地區(qū)出現(xiàn)過恙蟲病的小規(guī)模爆發(fā)流行，比如華東地區(qū)的江蘇南京市、安徽阜陽市，山東蒙陰，天津?qū)氎娴?；華北地區(qū)山西侯馬、翼城，天津、北京平谷等；東北地區(qū)的黑龍江、吉林、遼寧省以及華中地區(qū)的河南淮濱縣等地區(qū)［16］。恙蟲病的高發(fā)區(qū)域可劃分為3 個子區(qū)域：北部地區(qū)為山東，安徽和江蘇。西南地區(qū)為云南和四川。南部地區(qū)為海南，廣西，廣東，福建，湖南，江西和浙江［17］。

2.3 宿主及媒介

恙蟲病的傳播需要依賴媒介生物和自然宿主，它的流行趨勢與宿主分布、季節(jié)更替密切相關。恙螨是恙蟲病東方體感染人類的唯一媒介，嚙齒類動物是最重要的中間宿主。

目前，我國已經(jīng)證實的媒介恙螨有地里纖恙螨（Leptotrombidium deliense）、小板纖恙螨（L.scutellare）、微紅纖恙螨（L.rubellum）、高湖纖恙螨（L.kaohuense）、海島纖恙螨（L.insulare）和吉首纖恙螨（L.jishoum）等。恙螨主要滋生在江河沿岸、山谷森林、荒廢農(nóng)田等植被茂盛的地方，且各個地區(qū)種類分布不同，如地里纖恙螨主要分布在長江以南，是夏季型疫區(qū)的主要媒介螨種；小板纖恙螨在我國分布廣泛，是長江以北的大部分秋冬型疫區(qū)的主要媒介螨種［13］。

鼠類中黃毛鼠（Rattus losea）、黑線姬鼠（Apodemus agrarius）和大倉鼠（Tscherskia triton）等是其宿主，其次是食蟲類動物，如鼩形目等；某些禽類、貓、兔等也可感染［9］。

宿主媒介會被新出現(xiàn)的自然和社會因素所影響，譬如近幾年工業(yè)用地減少、植被恢復、禁止焚燒秸稈等措施為嚙齒動物和螨類繁衍提供了有利環(huán)境，導致新自然疫源地的形成［17］。

2.4 易感人群

各地區(qū)發(fā)病年齡以41～70 歲人群為主，其中老年人更易感。各職業(yè)中農(nóng)民發(fā)病數(shù)較多。統(tǒng)計結果顯示長時間野外作業(yè)且沒有防護措施，衣物未定期清潔等是恙蟲病發(fā)病的危險因素［18］。此外社會經(jīng)濟因素已被定為恙蟲病的危險因素之一，如職業(yè)因素、受教育程度等［19］。近年來10 歲以下的兒童患病的風險升高，尤其在南部省份，但兒童又往往是易感人群中易被忽視的一部分［20］，故應該加強對農(nóng)民的健康知識教育和對兒童預防教育以及制定對應措施。

3 恙蟲病東方體的基因型及致病機理

56 kDa 特異性蛋白是恙蟲病東方體的主要外膜蛋白，此蛋白的特異性抗原決定簇是恙蟲病東方體的菌株分型基礎，并決定了恙蟲病東方體的免疫學特性基礎。目前在全球范圍內(nèi)已確定的40 多種恙蟲病東方體中最常見的基因型是Karp，其次是Gilliam，還有其它類型如：Kato、Kawasaki、Kuroki、Shimokoshi 等［21］。

我國主要流行Karp、Kato、Gilliam 等基因型，這些基因型在我國各個地區(qū)流行存在一定差異。長江以南流行Gilliam、Karp 和Kawasaki 等型，例如云南省多為Karp、Gilliam 型。Kawasaki 是長江以北地區(qū)主要報道的基因型，Karp 和Gilliam 等也曾出現(xiàn)，例如新疆維吾爾族自治區(qū)的部分地域［22］。

恙蟲病東方體通過恙螨叮咬感染人，不同基因型恙蟲病東方體交叉免疫反應較弱，所以患者往往會因為感染不同血清型恙蟲病東方體而再次發(fā)病。恙蟲病東方體感染的潛伏期為5 d～2 周，它能夠感染多種類型的細胞，如巨噬細胞，單核細胞，樹突狀細胞等。樹突狀細胞和真皮層的巨噬細胞是原發(fā)感染過程中的靶細胞，它們會將病原體傳播到淋巴結導致T 淋巴細胞攻擊受感染的宿主細胞從而引起發(fā)病［23］。

4 恙蟲病東方體的實驗室檢測方法

恙蟲病東方體為專性胞內(nèi)寄生菌，病原分離培養(yǎng)比較困難，血清學檢測是診斷恙蟲病的主要方法。感染恙蟲病東方體后產(chǎn)生的IgM 抗體在第一周內(nèi)達到可檢測水平，IgG 抗體在首次感染的兩周后和再次感染的一周內(nèi)出現(xiàn)；酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）操作簡單、敏感性高、特異性強但成本較高且易受溫度和時間影響；外斐試驗是一種較早且耗資較小的輔助診斷試驗，但其敏感性和特異性較差。其他用于恙蟲病的檢測方法還有免疫酶染色法、補體結合試驗等［24］。

近年來，分子生物學技術在該病診斷中的廣泛應用有效的提高了檢測敏感度和特異度。在患者發(fā)熱的最初幾天中血清學檢測可能會呈陰性，僅用此方法進行診斷有可能漏診，此時可應用巢式聚合酶鏈式反應（nested polymerase chain reaction， Nested PCR）方法。此方法通過設計特異性PCR 引物，從而對目的片段進行擴增，但若患者使用了適當?shù)目股?，PCR 常常出現(xiàn)假陰性結果，此時可將焦痂組織樣本作為PCR 的模板進行檢測［25］。重組酶聚合酶擴增方法（recombinant polymerase amplification，RPA）在37 ℃條件下20 min 完成DNA 擴增，然后通過免疫層析條觀察結果，對儀器設施要求低且靈敏性特異性高［26］；環(huán)介導等溫擴增技術（loop-mediated isothermal amplification，LAMP）可用于恙蟲病急性期的檢測，擴增效率高且檢測成本低［27］；宏基因組學二代測序技術（metagenomics next generation sequencing， mNGS）識別本病快速準確，可在患者缺乏特異性臨床表現(xiàn)時應用［28］。分子技術的發(fā)展和應用提高了診斷率，因此近年來恙蟲病患者增加的部分原因是由于使用了更靈敏可靠的檢測方法［29］，可見分子生物學方法將是未來恙蟲病病原體檢測的重要研究方向。

5 恙蟲病患者臨床表現(xiàn)

恙蟲病東方體所釋放的毒素可使多器官受累，例如皮膚、肺、心、肝、腎、血液和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等［30］。所以恙蟲病的臨床表現(xiàn)復雜多樣，做出正確判斷需要結合臨床特征與檢驗結果。一些特殊皮損（焦痂以及潰瘍）常見于會陰、腹股溝等部位，可以作為臨床診療的依據(jù)。但發(fā)熱、淋巴結腫大等特征與許多疾病的臨床表現(xiàn)相似，例如流行性感冒、瘧疾、登革熱等，而且經(jīng)常出現(xiàn)這些疾病與恙蟲病共同感染的情況［31］。

恙蟲病患者的最佳就診時間在發(fā)病2 周內(nèi)，需要患者多休息飲水，維持機體水電解質(zhì)平衡。高熱患者可以使用解熱鎮(zhèn)痛藥；皮膚出現(xiàn)特異性皮損的患者可以外用氯霉素、紅霉素等。因恙蟲病東方體是胞內(nèi)寄生的微生物，所以抗感染治療應使用能通過宿主細胞膜的脂溶性抗生素，如四環(huán)素類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類等。一些難以通過細胞膜的抗生素如氨基糖苷類、頭孢菌素類、青霉素類等治療效果不佳［32］。

6 恙蟲病問題的總結與展望

恙蟲病是一種在世界范圍內(nèi)流行且范圍不斷擴大的自然疫源性疾病。盡管此種疾病死亡率相對較低，但它給社會公共衛(wèi)生帶來沉重負擔。

研究顯示自然環(huán)境因素例如降雨量、氣候、植被覆蓋度等因影響宿主和媒介生物的活動繼而影響恙蟲病的流行趨勢和范圍［9］。與登革熱、腎綜合征出血熱等這一類重要蟲媒傳染病相比較，恙蟲病影響因素研究大多停留在環(huán)境方面，而關于恙蟲病未來流行趨勢預測以及其與社會經(jīng)濟發(fā)展間的聯(lián)系研究還存在欠缺。近年來我國恙蟲病發(fā)病病例數(shù)與范圍都有所增加但原因還未闡明。因此結合空間統(tǒng)計學方法和地理信息技術，對恙蟲病流行、影響因素、地域分布等進行研究十分必要，可為我國恙蟲病的預防控制提供科學的依據(jù)和指導。

所有作者聲明不存在利益沖突關系。