補腎化痰活血方聯(lián)合針灸治療多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者的臨床療效觀察

張楚楚，劉菏婧，徐 昕

（1.湖北中醫(yī)藥大學，湖北 武漢430000；2.湖北省婦幼保健院中醫(yī)科，湖北 武漢 430000）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種與遺傳、內(nèi)分泌、心理焦慮及代謝異常相關的常見于育齡婦女的內(nèi)分泌紊亂性疾病。以高胰島素血癥、胰島素抵抗、高雄激素血癥為主要特點。胰島素抵抗發(fā)生概率在PCOS 患者中，然而關于胰島素抵抗和多囊卵巢綜合征之間的的先后關系尚不明確［1］。二甲雙胍作為胰島素增敏劑，能抑制腸道葡萄糖的吸收、肝糖原異生和輸出，增加組織對葡萄糖的攝取和利用，提高胰島素的敏感性，臨床上適用于有代謝異常的PCOS 患者［2］。臨床上常用來治療2 型糖尿病的二甲雙胍，能夠改善IR。但對于一些存在激素類藥物、二甲雙胍禁忌癥或不耐受，如消化道反應較重的患者，尋找行之有效、副作用小的替代藥物或療法顯得更尤為重要。我院中醫(yī)科運用中藥補腎化痰活血方聯(lián)合針灸治療 PCOS 多年，療效確切［3-6］。臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療改善患者生育功能的同時IR 得到明顯緩解。故本次研究采用二甲雙胍與針藥聯(lián)合對比分析其療效，從而為臨床上針藥聯(lián)合改善PCOS-IR 患者早期糖代謝異常提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2021 年9 月～2022 年9 月湖北省婦幼保健院的60 例PCOS-IR 患者分為兩組。符合鹿特丹會議中頒布的 PCOS 診斷標準［7］；口服葡萄糖胰島素釋放試驗（OGIRT）提示胰島素抵抗；年齡20～45歲；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，患者了解詳情并簽 署 知 情 同 意 書 入 組 ，倫 理 批 號（XYSZYY2020-KY-008）。60 例患者隨機分為針藥聯(lián)合組和二甲雙胍組，每組30 例。

1.2 排除標準

庫欣綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生、卵巢或腎上腺分泌雄激素的腫瘤等與高雄激素有關的其它疾病；糖尿病、甲狀腺疾病等；三個月內(nèi)服用過激素類藥物；妊娠、哺乳期患者。

1.3 治療方法

觀察組患者采用中藥+電針治療方法。中藥補腎化痰活血方［4，5］（藥物均采購于湖北省婦幼保健院所屬中藥房），主要由淫羊藿 菟絲子 紫石英 蒼術 陳皮 法半夏 薏苡仁 茯苓 當歸 白芍 川芎 桃仁紅花 香附 制枳殼等藥組成，為中藥配方顆粒（中國深圳三九制藥公司），每天1 劑，開水沖服，200 mL/次，2 次/d。月經(jīng)期不停藥。避開月經(jīng)期行針刺治療，每周三次，一個月經(jīng)期為一療程，共三療程。電針取穴：主穴選取氣海、關元、子宮、天樞、足三里、陰陵泉、豐隆、三陰交、腎俞、脾俞、胃俞、肝俞穴。操作：將背部穴位與腹部穴位分為兩組，兩組各20 mim。腹部穴位采取仰臥位，其中氣海、關元、子宮、天樞、足三里、太溪、三陰交、陰陵泉、血海、豐隆。采用0.25 mm×40 mm 一次性無菌針灸針，針刺得氣后采用低頻電子脈沖治療儀（ G6805-2A 型，上海華誼醫(yī)用儀器） 治療，脈沖頻率選疏密波，頻率10次/min，脈沖寬度 0.5 ms，同側正極接天樞穴，負極接足三里穴，留針20 min。背部穴位采用俯臥位，腎俞、脾俞、胃俞、肝俞穴采用平補平瀉，針刺得氣后采用低頻電子脈沖治療儀治療治療頻率同上，同側正極接肝俞穴，負極接腎俞穴，留針20 min。對照組患者服用鹽酸二甲雙胍片（0.5 g/片，中美上海施貴寶制藥有限公司）0.5 g/次，2 次/d，早晚飯后口服。治療周期均為3 個月，服藥期間囑患者規(guī)律作息、健康飲食、適度運動。

1.4 觀察指標

所有患者于治療前、后月經(jīng)第3～5 天，空腹抽取靜脈血，檢測性激素六項及相關糖代謝指標，并根據(jù)以上檢測值采用穩(wěn)態(tài)模式評估法中的胰島素抵抗公式（HOMA-IR） = （FBG×FINS） /22.5 來計算穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、葡萄糖曲線下面積（GLU-AUC）、血胰島素曲線下面積（INS-AUC）。根據(jù)《中藥新藥臨床指導原則》分別于治療前以及治療三個月之后，采用中醫(yī)證候評分表進行賦分，主癥：形體肥胖、病程、月經(jīng)周期、經(jīng)色、經(jīng)量、經(jīng)質(zhì)。將其分為 4 個層次進行分值評估。分別為：0 分視為正常、2 分視為輕度、4 分視為中度；6 分視為重度。分值越高則證明患者病情程度越嚴重。次癥：腰膝酸軟、頭暈耳鳴、腰骶疼痛、經(jīng)行腹痛、塊下痛減。分為4 個層次進行分值評估。分別為：0 分視為正常、1 分視為輕度、2 分視為中度；3 分視為重度。分值越高，則證明患者病情程度越嚴重。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS25.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）的形式表示，組間比較采用t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前年齡、BMI、PCOS 病程等資料比較

兩組年齡、BMI、病程比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組治療前年齡、BMI、PCOS 病程比較（±s）Tab 1 Comparison of age， BMI， and PCOS course between two groups before treatment（±s）

表1 兩組治療前年齡、BMI、PCOS 病程比較（±s）Tab 1 Comparison of age， BMI， and PCOS course between two groups before treatment（±s）

n組別對照組觀察組30 30 t P年齡(歲)27.80±4.13 26.43±3.48 1.384 0.172 BMI(kg/m2)22.97±4.81 22.99±4.23-0.016 0.987病程(年)4.30±1.58 3.67±1.88 1.412 0.163

2.2 兩組治療前后臨床證候積分比較

治療前，兩組證候積分比較，兩組數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，觀察組證候積分低于治療前及對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后證候積分比較（分，±s）Tab 2 Comparison of syndrome points between two groups before and after treatment（points，±s）

n t P組別對照組觀察組30 30 3.085 9.022 0.004＜0.001 t P治療前19.90±6.39 22.40±6.89-1.494 0.141治療后16.86±3.45 13.56±4.59 3.143 0.003

2.3 兩組治療前后性激素血清水平比較

兩組治療前卵泡刺激素、促黃體生成素、雌激素、睪酮、孕酮、催乳素水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，觀察組患者FSH 水平高于對照組及治療前（P＜0.05），LH/FSH 低于對照組及治療前（P＜0.05），兩組治療前后LH、T 水平均不同程度降低（P＜0.05），但兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組患者治療前后E2、P、RPL 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表3、4。

表3 兩組治療前后FSH、LH、E2水平比較（±s）Tab 3 Comparison of serum levels of FSH、LH、E2 between two groups before and after treatment （±s）

FSH(mIU/mL)LH( mIU/mL)組別n E2(pg/mL)t P對照組觀察組治療前6.13±1.58 6.68±3.02-0.880 0.382治療前12.81±4.74 12.54±3.81 0.243 0.809 t P 4.25 6.71治療前53.34±15.35 52.31±27.48 0.178 0.859治療后47.80±11.74 45.38±11.98 0.789 0.433治療后8.54±4.58 7.26±2.28 1.396 0.170 30 30-0.867-2.076 0.393 0.047 t P治療后6.52±2.16 7.61±1.12-2.436 0.018 t P＜0.001＜0.001 1.975 1.355 0.058 0.186

表4 兩組治療前后PRL、T、P、LH/FSH 水平比較（±s）Tab 4 Comparison of serum levels of PRL、T、P、LH/FSH between two groups before and after treatment（±s）

表4 兩組治療前后PRL、T、P、LH/FSH 水平比較（±s）Tab 4 Comparison of serum levels of PRL、T、P、LH/FSH between two groups before and after treatment（±s）

組別n T/(ng/mL)LH/FSH P/(ng/mL)治療前0.48±0.84 0.36±0.32 0.730 0.468 PRL(ng/mL)治療前15.42±6.39 17.67±10.92-0.975 t P 治療前0.52±0.33 0.61±0.31-1.155治療后0.34±0.16 0.31±0.12 0.990 0.326 t P 治療后0.45±0.82 0.32±0.18 0.798 0.428 t P 治療前2.21±1.07 2.03±0.59 0.806 0.424治療后1.31±0.59 0.98±0.29 2.930 0.005 P對照組觀察組30 30-1.318-0.470 0.198 0.642 2.900 5.226 t 0.007＜0.001 t P治療后18.22±9.79 18.64±6.32-0.196 0.334 0.845 0.253 0.644 0.661 0.524 0.514 4.21 8.96＜0.001＜0.001

2.4 口服葡萄糖耐量試驗（OGTT） FPG、0.5 h PG、1 h PG、2 h PG、3 h PG 水平比較

治療前，兩組FPG、0.5 h PG、1 h PG、2 h PG、3 h PG 水平比較均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后，觀察組患者0.5 h PG 水平低于對照組及治療前（均P＜0.05），兩組3 h PG 治療后均低于治療前（P＜0.05），但組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后觀察組FPG 水平低于對照組（P＜0.05），但治療前后兩組FPG 水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）兩組患者1 h PG、2 h PG 血清水平差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表5、6。

表5 兩組FPG、0.5 h PG 水平比較（mmol/L，±s）Tab 5 Comparison of FPG， 0.5 h PG levels （mmol/L，±s）

表5 兩組FPG、0.5 h PG 水平比較（mmol/L，±s）Tab 5 Comparison of FPG， 0.5 h PG levels （mmol/L，±s）

FPG組別n 0.5 h PG治療后5.57±0.51 5.07±0.45 3.980＜0.001 t P t P對照組觀察組30 30-1.096 1.658 0.282 0.108 t P治療前5.45±0.61 5.23±0.54 1.554 0.126治療前8.73±1.37 8.61±1.37 0.353 0.725治療后8.61±1.36 7.87±1.18 2.230 0.029 0.429 2.846 0.671 0.008

表6 兩組1 h PG、2 h PG、3 h PG 水平比較 （mmol/L，±s）Tab 6 Comparison of 1 h PG， 2 h PG， and 3 h PG levels （mmol/L，±s）

表6 兩組1 h PG、2 h PG、3 h PG 水平比較 （mmol/L，±s）Tab 6 Comparison of 1 h PG， 2 h PG， and 3 h PG levels （mmol/L，±s）

1 h PG組別n 2 h PG 3 h PG t P對照組觀察組治療前8.95±2.42 8.61±2.29 0.552 0.583治療前7.38±2.35 7.18±1.67 0.380 0.705 t P 1.059 2.604治療前6.00±1.58 5.56±1.04 1.0700 0.287治療后5.21±0.94 5.14±0.97 0.238 0.813治療后6.99±1.84 6.27±1.31 1.730 0.088 30 30 1.849 2.560 0.075 0.016 t P治療后8.12±2.07 7.50±1.67 1.278 0.206 t P 0.298 0.014 3.195 2.180 0.003 0.038

2.5 口服葡萄糖胰島素釋放試驗（OGIRT） Fins、0.5 h Ins、1 h Ins、2 h Ins、3 h Ins 水平比較

治療前，兩組Fins、0.5 h Ins、1 h Ins、2 h Ins、3 h Ins 水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）治療后兩組口服葡萄糖胰島素釋放試驗各項均低于治療前（P＜0.05），但觀察組改善程度高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表7、8。

表7 兩組FIns、0.5 h Ins 水平比較（μIU/mL，±s）Tab 7 Comparison of FIns， 0.5 h Ins levels（μIU/mL，±s）

表7 兩組FIns、0.5 h Ins 水平比較（μIU/mL，±s）Tab 7 Comparison of FIns， 0.5 h Ins levels（μIU/mL，±s）

FIns組別n 0.5 h Ins t對照組觀察組治療后11.20±4.61 6.97±2.76 4.305＜0.001 P 治療前106.12±59.30 101.67±62.11 0.284 0.778治療后85.17±33.59 59.98±29.78 3.072 0.003 t 30 30 P 0.026＜0.001 2.343 4.505 t P治療前14.36±8.16 12.89±7.34 0.733 0.466 2.079 3.151 0.047 0.004

表8 兩組1 h Ins、2 h Ins、3 h Ins 水平比較（μIU/mL，±s）Tab 8 Comparison of 1 h Ins， 2 h Ins ， and 3 h Ins levels（μIU/mL，±s）

表8 兩組1 h Ins、2 h Ins、3 h Ins 水平比較（μIU/mL，±s）Tab 8 Comparison of 1 h Ins， 2 h Ins ， and 3 h Ins levels（μIU/mL，±s）

1 h Ins 2 h Ins組別n 3 h Ins t P對照組觀察組治療前130.07±75.91 108.77±74.61 1.096 0.278治療前102.89±62.81 101.69±70.08 0.070 0.944 t P 2.267 4.408治療前56.97±45.90 41.40±40.60 1.392 0.169治療后32.40±27.21 16.23±16.08 2.801 0.007治療后77.72±49.37 44.00±21.81 3.421 0.001 30 30 3.328 3.216 0.002 0.003 t P治療后90.67±45.07 63.24±27.18 2.854 0.006 t P 0.031＜0.001 3.536 3.133 0.001 0.004

2.6 兩組患者治療前后HOMA-IR、GLU-AUC、INS-AUC 比較。

治療前，兩組胰島素抵抗指數(shù)、血胰島素曲線下面積、血葡萄糖曲線下面積水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組胰島素抵抗指數(shù)、血胰島素曲線下面積均低于對照組及治療前，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療后觀察組血葡萄糖曲線下面積GAUC（GLU）小于治療前，但與對照組治療后差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表9。

表9 HOMA-IR 、GLU-AUC、INS-AUC 水平比較 （±s）Tab 9 Comparison of HOMA-IR， GLU-AUC， INS-AUC levels （±s）

表9 HOMA-IR 、GLU-AUC、INS-AUC 水平比較 （±s）Tab 9 Comparison of HOMA-IR， GLU-AUC， INS-AUC levels （±s）

HOMA-IR GAUC(GLU)組別n GAUC(INS)t P對照組觀察組治療前3.57±2.32 3.07±1.95 0.912 0.366治療前22.06±5.33 21.24±3.96 0.810 0.421 t P 1.844 2.583治療前268.64±141.99 237.62±134.51 0.869 0.389治療后190.19±89.37 118.85±44.75 3.909＜0.001治療后20.51±4.07 18.89±2.95 1.761 0.084 30 30 2.140 4.262 0.041＜0.001 t P治療后2.79±1.27 1.58±0.69 4.605＜0.001 t P 0.075 0.015 3.492 4.712 0.002＜0.001

3 討論

多囊卵巢綜合征作為高發(fā)于育齡期婦女的復雜性疾病，臨床上常表現(xiàn)為稀發(fā)排卵或不排卵、月經(jīng)稀發(fā)、高雄激素血癥、高胰島素血癥。在PCOS 患者中，胰島素抵抗（IR）促使機體產(chǎn)生代償性高胰島素血癥，而較高的胰島素水平可以增加黃體生成素（LH）誘導的雄激素產(chǎn)生并減少肝臟的性激素結合球蛋白的合成［8，9］。而PCOS 女性中過量雄激素會加重IR 并導致血清胰島素水平代償性增高，進一步增強卵巢膜細胞雄激素分泌［10-12］。IR 在PCOS 發(fā)病機制中起到關鍵作用，改善IR，提高胰島素敏感性，對于治療多囊卵巢綜合征具有重大意義。臨床上常采用胰島素增敏劑聯(lián)合抗雄激素藥物來改善性激素、月經(jīng)周期、高胰島素血癥、胰島素抵抗、糖脂代謝以達到提高排卵率來促使月經(jīng)周期恢復正常［13-16］。二甲雙胍主要通過抑制肝臟葡萄糖的產(chǎn)生和增強胰島素敏感性來發(fā)揮作用［17］。二甲雙胍對胰島素敏感性的改善已在患有多囊癥的非糖尿病婦女中得到證實，二甲雙胍也常在調(diào)整月經(jīng)周期、促排卵治療和降低雄激素水平中發(fā)揮相應的作用［13，18］。也有研究證明HOMA-IR 指數(shù)的變化與月經(jīng)周期紊亂水平之間存在關系［19］，多囊卵巢綜合征患者的月經(jīng)功能障礙更多的是與胰島素抵抗的動態(tài)狀態(tài)有關，而不是高雄激素血癥［9］。但對于一些存在激素類藥物、二甲雙胍禁忌癥或不耐受，如消化道反應較重的患者，尋找行之有效、副作用小的替代藥物或療法顯得更尤為重要。中醫(yī)沒有多囊卵巢綜合征病名，本病屬于中醫(yī)不孕、月經(jīng)后期、閉經(jīng)、癥瘕病范疇。女子月經(jīng)的產(chǎn)生是天癸、氣血、臟腑、經(jīng)絡共同作用于胞宮的結果。近年來中醫(yī)將多囊卵巢綜合征大致分成腎虛、血瘀、痰濕三種證型，腎虛是多囊卵巢綜合征的根本病因病機，因此補腎法通常貫穿整個治療的始終［20］，而臨床上卵巢增大、卵泡增多內(nèi)膜增厚以及血糖血脂升高等癥候均屬于痰濁血瘀范疇，故采用補腎法為本兼以配合痰濁瘀血的治標之法。實驗研究表明，補腎活血方、補腎化痰方，針灸均在治療多囊卵巢綜合征患者，改善子宮內(nèi)膜環(huán)境、提升排卵率、改善糖脂代謝上整體療效較好［21-24］。這與本此實驗研究中觀察組中醫(yī)證候評分低于對照組及治療前的結果相印證，本方由淫羊藿、菟絲子、紫石英、蒼術、陳皮、法半夏、薏苡仁、茯苓、當歸、白芍、川芎、桃仁、紅花、香附、制枳殼等藥組成，重用菟絲子、淫羊藿、紫石英等補腎藥物，三者合用取其補腎養(yǎng)肝、補腎益精之功效，補而不峻，守而能走為君藥；蒼術、陳皮、法夏燥濕化痰、健脾和胃，薏苡仁、茯苓利水滲濕；川芎常與薏苡仁相配伍，薏苡仁味厚下沉制川芎上行之性，二者合用，增強通利之效；當歸、白芍、桃仁、紅花補血活血，活血而不動血；香附、制枳殼疏肝解郁，行氣寬中。全方補腎健脾、利水燥濕、活血行氣。針灸選取任脈、腎經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)、膀胱經(jīng)等經(jīng)穴為主穴，以補腎益精、調(diào)理沖任為治則，輔以燥濕除痰、活血化瘀，調(diào)節(jié)患者腎虛血瘀痰濕的本虛標實之證，表明針藥聯(lián)合方案能夠顯著降低腎虛血瘀型多囊卵巢綜合征患者中醫(yī)證候積分水平。

課題組前期進行了針藥聯(lián)合調(diào)控PI3K/AKT通路改善PCOS-IR 大鼠的機制研究，結果表明實驗所用方劑聯(lián)合針灸治療作用于大鼠能夠改善卵巢形態(tài)結構、有效改善PCOS-IR 大鼠胰島素抵抗，改善性激素水平；針藥聯(lián)合能夠顯著上調(diào)PCOS-IR 大鼠卵巢組織中的p-PI3K、p-AKT、GLUT4 蛋白表達，提示其改善PCOS-IR 大鼠的作用機制可能與PI3K/ AKT 信號通路的轉(zhuǎn)導功能的提高有關［25，26］。已有研究證明，PI3K/AKT 信號通路的障礙是導致外周組織出現(xiàn)胰島素抵抗和2 型糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要原因之一［27］。而OGTT、OGIRT、INS 等都是評估胰島素敏感性的指標，在本次實驗中HOMA-IR、INS、OGIRT 等糖脂代謝指標均不同程度降低，這也提示補腎活血方聯(lián)合電針能夠改善糖脂代謝，提高胰島素敏感性。PCOS 患者常伴隨內(nèi)分泌紊亂的表現(xiàn)，臨床常表現(xiàn)為多發(fā)卵泡、稀發(fā)排卵或不排卵，月經(jīng)周期紊亂。LH 和FSH 都是由垂體前葉的促性腺細胞生產(chǎn)的，主要作用于卵巢，對卵泡細胞的生長、發(fā)育、成熟及排卵具有促進作用的的糖蛋白激素，而在PCOS 患者中LH 值較正常女性常顯著增高，致使LH/FSH 上升［28］。已有研究證明補腎方藥能夠明顯降低LH、T、LH/FSH 水平，其在糾正性激素紊亂方面的的明顯效果已被證實［29，30］，在本次研究中經(jīng)過治療后LH、T、LH/FSH的值均降低，F(xiàn)SH 略微升高，差異均具有統(tǒng)計學意義，與先前相關研究結果較為一致。

本研究結果顯示，觀察組可明顯降低PCOS 患者血清LH、T、LH/FSH 水平，提高FSH 水平；0.5 h PG 和3 h PG 以 及OGIRT 各 項 均 降 低，同 時HOMA-IR、胰島素曲線下面積和中醫(yī)證候積分也均低于治療前及對照組，說明本研究使用的中藥方劑聯(lián)合電針治療能更明顯的改善患者臨床癥狀，提高臨床療效，在提高胰島素敏感性、改善胰島素抵抗、糾正內(nèi)分泌紊亂方面確有其效，證候積分改善與胰島素抵抗指數(shù)、性激素變化具有趨同性，但其作用機制仍待進一步研究。

作者貢獻度說明：

徐昕、張楚楚、劉菏婧：研究設計：張楚楚、劉菏婧、徐昕：研究實施；張楚楚、劉菏婧、徐昕：數(shù)據(jù)收集及整理：張楚楚：論文撰寫；劉菏婧、徐昕：論文訂正；徐昕：審校。

所有作者聲明不存在利益沖突關系。