血清睪酮、雌二醇及睪酮/雌二醇比值在生精功能障礙評估中的應(yīng)用價值分析

甘賢優(yōu), 徐孔容, 零瀟賓, 何泳志, 楊 嫚, 韋廷侶

睪丸生精功能障礙是指各種原因?qū)е虏G丸內(nèi)生精上皮(或生精組織)生精能力下降,生精細(xì)胞部分或全部發(fā)育阻滯,形成少精子或無精子,導(dǎo)致男性不育[1]。男性生精功能受下丘腦-垂體-睪丸軸內(nèi)分泌調(diào)控,睪酮和雌二醇(estradiol,E2)作為主要睪丸激素,對促進精子發(fā)生起到重要作用。研究發(fā)現(xiàn),部分生精功能障礙患者存在睪酮降低、E2水平升高和睪酮/E2比值下降的情況[2-3]?？勾萍に厮幬锿ㄟ^調(diào)節(jié)血清睪酮和E2水平,可改善生精功能障礙患者的精子質(zhì)量[4-5]。盡管如此,抗雌激素藥物的適用人群特性仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)[6];與男性生精功能障礙相關(guān)的血清睪酮、E2水平以及睪酮/E2比值研究目前仍缺乏大樣本的臨床研究數(shù)據(jù)。本研究回顧性分析我院生殖中心450例生精功能障礙患者和300名精液質(zhì)量正常男性的臨床數(shù)據(jù),旨在探討血清睪酮、E2水平和睪酮/E2比值在男性生精功能障礙評估中的應(yīng)用價值,以期為臨床內(nèi)分泌治療提供參考,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2020年6月至2021年12月于我院生殖中心就診的750例男性的臨床資料,年齡為20～50歲,近3個月未服用激素類或精神類藥物治療。其中精液質(zhì)量正常者300名(正常對照組),生精功能障礙者450例。根據(jù)精子總數(shù),生精功能障礙者分為輕度少精組[精子總數(shù)為(5～39)×106/次]、重度少精組(精子總數(shù)≤5×106/次)和非梗阻性無精子癥組[精子總數(shù)為0,且病理檢查提示生精功能障礙(包括生精功能低下、生精阻滯和唯支持細(xì)胞綜合征)],每組150例。本研究獲廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院倫理委員會批準(zhǔn)(批號:桂婦幼保院醫(yī)文倫快審[2023]9-2號)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)生精功能障礙者2周內(nèi)至少行2次精液檢測,診斷為少精子癥[精子總數(shù)<39×106/次),或2周內(nèi)至少2次精液檢測為無精子癥(離心未發(fā)現(xiàn)精子,且病理檢查提示生精功能障礙)];(2)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)為18.5～23.9 kg/m2;(3)同期完成性激素水平測定、性激素結(jié)合蛋白(sex hormone-binding globulin,SHBG)和血清白蛋白測定。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)染色體核型異常者;(2)腫瘤患者;(3)合并嚴(yán)重附屬性腺炎癥者。正常對照組2周內(nèi)完成至少2次精液常規(guī)分析,結(jié)果均提示精液質(zhì)量正常(精子濃度≥15×106/ml或精子總數(shù)≥39×106/次、精子活力≥32%、精子正常形態(tài)比率≥4%),其余納入、排除標(biāo)準(zhǔn)同生精功能障礙者。

1.3觀察指標(biāo)及檢測方法

1.3.1 精液常規(guī)分析 禁欲2～7 d,采用手淫的方法留取精液標(biāo)本,采用西班牙SCA精液檢測分析儀完成精液常規(guī)分析,檢測精子濃度、活力和正常形態(tài)率等指標(biāo)。

1.3.2 血清性激素檢測 空腹抽取外周血5 ml,離心后取上清液,應(yīng)用羅氏Cobas e 411全自動化學(xué)發(fā)光測定儀測定血清促卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、總睪酮(total testosterone,TT)、E2和SHBG水平。根據(jù)國際老年男性研究學(xué)會(International Society for the Study of the Aging Male,ISSAM)推薦方法計算游離睪酮(free testosterone,FT)[7],并計算TT/E2比值和FT/E2比值。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(下四分位數(shù),上四分位數(shù))[M(P25,P75)]表示,組間比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1精液正常男性TT、FT、E2、TT/E2比值、FT/E2比值的參考值分布情況 300名精液正常男性TT、FT、E2、TT/E2比值和FT/E2比值的均值分別為504.50 ng/dl、10.28 ng/dl、34.70 ng/L、15.75和0.32。以第5百分位數(shù)值作為參考值下限,TT、FT、E2、TT/E2比值和FT/E2比值的參考值下限分別為273.28 ng/dl、6.70 ng/dl、17.36 ng/L、7.74和0.18。臨床多將FT/E2比值和TT/E2比值的第20百分位數(shù)值作為治療界限值,本組300名精液正常男性TT/E2比值和FT/E2比值的第20百分位數(shù)值分別為10.06和0.23。見表1。

表1 精液正常男性TT、FT、E2、TT/E2比值、FT/E2比值的參考值分布情況

2.2四組年齡及性激素水平比較 四組年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。隨著生精障礙嚴(yán)重程度加重,FSH水平呈上升趨勢,E2、TT和FT水平呈下降趨勢。非梗阻性無精子癥組TT、FT、E2水平以及TT/E2比值、FT/E2比值與正常對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。非梗阻性無精子癥組FSH水平顯著高于輕度少精組和重度少精組(P<0.05),FT水平、FT/E2比值顯著低于輕度少精組和重度少精組(P<0.05)。重度少精組FSH水平高于正常對照組和輕度少精組,TT、FT水平以及TT/E2比值、FT/E2比值均低于正常對照組和輕度少精組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。輕度少精組FSH水平高于正常對照組,FT水平低于正常對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 四組年齡及性激素水平比較[M(P25,P75)]

3 討論

3.1生精功能障礙是男性性腺功能減退的一種臨床表現(xiàn)形式,可分為低促性腺激素、高促性腺激素和正常促性腺激素三種類型[1]。對于低促性腺激素生精功能障礙,無論是原發(fā)還是繼發(fā),促性腺激素水平低下均可導(dǎo)致血清睪酮水平呈不同程度降低,因此促性腺激素補充治療可以有效提高血清睪酮水平,改善生精功能[8]。對于高促性腺激素和正常促性腺激素生精功能障礙,由于睪丸激素的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用,促性腺激素能夠維持在正常水平或高水平。這一方面有益于生精功能自身修復(fù),另一方面也提示促性腺激素補充治療作用有限,需要通過分析患者血清睪酮、E2水平及睪酮/E2比值進一步評估,以尋求更合適的內(nèi)分泌治療方式。

3.2本組300名精液正常男性TT、FT的均值分別為504.50 ng/dl和10.28 ng/dl,第5百分位數(shù)值分別為273.28 ng/dl和6.70 ng/dl;TT/E2比值的均值為15.75,第20百分位數(shù)值為10.06;FT/E2比值的均值為0.32,第20百分位數(shù)值為0.23。Shen等[9]開展了一項針對中國西部地區(qū)1 166名男性的性激素水平參考范圍研究,結(jié)果顯示,以第5百分位數(shù)值作為截斷值,年輕男性(20～39歲)血清TT參考值下限為264 ng/dl,血清FT參考值下限為6.34 ng/dl,并認(rèn)為FT是評估男性性腺功能低下的更佳指標(biāo)。本研究顯示TT、FT的第5百分位數(shù)值分別是273.28 ng/dl和6.70 ng/dl,與該研究結(jié)果相近,具有臨床指導(dǎo)價值。

3.3本研究將生精功能障礙患者根據(jù)嚴(yán)重程度分為輕度少精組、重度少精組和非梗阻性無精子癥組,與正常對照組進行比較,結(jié)果顯示各組間FSH、E2、TT、FT水平,以及TT/E2比值和FT/E2比值均有顯著差異,提示生精功能障礙男性無論在垂體水平還是睪丸水平均有較高程度的激素反應(yīng)和調(diào)節(jié),且隨著生精障礙程度加重而增強。另外,本研究結(jié)果顯示,輕度少精組和正常對照組TT水平無顯著差異,但重度少精組和非梗阻性無精子癥組的TT水平顯著低于正常對照組。FT值隨著生精障礙程度加重而呈下降趨勢,生精障礙患者的三個亞組FT水平均顯著低于正常對照組,提示FT水平在評估生精障礙嚴(yán)重程度方面更值得臨床醫(yī)師關(guān)注。FT是機體內(nèi)直接發(fā)揮作用的激素,被認(rèn)為較TT更能準(zhǔn)確反映患者的性激素水平。Facondo等[10]分析372例性腺功能減退癥男性的性激素水平,結(jié)果顯示,相較于TT,FT與雄激素缺乏的臨床癥狀及相關(guān)生化指標(biāo)的相關(guān)度更高。

3.4本研究發(fā)現(xiàn),TT/E2比值和FT/E2比值都隨著生精功能障礙嚴(yán)重程度加重而下降,輕度少精組和正常對照組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但重度少精組和非梗阻性無精子癥組TT/E2比值和FT/E2比值均顯著低于正常對照組。睪酮和E2的比值作為反映機體內(nèi)睪酮與E2水平是否穩(wěn)定的指標(biāo),在嚴(yán)重生精功能障礙患者的評估中更值得重視。性激素負(fù)反饋調(diào)節(jié)是男性生精功能內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的關(guān)鍵環(huán)節(jié),下丘腦和垂體分布大量的雄、雌激素受體,同時接受睪酮和E2的負(fù)反饋作用[11]。有研究表明,男性血清E2水平相對較低,但其抑制FSH和黃體生成素的作用要比睪酮強約1 000倍[12]。睪酮通過芳香化酶作用轉(zhuǎn)化為E2,睪酮的負(fù)反饋主要也是通過轉(zhuǎn)換為E2發(fā)揮作用。為了維持良好的生精功能,血清E2與睪酮水平應(yīng)該維持在一定的范圍內(nèi),但如何定義睪酮/E2比值的正常參考范圍,目前仍然是值得探討和研究的問題。

3.5Pavlovich等[13]的研究比較了63例嚴(yán)重生精功能障礙男性和40名正常健康男性的血清睪酮、E2水平,發(fā)現(xiàn)生精功能障礙組血清睪酮顯著降低,血清E2顯著升高;正常生育組睪酮/E2比值的均值為14.5,第20百分位數(shù)值為10.0,并提出以此作為干預(yù)治療的界限值。生精功能障礙組有45例男性睪酮/E2比值<10,口服睪內(nèi)酯治療后有44例男性睪酮/E2比值明顯升高,增高幅度達(dá)254%。在隨后的一些研究表明,以睪酮/E2比值<10作為生精功能障礙患者的治療界限值,通過服用抗雌激素藥物可改善患者的生精功能[14-16]。本研究300名精液正常男性的TT/E2比值和FT/E2比值的第20百分位數(shù)值分別為10.06和0.23,與Pavlovich等[13]的研究結(jié)果相似,支持以TT/E2<10作為生精功能障礙患者的治療界限值的結(jié)論。

3.6徐惠明等[17]的研究認(rèn)為睪酮/E2比值對精子缺陷及生育力存在影響,與精子頭、頸和尾部缺陷以及受精能力呈顯著負(fù)相關(guān),但不影響精子密度和活動力。本研究顯示,重度少精組和非梗阻性無精子癥組的TT/E2比值和FT/E2比值與正常對照組比較有顯著差異,而輕度少精組與正常對照組比較無顯著差異,提示生精功能障礙達(dá)到嚴(yán)重狀態(tài)時,應(yīng)重視血清TT/E2比值和FT/E2比值的改變。國內(nèi)一些臨床研究表明,生精功能障礙患者通過雌激素調(diào)節(jié)劑調(diào)控血清TT/E2比值,可以有效改善生精功能[18-20]。不同的是,本研究發(fā)現(xiàn)生精功能障礙男性的E2水平并沒有升高,反而隨著生精功能障礙嚴(yán)重程度的加重呈下降趨勢,其中非梗阻性無精子癥組和正常對照組相比顯著降低,而輕度少精組和重度少精組與正常對照組相比無顯著差異。提示生精功能障礙男性血清睪酮水平和E2水平降低呈正相關(guān),通過維持負(fù)反饋調(diào)節(jié)的穩(wěn)定性,保證垂體分泌高水平的促性腺激素,促進生精功能修復(fù)。Salama和Blgozah[21]分析了166例非梗阻性無精子癥患者的血清E2水平,根據(jù)E2水平分為<11.3 ng/L組、11.3～43.2 ng/L組、>43.2 ng/L組,三組的睪酮水平均與E2水平呈顯著正相關(guān)。究其原因,筆者認(rèn)為這與血清E2是睪酮通過芳香化酶轉(zhuǎn)化而成有關(guān)。

綜上所述,生精功能障礙男性在垂體水平和睪丸水平均有較高程度的激素反應(yīng)和調(diào)節(jié),臨床內(nèi)分泌評估要兼顧促性腺激素和睪丸激素水平檢測。血清睪酮隨著生精功能障礙程度加重而降低,其中FT是更值得關(guān)注的重要指標(biāo);TT和FT參考值下限分別為273.28 ng/dl和6.70 ng/dl。睪酮/E2比值是反映生精功能障礙患者睪酮和E2平衡的重要指標(biāo),TT/E2比值<10.06可作為治療界限值。以上指標(biāo)綜合評估可以為生精功能障礙治療提供理論依據(jù)。