器官移植受者新型冠狀病毒感染診治的研究進(jìn)展

賴彥華, 李甲志, 楊建榮

自2019年12月以來,新型冠狀病毒感染(coronavirus disease 2019,COVID-19)在全球范圍內(nèi)流行。我國(guó)器官移植數(shù)量(約2萬例/年)自2017年起位居世界第二,然而器官移植受者(solid organ transplant recipients,SOTR)因長(zhǎng)期處于免疫抑制狀態(tài),是重型/危重型COVID-19的高危人群,且肺炎、相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率及重癥率、病死率高于普通人群[1]。我國(guó)疫情防控新政策實(shí)行《關(guān)于進(jìn)一步優(yōu)化落實(shí)新冠肺炎疫情防控措施的通知》(“新十條”)以及將COVID-19納入傳染病“乙類乙管”后,SOTR的疫情防控面臨新的挑戰(zhàn)?，F(xiàn)就SOTR感染者的流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)、防治措施方面作一綜述。

1 流行病學(xué)特點(diǎn)

新型冠狀病毒(簡(jiǎn)稱新冠病毒)為有包膜的單股正鏈RNA的β屬冠狀病毒,直徑60～140 nm,共包含4種結(jié)構(gòu)蛋白(刺突蛋白、包膜蛋白、膜蛋白、核殼蛋白)[2]。世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示,截至2023年1月新冠病毒已在全球造成確診病例數(shù)超6.64億例,累計(jì)死亡病例數(shù)超670萬例。而且,新冠病毒在流行和傳播中通過頻繁突變和重組,改變其生物學(xué)特性,如增強(qiáng)傳播力和免疫逃逸能力,降低變異株之間的交叉保護(hù)能力,衍生出阿爾法、貝塔、伽馬、德爾塔和奧密克戎等變異株[3]。奧密克戎變異株于2021年11月在南非首次被發(fā)現(xiàn),具有比其他變異株更強(qiáng)的傳播力和免疫逃逸能力,成為全球主要流行株[4-5]。此外,2022年10月以來免疫逃逸能力和傳播力更強(qiáng)的BF.7、BQ.1和BQ.1.1等亞分支及重組變異株XBB在部分國(guó)家和地區(qū)已經(jīng)取代奧密克戎變異株BA.5.2成為優(yōu)勢(shì)流行株[6]。法國(guó)的研究數(shù)據(jù)顯示,奧密克戎不同變異株(BA.1/BA.1.1與BA.2)病死率無明顯差異,重癥感染者病死率與德爾塔相比無明顯異常,但奧密克戎變異株感染者年齡更大及合并癥更多,部分患者預(yù)后可能更差[7]。我國(guó)奧密克戎變異株疫情于2022年1月起集中暴發(fā)始于天津,重癥率和重癥病死率分別約為0.5%和0.09%[8-9]。我國(guó)鑒于奧密克戎變異株低毒力和低肺炎致病率等特點(diǎn)重新調(diào)整疫情防控政策,于2022年12月將“新型冠狀病毒肺炎”更名為“新型冠狀病毒感染”,2023年1月將COVID-19納入傳染病“乙類乙管”。

2 SOTR感染者的臨床特點(diǎn)

2.1臨床表現(xiàn) 根據(jù)我國(guó)《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)》[10],具有以下1種或以上病原學(xué)、血清學(xué)檢查結(jié)果可確診為COVID-19:新冠病毒核酸或抗原檢測(cè)陽性;新冠病毒分離、培養(yǎng)陽性;恢復(fù)期新冠病毒特異性IgG抗體水平為急性期4倍或以上升高。以新冠病毒核酸檢測(cè)陽性為確診的首要標(biāo)準(zhǔn),同時(shí)根據(jù)感染者病情分為無癥狀、輕型、中型、重型以及危重型。此外,COVID-19也要注意鑒別于流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、肺炎支原體等其他已知病原體引起的呼吸道感染或血管炎、皮肌炎和機(jī)化性肺炎等非感染性疾病引起的肺炎。SOTR感染者臨床癥狀類似普通人群,潛伏期大部分在3～7 d,臨床癥狀包括呼吸困難、咳嗽、咽痛、發(fā)熱、乏力、肌痛、頭痛、惡心、嘔吐等多個(gè)系統(tǒng)表現(xiàn),但更容易出現(xiàn)呼吸困難等呼吸道癥狀[11-12]。肺部影像表現(xiàn)早期為肺野外帶的單發(fā)或多發(fā)灶狀磨玻璃影,進(jìn)展后雙肺病灶增多、擴(kuò)大,形成融合性磨玻璃影伴實(shí)變以及“白肺”,但較少出現(xiàn)胸腔積液或心包積液;而肺外表現(xiàn)更多見于重型/危重型患者包括心血管并發(fā)癥、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、急性肝腎損傷、眼結(jié)膜炎、血栓形成、炎癥因子風(fēng)暴以及免疫反應(yīng)失衡[13]。此外,SOTR感染者對(duì)比普通人群臨床表現(xiàn)存在以下特點(diǎn):(1)術(shù)后2～6個(gè)月內(nèi)是感染高危時(shí)期;(2)肺部感染可與臨床表現(xiàn)不一致;(3)病情進(jìn)展迅速,病毒核酸轉(zhuǎn)陰耗時(shí)更長(zhǎng);(4)二次感染、肺炎發(fā)生率及致死率、耐藥率更高;(5)更易出現(xiàn)器官功能障礙、免疫反應(yīng)失調(diào)等并發(fā)癥[14-16]。一項(xiàng)納入210例SOTR感染者的回顧性研究發(fā)現(xiàn),SOTR二次感染密度為9.4/10萬人天,高于意大利研究數(shù)據(jù)的普通人群二次感染密度(1.0/10萬人天)[17]。SOTR二次感染風(fēng)險(xiǎn)雖高于普通人群,但患者病情輕于初次感染,臨床癥狀以上呼吸道表現(xiàn)為主[18]。

2.2臨床預(yù)后 SOTR因長(zhǎng)期服用免疫抑制藥,是重型/危重型COVID-19的高危人群,重癥率、死亡率及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率高于普通人群。一項(xiàng)納入265 839例參與者的Meta分析發(fā)現(xiàn),1 485例SOTR感染者重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit,ICU)入住風(fēng)險(xiǎn)、死亡風(fēng)險(xiǎn)及病死率更高[19]。一項(xiàng)納入肝、腎、胰腺、心、肺移植共478例SOTR的研究發(fā)現(xiàn),患者感染新冠病毒后的總體病死率為18.7%,住院患者病死率為20.5%[20]。而另一項(xiàng)納入肝、腎、胰腺、心、肺移植的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),82例SOTR比1 625例對(duì)照病例存在更高的有創(chuàng)通氣風(fēng)險(xiǎn)(34.2% vs 24.6%,OR=1.34)和病死率(31.7% vs 24.1%)[21]。法國(guó)一項(xiàng)納入279例腎移植受者的研究發(fā)現(xiàn),患者感染新冠病毒后住院率高達(dá)87%,ICU入住率為36%[22]。另有研究發(fā)現(xiàn)腎移植受者COVID-19病死率高達(dá)19%～50%,高于普通人群的1%～5%和70歲以上人群的8%～15%;肝移植受者COVID-19病死率達(dá)12%～19%;心臟移植受者COVID-19病死率達(dá)25%～33.3%[23-28]。SOTR感染者繼發(fā)急性腎損傷、血栓、合并其他病原體感染等并發(fā)癥發(fā)生率高于普通人群[29-30]。既往研究數(shù)據(jù)顯示肝移植受者感染新冠病毒后33.22%繼發(fā)急性腎損傷,5.75%繼發(fā)血栓,11.6%繼發(fā)細(xì)菌感染[31]。

3 SOTR感染者的防治措施

3.1預(yù)防措施

3.1.1 新冠病毒疫苗 新冠病毒疫苗聯(lián)合藥物治療仍是目前全球疫情防控的主要手段。目前投入使用的新冠病毒疫苗主要有滅活疫苗、腺病毒載體疫苗、重組亞單位疫苗和mRNA疫苗,而我國(guó)廣泛投入使用的主要是前三種[32]?，F(xiàn)有臨床證據(jù)顯示SOTR接種新冠病毒疫苗是安全的,不良反應(yīng)類似普通人群,主要為發(fā)熱、局部疼痛、疲勞、頭痛,移植物排斥或功能障礙少見[33]。我國(guó)相關(guān)指南或?qū)＜乙庖娊ㄗhSOTR優(yōu)先接種新冠滅活疫苗。美國(guó)移植學(xué)會(huì)建議SOTR在移植前2周或者移植后12周可酌情安排接種新冠疫苗[34]。有研究建議SOTR移植6個(gè)月以上接種新冠疫苗更有利于產(chǎn)生中和抗體[35]。新冠病毒疫苗能讓SOTR獲得一定免疫保護(hù),但抗體陽性率低于普通人群,與疫苗種類、接種針次、免疫狀態(tài)和合并基礎(chǔ)疾病等密切相關(guān)。美國(guó)一項(xiàng)納入肝、腎、心、肺、胰腺移植共658例的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),移植受者接種2針疫苗后抗體陽性率為54%[36]。既往研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),80例肝移植受者接種2針BNT162b2后10～20 d內(nèi)抗體陽性率(47.5%)和中和抗體滴度均低于對(duì)照組[37]。而另一項(xiàng)納入161例肝移植受者的研究發(fā)現(xiàn),接種第1劑mRNA疫苗21 d后的抗體陽性率為34%,接種第2針疫苗30 d后抗體陽性率升至81%[38]。另一項(xiàng)來自法國(guó)的研究發(fā)現(xiàn),接種2針mRNA疫苗后免疫應(yīng)答不佳的157例腎移植受者,在接種第3針28 d后的抗體陽性率(49.7%)和IgG滴度(中位數(shù)586 AU/ml)明顯升高[39]。此外,有研究發(fā)現(xiàn)SOTR接種腺病毒載體疫苗后抗體陽性率低于mRNA疫苗[40]。SOTR接種新冠病毒疫苗后的體液免疫或T細(xì)胞應(yīng)答雖比普通人群和透析患者明顯降低,但經(jīng)抗代謝治療后的SOTR抗體陽性率增高[41-42]。

3.1.2 供體來源新冠病毒 新冠病毒主要經(jīng)呼吸道飛沫、氣溶膠和密切接觸傳播,至今尚未發(fā)現(xiàn)通過血液和移植(捐獻(xiàn)器官)傳播的直接證據(jù)。Schold等[43]的研究通過分析COVID-19捐獻(xiàn)者147例供肝、555例供腎和62例供心移植受者資料,未發(fā)現(xiàn)增加COVID-19死亡的風(fēng)險(xiǎn)。Eichenberger等[44]分析COVID-19捐獻(xiàn)者14例供心移植受者,發(fā)現(xiàn)所有受者術(shù)后均未檢測(cè)出新冠病毒。另一項(xiàng)研究分析COVID-19捐獻(xiàn)者115例供腎移植受者資料后發(fā)現(xiàn),COVID-19捐獻(xiàn)者和陰性捐獻(xiàn)者供腎移植后,受者新冠病毒感染率和相關(guān)病死率等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[45]。但是,鑒于重型和危重型COVID-19患者可通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2或感染后炎癥反應(yīng)風(fēng)暴因子影響全身各個(gè)器官,我國(guó)相關(guān)專家共識(shí)建議:危重型感染者不適合實(shí)施器官捐獻(xiàn),中型及以下感染者、重型感染但核酸檢測(cè)低病毒載量(Ct值≥30)者(移植等待者緊急情況可放寬至核酸檢測(cè)Ct值<30)可實(shí)施肝臟、腎臟、心臟等非肺臟器官捐獻(xiàn);新冠病毒核酸檢測(cè)陰性且無肺部影響表現(xiàn)者、移植等待者緊急情況可放寬至輕型感染者可實(shí)施肺臟器官捐獻(xiàn),中型及以上感染者不適合實(shí)施肺臟捐獻(xiàn)[46]。

3.2治療措施

3.2.1 口服小分子抗病毒藥物 SOTR感染者根據(jù)我國(guó)COVID-19“乙類乙管”防控政策,已不再?gòu)?qiáng)制要求隔離,可自行居家自我隔離和監(jiān)測(cè),并保持良好的個(gè)人及環(huán)境衛(wèi)生;治療措施包括藥物治療聯(lián)合調(diào)整免疫抑制方案[47]。目前全球有3 000多種研發(fā)中的抗新冠病毒的藥物,主要集中在小分子藥物、中和抗體和免疫調(diào)節(jié)劑,而主要靶點(diǎn)為RdRp和3CLpro的口服小分子藥物是目前研發(fā)的熱點(diǎn)[48]。我國(guó)目前推薦的口服小分子抗病毒藥物有RdRp靶點(diǎn)藥物莫諾拉韋、阿茲夫定、氫溴酸氘瑞米德韋,以及3CLpro靶點(diǎn)藥物奈瑪特韋/利托那韋、先諾特韋/利托那韋,尚無特別針對(duì)SOTR的藥物。我國(guó)專家共識(shí)根據(jù)SOTR感染者特殊性,推薦應(yīng)結(jié)合患者病程、病情及基礎(chǔ)用藥情況,盡早合理地選用抗新冠病毒藥物,必要時(shí)可適當(dāng)延長(zhǎng)小分子藥物抗病毒療程或換用、聯(lián)用其他不同作用機(jī)制的抗病毒藥物治療[46]。奈瑪特韋/利托那韋、莫諾拉韋適用于發(fā)病5 d內(nèi)輕、中型且伴有進(jìn)展為重型高風(fēng)險(xiǎn)因素的成年患者,但P450酶3A4的抑制劑利托那韋會(huì)嚴(yán)重干擾鈣調(diào)磷酸酶和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白免疫抑制劑濃度。莫諾拉韋是全球首款抗新冠病毒的口服小分子藥物,能降低患者住院或死亡風(fēng)險(xiǎn),雖抗病毒療效弱于其他種類,卻在SOTR患者中因不影響免疫抑制藥物濃度而存在一定優(yōu)勢(shì)[49]。氫溴酸氘瑞米德韋和先諾特韋/利托那韋是國(guó)內(nèi)今年新上市適用于輕、中型成年患者的口服小分子抗病毒藥物,其中氫溴酸氘瑞米德韋不良事件發(fā)生率低于奈瑪特韋/利托那韋(67.4% vs 77.3%),但這兩種新藥療效仍需大量臨床研究驗(yàn)證[50]。阿茲夫定是首個(gè)國(guó)產(chǎn)適用于中型成年患者的口服小分子抗病毒藥物,在臨床中顯示較好抗病毒效果,是國(guó)內(nèi)大部分移植中心推薦藥物[51]。

3.2.2 綜合對(duì)癥治療 SOTR感染者主要藥物治療方案除口服小分子抗病毒藥物外,目前尚無足夠的證據(jù)支持或反對(duì)患者使用中和抗體、康復(fù)期患者血漿、人免疫球蛋白、免疫治療、抗凝、中醫(yī)藥、抗生素等對(duì)癥綜合措施,但現(xiàn)有部分?jǐn)?shù)據(jù)提示SOTR感染者從這些綜合措施中可能獲益[10]。中和抗體藥物如安巴韋單抗/羅米司韋單抗除能降低患者死亡率外,還具備作用機(jī)制明確、特異性和安全性高等優(yōu)點(diǎn),已成為抗新冠病毒藥物突破口[46]。康復(fù)者恢復(fù)期血漿和新冠病毒人免疫球蛋白具有一定抗病毒療效,但因易導(dǎo)致患者體內(nèi)外源性抗體升高,并不建議SOTR患者積極使用[52]。

3.2.3 調(diào)整免疫抑制方案 調(diào)整免疫抑制方案是SOTR感染者的重要治療措施,能明顯改善SOTR感染者的預(yù)后。既往研究發(fā)現(xiàn)減少或停用霉酚酸類抑制劑有利于改善SOTR感染者重癥率,他克莫司免疫抑制方案更有利于提高SOTR感染者的生存率[53-54]。我國(guó)專家共識(shí)建議,輕型SOTR感染者維持原免疫抑制方案,中型患者減少或停用霉酚酸類抑制劑并酌情調(diào)整鈣調(diào)磷酸酶抑制劑或雷帕霉素靶蛋白抑制劑方案,重型或危重型患者停用所有非激素類免疫抑制劑[46]。

4 小結(jié)

在新冠疫情仍持續(xù)存在的背景下,SOTR因長(zhǎng)期免疫抑制,且常合并高血壓等慢性基礎(chǔ)疾病,是重型/危重型COVID-19的高危人群,感染后肺炎、相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率及重癥率、病死率、二次感染率高于普通人群。采取疫苗接種聯(lián)合藥物治療、免疫抑制方案調(diào)整仍是SOTR目前防治新冠病毒的主要措施。在無根除新冠病毒明確措施的前提下,提高疫苗免疫保護(hù)以及研發(fā)特異性高效抗新冠病毒藥物仍是目前防治SOTR感染的研究熱點(diǎn)。