原發(fā)性宮頸印戒細胞癌一例

敖基興, 張建飛, 劉國華

1 病例介紹

患者,女,66歲,因“反復陰道排液2個月”于2021年6月13日至長沙珂信腫瘤醫(yī)院就診。初診體格檢查發(fā)現(xiàn)宮頸上唇一直徑約5 cm腫塊,宮頸管呈桶狀增粗,質(zhì)地硬,觸之出血。血小板319×109/L。血漿D-二聚體4.52 μg/ml。血清腫瘤標志物結果示:鱗狀細胞癌抗原(SCC)3.32 ng/ml;糖類抗原-199(CA-199)10.48 IU/ml;糖類抗原-125(CA-125)350.20 IU/ml;癌胚抗原(CEA)109.30 ng/ml。雙下肢靜脈彩超檢查示:左側腘靜脈及雙側肌肉間靜脈低回聲物,考慮血栓形成。盆腔MRI檢查示:宮頸及宮頸管巨大腫塊影,大小約8.3 cm×5.3 cm×4.7 cm,符合宮頸癌;雙側宮旁未見明顯受侵(見圖1)。宮頸人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)18型陽性。宮頸液基細胞學檢查示意義不明確的非典型鱗狀細胞。宮頸活檢病理結果示(宮頸3、6、9、12點方位)低分化腺癌,大部分為印戒細胞癌。因患者病理類型特殊,且部分消化道腫瘤標志物增高,為排除消化道來源轉移性惡性腫瘤,繼續(xù)行電子胃鏡、腸鏡檢查,胃鏡下胃底息肉樣贅生物,鏡下活檢病理結果示胃底腺息肉;腸鏡下未見腸黏膜明顯占位性病變。結合患者病史及上述檢查,初步診斷為:(1)宮頸印戒細胞癌ⅠB3期;(2)雙下肢靜脈血栓。經(jīng)過長沙珂信腫瘤醫(yī)院多學科診療模式討論認為,本例患者應積極行根治性手術治療,且術后需補充治療;術前可局部給予介入血管栓塞治療阻斷腫瘤血供,并同時行新輔助化療縮小瘤體。患者合并下肢靜脈血栓,為了降低圍術期遠處器官栓塞風險,術前應處理血栓。綜合以上情況,本例患者于2021年6月17日行下腔靜脈濾器植入術,術后給予低分子肝素鈉皮下注射。于6月18日行子宮動脈造影下栓塞術+灌注化療術(化療為TP方案:多西他賽+順鉑)。在介入治療1周后復查盆腔MRI示:宮頸腫塊較前縮小,大小約6.9 cm×4.3 cm×4.1 cm?；颊哂?月1日完成根治手術(經(jīng)腹廣泛性子宮切除術+雙側附件切除術+盆腔淋巴結清掃術)。術后大體標本可見:宮頸腫塊大小為6.0 cm×4.0 cm×2.5 cm,侵犯宮頸管及宮腔。術后病理結果示:宮頸、宮頸管低分化黏液腺癌,符合印戒細胞癌(見圖2)。宮頸浸潤深度約1.4 cm(宮頸間質(zhì)厚約1.5 cm),宮頸管浸潤深度約1.0 cm(此處宮頸管深度約1.5 cm),宮頸管腔面見癌組織侵犯,雙側宮旁未見癌,陰道殘端未見癌。盆腔淋巴結均未見癌轉移。免疫組化結果示:CDX-2、CD10、AFP、CD30、p40、Vimentin、ER、PR、HER-2均為陰性,p16(彌漫2+,見圖3)、CK7(彌漫3+)、CK20(灶性+)、Ki-67(陽性指數(shù)30%)、CEA(2+)、CK-P(3+)、CK5/6(2+)、p53(灶5%+)。四項錯配修復(mismatch repair,MMR)蛋白:MSH2(+)、MSH6(+)、MLH1(+)、PMS2(+),提示pMMR狀態(tài)(微衛(wèi)星穩(wěn)定狀態(tài))。綜上,患者術后明確診斷為宮頸低分化印戒細胞癌ⅠB3期?；颊咝g后接受了1周期TC方案(多西他賽+卡鉑)全身靜脈化療,擬定補充盆腔外照射放療[臨床靶體積(CTV)包括:陰道殘端、部分陰道、陰道旁組織、原宮旁及盆腔淋巴引流區(qū),上界L4上緣,下界雙側閉孔下緣,95%計劃靶體積(PTV),46Gy:2Gy/23F]?；颊哂?021年10月18日開始放療,由于放療過程中反復出現(xiàn)“尿頻、尿急、尿痛”等副反應,患者拒絕繼續(xù)放療,因此實際僅執(zhí)行5次放療,未能完成全部照射計劃。結束治療后患者于長沙珂信腫瘤醫(yī)院規(guī)律完成復查及隨訪,目前生化檢查及影像學資料仍無疾病進展及復發(fā)證據(jù)。自患者初診至2023年4月,總隨訪生存時間為22個月。

圖1 患者宮頸腫塊在盆腔MRI的影像學所見 圖2 患者術后組織病理學印戒細胞癌表現(xiàn)圖(HE×50) 圖3 患者p16蛋白的免疫組化染色圖(HE×50)

2 討論

2.1宮頸癌是我國最常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一。在組織病理類型上,宮頸鱗癌最為常見且預后最好,約占80%;宮頸腺癌雖僅占15%～20%,但其惡性程度高,且近年來發(fā)生率呈上升趨勢[1]。2014年世界衛(wèi)生組織將宮頸黏液性腺癌分為胃型、腸型及印戒細胞型3種類型,其中以原發(fā)性宮頸印戒細胞癌(primary cervical signet-ring cell carcinoma,PCSRCC)這類型最為罕見[2-3]。印戒細胞癌常見于消化道惡性腫瘤(比如胃癌),其余部位多為轉移瘤。也有報道自肺癌、乳腺癌、闌尾癌、膽管癌或卵巢癌轉移[4],而PCSRCC罕見[5-6]。自1990年報道PCSRCC以來[5],目前國內(nèi)外已發(fā)表的文獻較少,缺乏對PCSRCC的診斷及治療經(jīng)驗。

2.2病理學診斷是宮頸印戒細胞癌診斷的金標準。絕大部分宮頸癌患者的癥狀為不規(guī)則陰道流血或性交后陰道流血,其主要病理類型為鱗癌。除上述癥狀外,部分宮頸腺癌患者還可出現(xiàn)不規(guī)則陰道排液。在已報道文獻中,有2例主訴為“異常陰道排液”[7-8]。本例患者主訴“不規(guī)則陰道排液2個月”就診,符合既往文獻的報道。除此之外,PCSRCC患者在體格檢查、實驗室檢驗及MRI、CT等影像學檢查等方面,與其他病理類型的宮頸癌患者比較并無特異性差異,增加了PCSRCC診斷的難度。

2.3基于病理診斷的結果,宮頸發(fā)現(xiàn)的印戒細胞癌必須與其他部位來源的轉移瘤相鑒別[3],除了采用內(nèi)鏡手段排除胃腸道原發(fā)腫瘤之外(如本例患者),檢測HPV的感染和生物標記蛋白的表達可為PCSRCC的鑒別診斷提供依據(jù)[7]。HPV 16型和18型感染與宮頸癌發(fā)生最為密切[9],以往文獻報道中,大部分PCSRCC患者為HPV 18型陽性[4,7,9-11]。本例患者亦為HPV 18型陽性,推測HPV 18型感染可能與PCSRCC的發(fā)病及進展密切相關,但還需更多樣本量研究證實。通過免疫組化檢測生物標記蛋白表達量在分子層面為PCSRCC的鑒別診斷提供了重要依據(jù)。文獻提示p16可作為一個重要的診斷標志物[7]。本例患者p16表達陽性且范圍彌漫,陽性程度高。本例患者CK20為陽性表達,ER及PR為陰性表達,與文獻[4,11-13]報道相符合。有文獻指出CDX-2在PCSRCC中為陽性表達[8,13],而本例患者CDX-2為陰性。本例患者的CK7為陽性表達,有文獻指出胃轉移及乳腺轉移的宮頸印戒細胞癌中CK7亦為陽性表達[7],故CK7無法作為鑒別腫瘤來源的分子標志物。本例檢測了MMR標志物(MSH2、MSH6、MLH1、PMS2),因PCSRCC尚無有效的治療方案,檢查微衛(wèi)星穩(wěn)定狀態(tài)、PDL1表達量、MMR標志物及腫瘤突變負荷等基因檢測十分重要,為PCSRCC患者提供可能的免疫治療選擇。

2.4PCSRCC總體預后較差,從現(xiàn)有報道文獻來看,預后與患者國際婦產(chǎn)科學聯(lián)合(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期相關[14]。PCSRCC的治療主要依據(jù)鱗癌、腺癌、腺鱗癌3種病理類型的方案推薦[1]。文獻顯示,晚期患者疾病進展迅速,3例Ⅳ期患者生存期均不到3個月[10-11],其中1例確診后7周內(nèi)死亡[11]。1例ⅢC期患者在接受姑息化療后隨訪生存期超過半年[15]。大部分早期患者都接受了手術治療,其中3例ⅠB期患者僅接受手術并未補充放化療[9,11,16],僅接受手術的1例患者隨訪期內(nèi)生存時間達25個月[16]。有2例ⅠB期患者接受了手術,術后輔助同步放化療,生存期超過8年(其中1例生存期長達10年)[13,17]。本例患者FIGO分期為ⅠB期,手術前給予介入治療及新輔助化療以縮小瘤體,術后計劃補充同步放化療,但由于患者無法耐受未能完成所有鞏固治療計劃,截至2023年4月,隨訪期內(nèi)生存時間達22個月。

2.5PCSRCC的惡性程度高,預后差。由于病例較少,治療手段和方案尚未形成專家共識。通過不斷累積的案例報道,筆者認為通過HPV感染狀態(tài)、分子標志物檢測等手段,可為PCSRCC的診斷及鑒別診斷提供有力的依據(jù)。