• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)用于骨質(zhì)疏松癥預(yù)防與治療的研究進展

    2023-11-08 16:01:11王蕾楊濤耿立成孫天威
    天津醫(yī)藥 2023年9期
    關(guān)鍵詞:骨代謝骨質(zhì)疏松成骨細胞

    王蕾 楊濤 耿立成 孫天威

    摘要:骨質(zhì)疏松癥(OP)是一種以骨量減少和骨組織微結(jié)構(gòu)改變?yōu)樘卣鞯娜硇怨趋兰膊。浒l(fā)病率呈逐年上升趨勢,已經(jīng)成為嚴(yán)重的公共健康隱患。成骨細胞和破骨細胞介導(dǎo)的骨代謝失衡是OP的重要發(fā)病機制。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)(ECS)廣泛分布于骨組織中,參與調(diào)節(jié)成骨細胞及破骨細胞的多種生物學(xué)功能,可能是OP的潛在治療靶點,靶向ECS進行深入研究能夠為OP的臨床治療提供新的理論依據(jù)。就ECS在調(diào)控OP發(fā)病過程中的具體作用進行了綜述。

    關(guān)鍵詞:骨質(zhì)疏松;受體,大麻酚;大麻素受體調(diào)節(jié)劑;成骨細胞;骨代謝

    中圖分類號:R681.4,R614,R285文獻標(biāo)志碼:ADOI:10.11958/20230510

    Research progress of endocannabinoid system for prevention and treatment of osteoporosis

    WANG Lei YANG Tao GENG Licheng SUN Tianwei

    1 Department of Anesthesiology, 2 Department of Spine Surgery, Tianjin Union Medical Center, Tianjin 300121, China

    Corresponding Author E-mail: tumcmzk@163.com

    Abstract: Osteoporosis (OP) is a kind of systemic bone disease characterized by reduced bone mass and changes of bone microstructure. The incidence rate of OP has been increasing gradually year by year, which has become a severe public health issue. The imbalance of bone metabolism mediated by osteoblasts and osteoclast is an important pathogenesis of OP. The endocannabinoid system (ECS) is widely distributed in bone tissue and participates in regulating multiple biological effects of osteoblasts and osteoclasts, suggesting that ECS may be a potential treatment target of OP. Further study on targeting ESC can provide a new theoretical basis for the clinical treatment of OP. This article reviews the specific role of ECS in regulating the pathogenesis of OP.

    Key words: osteoporosis; receptors, cannabinoid; cannabinoid receptor modulators; osteoblasts; bone metabolism

    骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是老年人的常見疾病之一,在全世界范圍內(nèi)具有較高的發(fā)病率[1]。我國60歲以上人群OP發(fā)病率約為56%, 50歲以下人群的發(fā)病率也具有一定規(guī)模,尤其在絕經(jīng)后女性中更為顯著[2]。OP作為一種全身性代謝性骨病,具有骨密度(bone mineral density,BMD)降低、骨量減少和骨結(jié)構(gòu)改變的病理特征。OP臨床表現(xiàn)以慢性疼痛癥狀最為常見,顯著影響患者的生活質(zhì)量。骨折是OP患者的嚴(yán)重并發(fā)癥,在老年OP患者中具有較高的致殘、致死率,嚴(yán)重影響患者的生命健康。成骨細胞和破骨細胞是調(diào)控骨代謝動態(tài)平衡的主要執(zhí)行者。其中,成骨細胞來源于骨髓間充質(zhì)干細胞(bone marrow-derived mesenchymal stem cells,BMSC),介導(dǎo)骨組織的形成;而破骨細胞則由單核-巨噬細胞分化而來,參與機體的骨吸收過程。當(dāng)骨吸收的程度超過骨形成后,骨代謝失衡誘發(fā)骨量丟失、骨微結(jié)構(gòu)改變、骨脆性增加等,最終導(dǎo)致OP的發(fā)生[3]。目前臨床治療OP的常用藥物多為骨形成的促進劑或者骨吸收的抑制劑,如特立帕肽、雙膦酸鹽類等藥物,然而上述藥物的不良反應(yīng)限制了其長期使用。因此,臨床安全且有效地治療OP目前仍面臨挑戰(zhàn)。近年來多項研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)(endocannabinoid system,ECS)對成骨細胞和破骨細胞的活性和功能具有重要影響[4-6]。本文擬對ECS在調(diào)控OP發(fā)病過程中的具體作用進行綜述,并探討通過ECS尋找OP新療法的可能性。

    1 ECS的定義及組成

    大麻素(cannabinoid,CB)最早從植物大麻中提取,因精神心理不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用,然而其廣泛的生物學(xué)效應(yīng)不容忽視并一直受到生物科學(xué)研究的熱點關(guān)注[7]。CB是一類特異性化合物,包括內(nèi)源性CB、植物類外源性CB以及具有類似化學(xué)結(jié)構(gòu)的人工合成類外源性CB[8]。CB受體、內(nèi)源性CB和負責(zé)內(nèi)源性CB合成與降解的酶類,共同構(gòu)成了ECS[9]。ECS能夠參與調(diào)控機體的多種重要生命活動,如免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、痛覺傳導(dǎo)等[10-12]。其中,ECS在神經(jīng)系統(tǒng)中的研究最為廣泛,對腦創(chuàng)傷、腦缺血再灌注損傷以及神經(jīng)退行性變等均具有保護性效應(yīng)。除此之外,ECS能夠通過調(diào)節(jié)成骨細胞和破骨細胞的生物學(xué)活性,參與骨代謝與骨骼重塑的過程,其在OP發(fā)生及進展中的角色日益受到關(guān)注[13]。

    2 CB受體與骨代謝

    CB受體類型主要包括CBⅠ型(CB1)受體、CBⅡ型(CB2)受體、瞬時受體電位香草素1型(transient receptor potential vanilloid type 1,TRPV1)、G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor,GPR)55等多種亞型[14]。其中,以CB1受體和CB2受體的分子生物學(xué)機制研究最為廣泛,相關(guān)的文獻報道也最為多見。CB受體在受到相應(yīng)配體信號激活后,通過抑制下游的腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase,AC)/環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)/蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)信號通路,從而介導(dǎo)ECS對多種生物學(xué)效應(yīng)的調(diào)控。

    2.1 CB1受體 CB1受體是第一個被發(fā)現(xiàn)的CB受體,屬于GPR家族中的一員。CB1受體分布主要以中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)為主,激活CB1受體能夠?qū)Χ喾N神經(jīng)激素的水平及上、下游信號產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用,參與認知、疼痛等神經(jīng)生物學(xué)功能的維持及改變。此外,CB1受體也表達于骨骼、心臟、肺臟、胃腸道等組織。雖然CB1受體在骨組織中的表達水平相對較低,然而其對骨代謝的生物調(diào)節(jié)作用卻不容忽視。

    CNR1是CB1受體的編碼基因,有學(xué)者發(fā)現(xiàn),敲除CNR1基因的小鼠峰值骨量顯著低于正常小鼠[15]。Idris等[16]報道,CB1受體拮抗劑AM251能夠顯著抑制小鼠破骨細胞的形成,且該抑制效應(yīng)呈劑量依賴性,而使用CB1受體的相關(guān)激動劑則能夠?qū)ζ乒羌毎男纬善鸬酱龠M作用。值得注意的是,Samir等[17]將CB1受體拮抗劑應(yīng)用于幼年OP大鼠時,其OP相關(guān)癥狀明顯得到了改善,而將此類拮抗劑應(yīng)用于老年OP大鼠時,后者的OP癥狀反而加重,這提示CB1受體對于骨代謝的調(diào)控作用受年齡因素影響,雖然可誘導(dǎo)年幼動物骨質(zhì)流失,但卻能夠預(yù)防年齡相關(guān)的OP。此外,CB1受體還能夠?qū)谴x發(fā)揮間接的調(diào)節(jié)作用,如抑制骨細胞中β2腎上腺素能受體的活性,間接提高成骨細胞的活性[18]。以上研究表明,CB1受體能夠通過直接或間接的方式參與骨代謝調(diào)節(jié),但是其在OP發(fā)病機制中的具體作用仍未完全明確。雖然目前針對CB1受體已經(jīng)研發(fā)出多種激動劑和拮抗劑并廣泛應(yīng)用于基礎(chǔ)實驗研究,然而用于患者治療時則具有導(dǎo)致嗜睡、焦慮、神經(jīng)認知障礙等不良反應(yīng)的風(fēng)險,因此臨床使用較為受限。

    2.2 CB2受體 CB2受體由CNR2基因編碼,也屬于GPR蛋白質(zhì)家族。與CB1受體不同的是,CB2受體主要分布于外周組織中,因此也被稱為外周型CB受體[19]。CB2受體在骨細胞及其前體細胞中的表達水平顯著高于CB1受體,并且在調(diào)控破骨細胞的骨吸收與成骨細胞的骨形成這一動態(tài)平衡中扮演著關(guān)鍵角色。

    CB2受體能夠促進多種成骨相關(guān)分子,如Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(Runt-related transcription factor 2,RUNX2)、骨唾液酸蛋白(bone sialoprotein,BSP)、骨橋蛋白(osteopontin,OPN)、骨鈣蛋白(osteocalcin,OC)等的表達。此外,骨細胞膜表面的CB2受體還被證實能夠影響多種跨膜離子通道的開放與關(guān)閉[20]。利用CB2受體的特異性激動劑HU308能夠有效預(yù)防卵巢切除小鼠發(fā)生骨小梁丟失;當(dāng)敲除CNR2基因后,CB2激動劑的這種保護效應(yīng)則隨之消失,提示CB2受體參與絕經(jīng)后OP中骨代謝的調(diào)控[21]。另有研究發(fā)現(xiàn),體內(nèi)敲除CNR2的小鼠會出現(xiàn)骨形成顯著下調(diào)、骨量明顯減少,并且骨形成抑制效應(yīng)的嚴(yán)重程度呈年齡依賴性[22]。此外,CB2受體激動劑4Q3C能夠顯著抑制病理因素導(dǎo)致的破骨細胞數(shù)量增多,提示CB2受體對破骨細胞有調(diào)節(jié)作用[23]。在糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的OP模型中,甲潑尼龍引起的破骨細胞過度活化可能與下調(diào)蛋白激酶CβⅡ(protein kinase CβⅡ,PKCβⅡ)表達有關(guān),而PKCβⅡ則是與CB2受體進行結(jié)合的重要配體信號分子,這表明CB2受體可能在預(yù)防糖皮質(zhì)激素相關(guān)性O(shè)P中扮演關(guān)鍵角色,是重要的潛在治療靶點[24]。

    2.3 TRPV1 TRPV1屬于TRPV家族成員之一,是一種高鈣滲透性的非選擇性陽離子通道[25]。TRPV1主要分布于背根神經(jīng)節(jié)、交感神經(jīng)節(jié)等周圍神經(jīng)系統(tǒng)的感覺神經(jīng)元中,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)的某些區(qū)域,如下丘腦視前區(qū)和脊髓背角淺層等也存在一定的表達。TRPV1不僅與多種疼痛性疾病的發(fā)病過程密切相關(guān),近年來還被證實對骨代謝也有顯著的調(diào)節(jié)作用。Liu等[26]發(fā)現(xiàn)激活TRPV1能夠促進破骨細胞的功能,并且對成骨細胞具有抑制作用;然而敲除TRPV1基因或抑制TRPV1活性卻能夠顯著影響成骨細胞和破骨細胞的分化,不利于骨折后的骨骼重塑。另有學(xué)者探討TRPV1與糖皮質(zhì)激素相關(guān)OP的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)甲潑尼龍?zhí)幚砗蟮钠乒羌毎麅?nèi)的TRPV1信號活性增加并引起破骨細胞的數(shù)量及活性上調(diào)[23]。因此,靶向TRPV1進行藥物研發(fā)可能是治療OP并有效緩解OP相關(guān)性疼痛的潛在有效策略。

    2.4 GPR55 GPR55也是一種能夠影響骨代謝的CB受體,最早于CNS中發(fā)現(xiàn),近年來被證實在人和小鼠的成骨細胞和破骨細胞中均有表達,對骨細胞分化、骨形成等方面具有重要影響。有研究對雄性GPR55基因敲除小鼠的長骨進行組織形態(tài)學(xué)和電子計算機斷層掃描分析顯示,形態(tài)不規(guī)則的破骨細胞數(shù)量增多,骨小梁體積和厚度顯著增加,并存在未吸收的軟骨,表明GPR55能夠調(diào)節(jié)破骨細胞數(shù)量和功能參與骨代謝調(diào)節(jié)[27]。L-α-溶磷脂酰肌醇(L-α-Phosphatidylinositol,LPI)作為GPR55的激動劑能夠抑制小鼠的破骨細胞形成,但對人破骨細胞卻具有促進細胞極化及骨吸收活性的效應(yīng)。隨著GPR55在骨代謝方面的不斷深入探索,Mosca等[28]發(fā)現(xiàn)Lys80位點是GPR55感受LPI刺激的重要環(huán)節(jié),并且維持GPR55的正常表達對于破骨細胞的成熟十分重要。由此可見,GPR55對破骨細胞的調(diào)控效應(yīng)在OP干預(yù)方面具有重要價值。

    3 CB類型與骨代謝

    3.1 內(nèi)源性CB 內(nèi)源性CB由哺乳動物細胞膜磷脂水解而產(chǎn)生,因其親脂性較高而易于穿透血腦屏障。其中,花生四烯酸氨基乙醇(anandamide,AEA)和2-花生四烯酰甘油(2-arachidonoylglycerol,2-AG)是較早發(fā)現(xiàn)且研究較為深入的內(nèi)源性CB。AEA和2-AG均能與CB1受體和CB2受體發(fā)生結(jié)合,但是AEA與CB1受體的親和力更高,而2-AG則未表現(xiàn)出明顯的受體選擇性。

    AEA是最早被證實的內(nèi)源性CB,廣泛分布于腦和脊髓等CNS以及骨組織的骨小梁腔中[29]。有學(xué)者利用人成骨細胞和破骨細胞進行體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn),AEA對成骨細胞的增殖具有明顯的抑制效應(yīng),但是對早期成骨細胞的分化卻表現(xiàn)為促進作用;AEA還能夠促進破骨細胞發(fā)生細胞極化并且增強其骨吸收功能[30]。

    2-AG也是一種受到廣泛關(guān)注的內(nèi)源性CB。2-AG和AEA的分子結(jié)構(gòu)與大麻提取物四氫大麻酚(tetra-hydrocannabinol,THC)較為相似,三者的化學(xué)結(jié)構(gòu)中均含有磷脂衍生脂化的花生四烯酸鏈。有研究表明,即使較低濃度的2-AG也能顯著影響成骨細胞的生物學(xué)功能,并且對成骨細胞的分化具有時間依賴性影響[31]。作為CB受體的重要配體分子,內(nèi)源性CB被認為是骨細胞的重要調(diào)控因子,其表達水平的異常變化可能是OP發(fā)病機制中的重要環(huán)節(jié)。

    3.2 植物類外源性CB 除通過內(nèi)源性CB調(diào)控CB受體以外,補充植物類的外源性CB也是改變CB受體活性、發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的重要途徑。利用大麻提取物合成的藥物,如屈大麻酚、THC、大麻隆等均能夠與CB1、CB2受體等發(fā)生結(jié)合并產(chǎn)生相應(yīng)的治療效應(yīng)。然而,這些大麻素類化合物能夠產(chǎn)生不同程度的精神系統(tǒng)不良反應(yīng),限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。

    近年來,非大麻來源的植物類CB已被證實能夠有效調(diào)節(jié)CB受體,尤其是對CB2受體具有調(diào)節(jié)作用的植物單體或者提取物在動物或細胞水平上體現(xiàn)出了對骨代謝的顯著調(diào)控作用,并且其不良反應(yīng)較小,因此該類外源性CB具有良好的潛在應(yīng)用前景。樺木酸提取自樺樹等植物,是一種羽扇豆烷型五環(huán)三萜類化合物,10 mg/kg的樺木酸能夠有效激動CB2受體,對卵巢切除小鼠的骨小梁微結(jié)構(gòu)退化具有緩解效應(yīng)[32]。海巴戟是一種茜草科巴戟天屬植物,其提取物具有顯著的CB2受體激動作用,能夠增加卵巢切除大鼠血清中的Ca2+和堿性磷酸酶水平,使大鼠脛骨中的破骨細胞數(shù)量顯著降低,成骨細胞數(shù)量顯著增加[33]。雷公藤紅素也具有CB受體激動效應(yīng),對雄性小鼠骨組織中的caspase-3和前列腺素E2具有確切的抑制作用,從而改善糖皮質(zhì)激素引起的骨量丟失和OP相關(guān)性疼痛[34]。

    4 CB合成、降解酶類與骨代謝

    成骨細胞和破骨細胞中含有CB合成和降解所需的酶類。其中,合成酶類包括N-?;?磷脂酰乙醇胺(N-arachidonoyl phosphatidyletha-nolamine,NAPE)、NAPE特異性磷脂酶(NAPE-phospholipase D,NAPE-PLD)及二?;视椭久福╠iacylglycerol lipases,DAGL);降解酶類包括脂肪酸酰胺水解酶(fatty acid amide hydrolase,F(xiàn)AAH)和單?;视椭久福╩onoacylglycerol lipase,MAGL)[14]。

    AEA通過NAPE及NAPE-PLD來進行合成,而2-AG的合成則是依靠DAGL來完成。此外,不同的內(nèi)源性CB進行降解時所需的酶類也不同。其中,AEA主要由FAAH負責(zé)降解,而2-AG的降解則由MAGL來完成。以上負責(zé)CB合成、降解的酶類能夠通過調(diào)控CB的作用強度和作用持續(xù)時間進而對骨代謝產(chǎn)生影響。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)利用低濃度的MAGL抑制劑JZL184能夠誘導(dǎo)RAW264.7細胞向破骨細胞分化,而較高濃度的JZL184則對破骨細胞的分化具有抑制作用[29]。Liu等[35]報道JZL184能夠緩解卵巢切除小鼠的骨丟失,其機制與抑制破骨細胞的分化及功能有關(guān)。另有研究表明,PF-3845作為FAAH特異性抑制劑能夠通過調(diào)控細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)和核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)通路對破骨細胞的增殖活性產(chǎn)生抑制效應(yīng)[36]。

    5 展望

    ECS與骨代謝穩(wěn)態(tài)之間的關(guān)系及具體調(diào)節(jié)機制十分復(fù)雜,并且ECS各成分對成骨細胞及破骨細胞的藥理學(xué)效應(yīng)經(jīng)常受到實驗對象性別、年齡、遺傳背景等因素的影響。即便如此,眾多研究證據(jù)表明ECS能夠通過增強骨形成及抑制骨吸收來調(diào)節(jié)骨代謝的動態(tài)平衡,開發(fā)ECS調(diào)節(jié)性藥物對于OP的預(yù)防與治療具有重要意義。其中,CB2受體與人類OP密切相關(guān),且干預(yù)CB2受體并不引發(fā)神經(jīng)、精神相關(guān)不良反應(yīng)[30];CB2受體激動劑GW405833對骨轉(zhuǎn)移期間的成骨細胞功能具有維持作用,并且在限制骨腫瘤進展方面也具有作用[37]。因此,無論對于原發(fā)性O(shè)P還是骨腫瘤繼發(fā)性O(shè)P,CB2受體都可被視為具有良好前景的治療靶點。此外,由于內(nèi)源性CB在體內(nèi)半衰期較短、易被酶類降解,因此抑制CB降解酶類以延長內(nèi)源性CB活性也是治療OP的有效措施。今后將會有更為深入的研究聚焦于ECS分子的上、下游信號通路并對其生物學(xué)功能進行進一步的驗證,從而為有效治療OP提供更加充分的思路與理論依據(jù)。

    參考文獻

    [1] JOHNSTON C B,DAGAR M. Osteoporosis in older adults[J]. Med Clin North Am,2020,104(5):873-884. doi:10.1016/j.mcna.2020.06.004.

    [2] 羅麗梅,李杰,楊帆,等. 骨質(zhì)疏松發(fā)病機制及治療藥物研究進展[J]. 中國骨質(zhì)疏松雜志,2020,26(4):610-614. LUO L M,LI J,YANG F,et al. Research progress of mechanism and drug treatment of osteoporosis[J]. Chin J Osteoporos,2020,26(4):610-614. doi:10.3969/j.issn.1006-7108.

    [3] KAUR M,NAGPAL M,SINGH M. Osteoblast-n-osteoclast:Making headway to osteoporosis treatment[J]. Curr Drug Targets,2020,21(16):1640-1651. doi:10.2174/1389450121666200731173522.

    [4] TUCCI M A,PRIDE Y,STRICKLAND S,et al. Delayed systemic treatment with cannabinoid receptor 2 agonist mitigates spinal cord injury-induced osteoporosis more than acute treatment directly after injury[J]. Neurotrauma Rep,2021,2(1):270-284. doi:10.1089/neur.2020.0059.

    [5] PAOLETTA M,MORETTI A,LIGUORI S,et al. Role of the endocannabinoid/endovanilloid system in the modulation of osteoclast activity in Paget's disease of bone[J]. Int J Mol Sci,2021,22(18):10158. doi:10.3390/ijms221810158.

    [6] FRAHER D,MANN R J,DUBUISSON M J,et al. The endocannabinoid system and retinoic acid signaling combine to influence bone growth[J]. Mol Cell Endocrinol,2021,529:111267. doi:10.1016/j.mce.2021.111267.

    [7] LEGARE C A,RAUP-KONSAVAGE W M,VRANA K E. Therapeutic potential of cannabis,cannabidiol,and cannabinoid-based pharmaceuticals[J]. Pharmacology,2022,107(3/4):131-149. doi:10.1159/000521683.

    [8] KEIMPEMA E,DI MARZO V,HARKANY T. Biological basis of cannabinoid medicines[J]. Science,2021,374(6574):1449-1450. doi:10.1126/science.abf6099.

    [9] LU H C,MACKIE K. Review of the endocannabinoid system[J]. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging,2021,6(6):607-615. doi:10.1016/j.bpsc.2020.07.016.

    [10] ALMOGI-HAZAN O,OR R. Cannabis,the endocannabinoid system and immunity-the journey from the bedside to the bench and back[J]. Int J Mol Sci,2020,21(12):4448. doi:10.3390/ijms21124448.

    [11] OSAFO N,YEBOAH O K,ANTWI A O. Endocannabinoid system and its modulation of brain,gut,joint and skin inflammation[J]. Mol Biol Rep,2021,48(4):3665-3680. doi:10.1007/s11033-021-06366-1.

    [12] CRISTINO L,BISOGNO T,Di MARZO V. Cannabinoids and the expanded endocannabinoid system in neurological disorders[J]. Nat Rev Neurol,2020,16(1):9-29. doi:10.1038/s41582-019-0284-z.

    [13] RAPHAEL-MIZRAHI B,GABET Y. The cannabinoids effect on bone formation and bone healing[J]. Curr Osteoporos Rep,2020,18(5):433-438. doi:10.1007/s11914-020-00607-1.

    [14] XIN Y,TANG A,PAN S,et al. Components of the endocannabinoid system and effects of cannabinoids against bone diseases: a mini-review[J]. Front Pharmacol,2021,12:793750. doi:10.3389/fphar.2021.793750.

    [15] TAM J,OFEK O,F(xiàn)RIDE E,et al. Involvement of neuronal cannabinoid receptor CB1 in regulation of bone mass and bone remodeling[J]. Mol Pharmacol,2006,70(3):786-792. doi:10.1124/mol.106.026435.

    [16] IDRIS A I,SOPHOCLEOUS A,LANDAO-BASSONGA E,et al. Cannabinoid receptor type 1 protects against age-related osteoporosis by regulating osteoblast and adipocyte differentiation in marrow stromal cells[J]. Cell Metab,2009,10(2):139-147. doi:10.1016/j.cmet.2009.07.006.

    [17] SAMIR S M,MALEK H A. Effect of cannabinoid receptors 1 modulation on osteoporosis in a rat model of different ages[J]. J Physiol Pharmacol,2014,65(5):687-694.

    [18] GALVE-ROPERH I,CHIURCHIU V,DIAZ-ALONSO J,et al. Cannabinoid receptor signaling in progenitor/stem cell proliferation and differentiation[J]. Prog Lipid Res,2013,52(4):633-650. doi:10.1016/j.plipres.2013.05.004.

    [19] GASPERI V,GUZZO T,TOPAI A,et al. Recent advances on type-2 cannabinoid (CB2)receptor agonists and their therapeutic potential[J]. Curr Med Chem,2023,30(12):1420-1457. doi:10.2174/0929867329666220825161603.

    [20] ROSSI F,TORTORA C,DI MARTINO M,et al. Alteration of osteoclast activity in childhood cancer survivors:Role of iron and of CB2/TRPV1 receptors[J]. PLoS One,2022,17(7):e271730. doi:10.1371/journal.pone.0271730.

    [21] SOPHOCLEOUS A,LANDAO-BASSONGA E,VAN'T HOF R T,et al. The type 2 cannabinoid receptor regulates bone mass and ovariectomy-induced bone loss by affecting osteoblast differentiation and bone formation[J]. Endocrinology,2011,152(6):2141-2149. doi:10.1210/en.2010-0930.

    [22] SOPHOCLEOUS A,IDRIS A I,RALSTON S H. Genetic background modifies the effects of type 2 cannabinoid receptor deficiency on bone mass and bone turnover[J]. Calcif Tissue Int,2014,94(3):259-268. doi:10.1007/s00223-013-9793-8.

    [23] BAI J,GE G,WANG Y,et al. A selective CB(2) agonist protects against the inflammatory response and joint destruction in collagen-induced arthritis mice[J]. Biomed Pharmacother,2019,116:109025. doi:10.1016/j.biopha.2019.109025.

    [24] BELLINI G,TORELLA M,MANZO I,et al. PKCβII-mediated cross-talk of TRPV1/CB2 modulates the glucocorticoid-induced osteoclast overactivity[J]. Pharmacol Res,2017,115:267-274. doi:10.1016/j.phrs.2016.11.039.

    [25] LI F,WANG F. TRPV1 in pain and itch[J]. Adv Exp Med Biol,2021,1349:249-273. doi:10.1007/978-981-16-4254-8_12.

    [26] LIU N,LU W,DAI X,et al. The role of TRPV channels in osteoporosis[J]. Mol Biol Rep,2022,49(1):577-585. doi:10.1007/s11033-021-06794-z.

    [27] WHYTE L S,RYBERG E,SIMS N A,et al. The putative cannabinoid receptor GPR55 affects osteoclast function in vitro and bone mass in vivo[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,2009,106(38):16511-16516. doi:10.1073/pnas.0902743106.

    [28] MOSCA M G,MANGINI M,CIOFFI S,et al. Peptide targeting of lysophosphatidylinositol-sensing GPR55 for osteoclastogenesis tuning[J]. Cell Commun Signal,2021,19(1):48. doi:10.1186/s12964-021-00727-w.

    [29] MARINO S,CARRASCO G,LI B,et al. JZL184,A monoacylglycerol lipase inhibitor,induces bone loss in a multiple myeloma model of immunocompetent mice[J]. Calcif Tissue Int,2020,107(1):72-85. doi:10.1007/s00223-020-00689-0.

    [30] RAPHAEL-MIZRAHI B,ATTAR-NAMDAR M,CHOURASIA M,et al. Osteogenic growth peptide is a potent anti-inflammatory and bone preserving hormone via cannabinoid receptor type 2[J]. Elife,2022,11:e65834. doi:10.7554/eLife.65834.

    [31] MENESES C,DIOGENES A R,SIPERT C R. Endocannabinoids modulate production of osteoclastogenic factors by stem cells of the apical papilla in vitro[J]. J Endod,2022,48(12):1511-1516. doi:10.1016/j.joen.2022.09.005

    [32] WEI J,LI Y,LIU Q,et al. Betulinic acid protects from bone loss in ovariectomized mice and suppresses RANKL-associated osteoclastogenesis by inhibiting the MAPK and NFATc1 pathways[J]. Front Pharmacol,2020,11:1025. doi:10.3389/fphar.2020.01025.

    [33] ZHAO Z,NIAN M,LY H,et al. Advances in anti-osteoporosis polysaccharides derived from medicinal herbs and other edible substances[J]. Am J Chin Med,2022,50(2):441-470. doi:10.1142/S0192415X22500173.

    [34] XU S,F(xiàn)ENG Y,HE W,et al. Celastrol in metabolic diseases:Progress and application prospects[J]. Pharmacol Res,2021,167:105572. doi:10.1016/j.phrs.2021.105572.

    [35] LIU H,ZHOU C,QI D,et al. Inhibiting monoacylglycerol lipase suppresses RANKL-induced osteoclastogenesis and alleviates ovariectomy-induced bone loss[J]. Front Cell Dev Biol,2021,9:640867. doi:10.3389/fcell.2021.640867.

    [36] IHN H J,KIM Y S,LIM S,et al. PF-3845,a fatty acid amide hydrolase inhibitor, directly suppresses osteoclastogenesis through ERK and NF-κB pathways in vitro and alveolar bone loss in vivo[J]. Int J Mol Sci,2021,22(4):1915. doi:10.3390/ijms22041915.

    [37] KHUNLUCK T,LERTSUWAN K,CHUTOE C,et al. Activation of cannabinoid receptors in breast cancer cells improves osteoblast viability in cancer-bone interaction model while reducing breast cancer cell survival and migration[J]. Sci Rep,2022,12(1):7398. doi:10.1038/s41598-022-11116-9.

    (2023-04-17收稿 2023-05-21修回)

    (本文編輯 李鵬)

    猜你喜歡
    骨代謝骨質(zhì)疏松成骨細胞
    阿侖膦酸鈉與阿法骨化醇聯(lián)合治療老年2型糖尿病骨質(zhì)疏松患者療效及骨代謝分析
    淫羊藿次苷Ⅱ通過p38MAPK調(diào)控成骨細胞護骨素表達的體外研究
    中醫(yī)藥治療對骨質(zhì)疏松癥的影響
    科技視界(2016年26期)2016-12-17 16:01:21
    細胞因子促進骨折愈合及中藥對骨生長因子的作用研究進展
    微創(chuàng)手術(shù)MIPO對肱骨干中段骨折患者術(shù)后創(chuàng)傷指標(biāo)和骨代謝影響
    今日健康(2016年12期)2016-11-17 11:54:53
    圍絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥的病因分析及防治
    科技資訊(2016年19期)2016-11-15 10:37:59
    可吸收螺釘治療34例老年脛骨平臺骨折并發(fā)骨質(zhì)疏松的效果及其對疼痛和并發(fā)癥的影響
    土家傳統(tǒng)藥刺老苞總皂苷對2O2誘導(dǎo)的MC3T3-E1成骨細胞損傷改善
    老年骨質(zhì)疏松性骨折的危險因素及臨床護理對策
    抗骨質(zhì)疏松藥物在31例老年陳舊性O(shè)VCF手術(shù)治療中的應(yīng)用
    黄色丝袜av网址大全| 欧美成人午夜精品| 日韩有码中文字幕| 人成视频在线观看免费观看| 亚洲成人国产一区在线观看| 欧美成人免费av一区二区三区| 久久香蕉国产精品| 在线观看一区二区三区| 亚洲专区国产一区二区| 久久久精品大字幕| 这个男人来自地球电影免费观看| 老司机靠b影院| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 在线看三级毛片| 老鸭窝网址在线观看| 久久中文字幕一级| e午夜精品久久久久久久| 中亚洲国语对白在线视频| 草草在线视频免费看| 一进一出抽搐gif免费好疼| 白带黄色成豆腐渣| 黄色丝袜av网址大全| 成年免费大片在线观看| 99在线视频只有这里精品首页| 欧美在线一区亚洲| 亚洲美女视频黄频| 亚洲国产精品合色在线| 日本三级黄在线观看| 国产精品久久视频播放| 亚洲av美国av| 欧美又色又爽又黄视频| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 亚洲人成网站高清观看| 麻豆国产av国片精品| videosex国产| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 成人国产综合亚洲| 级片在线观看| 国产高清有码在线观看视频 | 99在线人妻在线中文字幕| 男女下面进入的视频免费午夜| 日本黄色视频三级网站网址| 午夜激情福利司机影院| 日韩精品免费视频一区二区三区| 波多野结衣高清无吗| 国产一区二区三区视频了| 91字幕亚洲| 精品久久久久久,| 欧美不卡视频在线免费观看 | 国产精品香港三级国产av潘金莲| 日韩成人在线观看一区二区三区| 精品久久久久久,| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 久久久久亚洲av毛片大全| 国产在线精品亚洲第一网站| 日韩高清综合在线| 人成视频在线观看免费观看| 色精品久久人妻99蜜桃| 这个男人来自地球电影免费观看| 最近最新免费中文字幕在线| 亚洲专区中文字幕在线| 亚洲成av人片在线播放无| 少妇的丰满在线观看| 1024视频免费在线观看| 欧美黄色片欧美黄色片| 国产精品,欧美在线| 人人妻人人看人人澡| 又爽又黄无遮挡网站| 1024视频免费在线观看| 欧美一区二区国产精品久久精品 | 99热只有精品国产| 久热爱精品视频在线9| 日韩欧美在线乱码| 级片在线观看| 精品第一国产精品| 在线观看日韩欧美| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 12—13女人毛片做爰片一| 一二三四在线观看免费中文在| 老司机在亚洲福利影院| 手机成人av网站| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 久久亚洲真实| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 99re在线观看精品视频| 老熟妇仑乱视频hdxx| 久久精品人妻少妇| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 久久久久久人人人人人| 国内精品一区二区在线观看| 久久久久久久久免费视频了| 狂野欧美激情性xxxx| 男女视频在线观看网站免费 | 国产精品野战在线观看| 亚洲欧美精品综合久久99| 校园春色视频在线观看| 精品久久久久久成人av| 国产亚洲av嫩草精品影院| 日韩欧美精品v在线| 亚洲精品一区av在线观看| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 精品国产亚洲在线| 日本黄大片高清| 婷婷精品国产亚洲av| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 国产欧美日韩精品亚洲av| 亚洲激情在线av| 麻豆国产97在线/欧美 | 舔av片在线| 午夜a级毛片| 此物有八面人人有两片| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 99riav亚洲国产免费| 人成视频在线观看免费观看| 国产高清有码在线观看视频 | 男插女下体视频免费在线播放| 黄色视频,在线免费观看| 免费看a级黄色片| 欧美不卡视频在线免费观看 | 黄频高清免费视频| 90打野战视频偷拍视频| 久久中文字幕人妻熟女| 免费在线观看影片大全网站| 中文字幕最新亚洲高清| e午夜精品久久久久久久| 欧美黄色淫秽网站| 99久久综合精品五月天人人| 老鸭窝网址在线观看| 日韩三级视频一区二区三区| 色综合亚洲欧美另类图片| 亚洲真实伦在线观看| av中文乱码字幕在线| 国产精品久久久久久精品电影| 久久中文字幕人妻熟女| 日韩高清综合在线| 国内精品久久久久久久电影| 欧美黄色淫秽网站| 麻豆成人午夜福利视频| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 成年免费大片在线观看| x7x7x7水蜜桃| 一进一出抽搐动态| 精品久久蜜臀av无| 天堂影院成人在线观看| 99久久99久久久精品蜜桃| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 男人舔奶头视频| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 黄色a级毛片大全视频| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 免费看日本二区| 精品无人区乱码1区二区| 午夜精品在线福利| 中亚洲国语对白在线视频| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 成在线人永久免费视频| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 在线永久观看黄色视频| 五月伊人婷婷丁香| 国产男靠女视频免费网站| 日韩免费av在线播放| 超碰成人久久| 国产精品免费视频内射| 久久久久久人人人人人| 美女大奶头视频| 免费av毛片视频| 18禁观看日本| 999精品在线视频| 亚洲精品在线美女| 久久欧美精品欧美久久欧美| www日本黄色视频网| АⅤ资源中文在线天堂| 欧美成人性av电影在线观看| av在线天堂中文字幕| 九九热线精品视视频播放| 欧美在线一区亚洲| 三级毛片av免费| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 成人精品一区二区免费| 国产99白浆流出| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 国产精品免费视频内射| 欧美中文综合在线视频| 特大巨黑吊av在线直播| 精品国产乱子伦一区二区三区| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 欧美成人午夜精品| 色综合婷婷激情| 男女那种视频在线观看| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 黑人欧美特级aaaaaa片| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | АⅤ资源中文在线天堂| av欧美777| 国产高清视频在线观看网站| 69av精品久久久久久| 国产v大片淫在线免费观看| 一进一出抽搐动态| 久久精品91无色码中文字幕| 母亲3免费完整高清在线观看| 亚洲五月天丁香| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | netflix在线观看网站| 亚洲中文日韩欧美视频| 中文资源天堂在线| 9191精品国产免费久久| 亚洲av五月六月丁香网| 999久久久国产精品视频| 白带黄色成豆腐渣| 亚洲国产精品合色在线| 亚洲色图av天堂| 国产乱人伦免费视频| 女同久久另类99精品国产91| 在线观看www视频免费| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 亚洲全国av大片| 2021天堂中文幕一二区在线观| 婷婷精品国产亚洲av在线| 人人妻人人澡欧美一区二区| 成人特级黄色片久久久久久久| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 免费看十八禁软件| 91av网站免费观看| 免费观看人在逋| 国产高清有码在线观看视频 | 91麻豆av在线| 韩国av一区二区三区四区| 亚洲成人免费电影在线观看| 一级a爱片免费观看的视频| 午夜福利在线在线| 亚洲专区中文字幕在线| 婷婷精品国产亚洲av在线| www日本黄色视频网| 亚洲av成人av| 麻豆av在线久日| 99久久综合精品五月天人人| 精品高清国产在线一区| 少妇粗大呻吟视频| 草草在线视频免费看| 亚洲成人国产一区在线观看| 嫩草影院精品99| 真人一进一出gif抽搐免费| 精品无人区乱码1区二区| 精品欧美一区二区三区在线| 亚洲成av人片在线播放无| 两个人的视频大全免费| 香蕉av资源在线| 国模一区二区三区四区视频 | 首页视频小说图片口味搜索| 国产激情久久老熟女| 成人三级做爰电影| 亚洲欧美精品综合久久99| 欧美丝袜亚洲另类 | 久久精品成人免费网站| 人妻久久中文字幕网| 国产精品国产高清国产av| 日韩成人在线观看一区二区三区| 国产三级在线视频| 在线观看一区二区三区| 一二三四社区在线视频社区8| 99久久无色码亚洲精品果冻| 欧美中文日本在线观看视频| 色综合欧美亚洲国产小说| 成熟少妇高潮喷水视频| 久久国产精品人妻蜜桃| 成人精品一区二区免费| 日韩精品中文字幕看吧| 全区人妻精品视频| 大型黄色视频在线免费观看| www日本黄色视频网| 男女床上黄色一级片免费看| 久久久久久久午夜电影| 免费看美女性在线毛片视频| 久久精品成人免费网站| 99热6这里只有精品| 一级作爱视频免费观看| 欧美丝袜亚洲另类 | 丝袜美腿诱惑在线| 免费搜索国产男女视频| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 香蕉国产在线看| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 婷婷精品国产亚洲av| 国产91精品成人一区二区三区| 亚洲黑人精品在线| 成人三级做爰电影| 午夜日韩欧美国产| 中文字幕高清在线视频| 在线国产一区二区在线| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲精品在线美女| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 免费人成视频x8x8入口观看| xxxwww97欧美| 国内精品久久久久精免费| 欧美日本视频| 我的老师免费观看完整版| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 性色av乱码一区二区三区2| 三级毛片av免费| 久久久精品大字幕| 免费无遮挡裸体视频| 久久国产乱子伦精品免费另类| 午夜免费观看网址| 又大又爽又粗| 国产人伦9x9x在线观看| 老司机深夜福利视频在线观看| 欧美日韩精品网址| 此物有八面人人有两片| 久久精品国产清高在天天线| 最近最新免费中文字幕在线| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 色尼玛亚洲综合影院| 国产1区2区3区精品| 黄色成人免费大全| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 免费观看人在逋| av片东京热男人的天堂| 亚洲av片天天在线观看| 妹子高潮喷水视频| 国产一区二区在线观看日韩 | 禁无遮挡网站| 制服人妻中文乱码| 亚洲电影在线观看av| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 91国产中文字幕| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 精品久久久久久久久久免费视频| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 国产精品乱码一区二三区的特点| 少妇粗大呻吟视频| 88av欧美| 叶爱在线成人免费视频播放| 免费看十八禁软件| 黄色丝袜av网址大全| 欧美成人午夜精品| 精品国产美女av久久久久小说| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 高清毛片免费观看视频网站| 亚洲精品国产一区二区精华液| 国产熟女xx| 午夜福利高清视频| 波多野结衣高清作品| 又大又爽又粗| 人妻久久中文字幕网| 男男h啪啪无遮挡| 午夜福利在线在线| 午夜亚洲福利在线播放| 成年免费大片在线观看| 最新美女视频免费是黄的| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 身体一侧抽搐| 在线永久观看黄色视频| 久久精品国产亚洲av高清一级| 国产成人aa在线观看| 日本一本二区三区精品| 亚洲一区中文字幕在线| 午夜福利在线在线| 亚洲av成人av| 日韩高清综合在线| 日韩欧美在线二视频| 国产午夜精品论理片| 老司机靠b影院| 久久99热这里只有精品18| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 操出白浆在线播放| 黄色a级毛片大全视频| 在线a可以看的网站| 国产又色又爽无遮挡免费看| 亚洲九九香蕉| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 一级毛片女人18水好多| 一区二区三区激情视频| 久久99热这里只有精品18| 欧美成人性av电影在线观看| 欧美黄色淫秽网站| 黑人操中国人逼视频| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 五月玫瑰六月丁香| av视频在线观看入口| 两人在一起打扑克的视频| 国内精品一区二区在线观看| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 精品久久久久久久末码| 欧美丝袜亚洲另类 | 天堂√8在线中文| 在线看三级毛片| 99国产精品一区二区三区| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 国产av一区在线观看免费| 少妇熟女aⅴ在线视频| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 九九热线精品视视频播放| 99热6这里只有精品| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 亚洲成人中文字幕在线播放| 精品欧美国产一区二区三| 中文字幕av在线有码专区| 久久久国产欧美日韩av| 亚洲精华国产精华精| 欧美最黄视频在线播放免费| 99国产极品粉嫩在线观看| 亚洲人成77777在线视频| 两人在一起打扑克的视频| 欧美日韩精品网址| 麻豆国产97在线/欧美 | 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 99精品欧美一区二区三区四区| 美女 人体艺术 gogo| 久久精品国产综合久久久| 两个人免费观看高清视频| 午夜精品在线福利| 搡老熟女国产l中国老女人| www.自偷自拍.com| 国产午夜精品久久久久久| 丝袜人妻中文字幕| 亚洲男人的天堂狠狠| 激情在线观看视频在线高清| 久久中文看片网| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 免费无遮挡裸体视频| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 国产单亲对白刺激| 在线a可以看的网站| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 校园春色视频在线观看| 在线观看免费视频日本深夜| 色综合站精品国产| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 亚洲国产高清在线一区二区三| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 亚洲欧美日韩高清专用| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 制服人妻中文乱码| 亚洲美女视频黄频| 最新在线观看一区二区三区| 国产99白浆流出| 精品久久久久久久毛片微露脸| 正在播放国产对白刺激| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 亚洲欧美精品综合久久99| a级毛片在线看网站| 国内精品久久久久精免费| 成人国产一区最新在线观看| 日日干狠狠操夜夜爽| 美女扒开内裤让男人捅视频| 老司机靠b影院| 嫩草影院精品99| 亚洲天堂国产精品一区在线| 婷婷精品国产亚洲av在线| 久久精品成人免费网站| 精品高清国产在线一区| 午夜a级毛片| 99久久国产精品久久久| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 国产精品一区二区三区四区久久| 少妇的丰满在线观看| 18禁观看日本| 一本久久中文字幕| 在线观看舔阴道视频| 成人三级黄色视频| 精品免费久久久久久久清纯| 中文字幕高清在线视频| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 国产97色在线日韩免费| 日本熟妇午夜| 19禁男女啪啪无遮挡网站| svipshipincom国产片| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 在线观看午夜福利视频| 成人永久免费在线观看视频| 亚洲,欧美精品.| 亚洲欧美激情综合另类| 亚洲成av人片在线播放无| www日本黄色视频网| 亚洲人成电影免费在线| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 国产亚洲欧美在线一区二区| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 91成年电影在线观看| 精品久久久久久成人av| 男人舔奶头视频| 国产av又大| 757午夜福利合集在线观看| 视频区欧美日本亚洲| 中文在线观看免费www的网站 | 免费看十八禁软件| 日韩大尺度精品在线看网址| ponron亚洲| 国产成人精品无人区| 一区二区三区国产精品乱码| 丰满人妻一区二区三区视频av | 欧美日韩瑟瑟在线播放| av有码第一页| 成熟少妇高潮喷水视频| 欧美一区二区精品小视频在线| 18美女黄网站色大片免费观看| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 丁香欧美五月| 欧美日韩一级在线毛片| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 国产精品爽爽va在线观看网站| 亚洲国产中文字幕在线视频| 免费在线观看影片大全网站| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 精品国内亚洲2022精品成人| 一级a爱片免费观看的视频| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 中文资源天堂在线| 99精品欧美一区二区三区四区| av片东京热男人的天堂| 亚洲国产高清在线一区二区三| 一个人免费在线观看电影 | 91大片在线观看| 在线观看一区二区三区| 国产成人av教育| 麻豆成人av在线观看| 亚洲性夜色夜夜综合| 高清在线国产一区| 亚洲真实伦在线观看| 成人手机av| 欧美乱色亚洲激情| 国产精品,欧美在线| 两人在一起打扑克的视频| 一区二区三区高清视频在线| 欧美黄色片欧美黄色片| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 88av欧美| 色av中文字幕| 嫩草影视91久久| 男人的好看免费观看在线视频 | 久久久久久久午夜电影| 女人被狂操c到高潮| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 国产伦人伦偷精品视频| 99久久99久久久精品蜜桃| 免费高清视频大片| 日韩欧美国产在线观看| 国内揄拍国产精品人妻在线| 首页视频小说图片口味搜索| 精品不卡国产一区二区三区| 日韩欧美免费精品| 怎么达到女性高潮| 久久久国产欧美日韩av| 真人一进一出gif抽搐免费| 欧美精品啪啪一区二区三区| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 精品久久久久久久久久免费视频| 午夜福利欧美成人| 女人被狂操c到高潮| 国产三级在线视频| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 身体一侧抽搐| 亚洲成av人片免费观看| 亚洲熟女毛片儿| 午夜福利在线观看吧| 老司机在亚洲福利影院| 大型av网站在线播放| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 国产精品日韩av在线免费观看| 久久午夜综合久久蜜桃| 久久亚洲精品不卡| 亚洲avbb在线观看| 国产真人三级小视频在线观看| 夜夜夜夜夜久久久久| 国产精品影院久久| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 久久精品人妻少妇| 国产熟女午夜一区二区三区| 熟女电影av网| av超薄肉色丝袜交足视频| 黑人操中国人逼视频| 免费在线观看完整版高清| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 又粗又爽又猛毛片免费看| 国产欧美日韩一区二区精品| 在线观看www视频免费| 国产精品久久视频播放| 国产精品一区二区精品视频观看| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 亚洲精品av麻豆狂野| 天堂√8在线中文| 午夜精品一区二区三区免费看| 亚洲成人国产一区在线观看| 老司机福利观看| 亚洲成人中文字幕在线播放| 欧美3d第一页| 欧美+亚洲+日韩+国产| 久99久视频精品免费| 国产亚洲精品久久久久久毛片| av在线天堂中文字幕| 一级毛片高清免费大全| 亚洲无线在线观看| 黑人操中国人逼视频| 色综合站精品国产| 亚洲av片天天在线观看| 嫩草影院精品99| netflix在线观看网站| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 国产av麻豆久久久久久久| АⅤ资源中文在线天堂| 国产成人av激情在线播放| 日韩欧美三级三区| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 免费电影在线观看免费观看| 在线播放国产精品三级| 久久这里只有精品中国| 日本在线视频免费播放| 国产主播在线观看一区二区| 日韩欧美在线二视频|