天津市抗骨質(zhì)疏松治療與藥物相關(guān)性頜骨壞死問(wèn)題的專(zhuān)家共識(shí)

天津市醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)，天津市口腔醫(yī)學(xué)會(huì)口腔頜面外科專(zhuān)業(yè)委員會(huì)

摘要：骨質(zhì)疏松癥（OP）和口腔疾患是老年人常見(jiàn)的健康問(wèn)題，近年來(lái)OP治療藥物相關(guān)的頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)日益受到相關(guān)專(zhuān)業(yè)醫(yī)生的關(guān)注。在OP治療前和治療中為避免或減少藥物相關(guān)性頜骨壞死的發(fā)生，需要妥善處理口腔有創(chuàng)性操作與OP治療間的關(guān)系。由天津市醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)、天津市口腔醫(yī)學(xué)會(huì)口腔頜面外科專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主持，經(jīng)過(guò)從事OP治療的醫(yī)生和口腔專(zhuān)業(yè)醫(yī)生的充分交流和溝通，在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上達(dá)成臨床共識(shí)，即明確了OP和OP治療藥物相關(guān)性頜骨壞死均是具有嚴(yán)重不良后果的疾病，規(guī)范OP治療可減少骨折，有利于改善老年人生活質(zhì)量；在治療期間應(yīng)采取恰當(dāng)措施，盡可能避免OP治療藥物相關(guān)性頜骨壞死的發(fā)生。通過(guò)兩個(gè)學(xué)科醫(yī)生的共同努力，以期解決由于使用OP治療藥物而影響口腔操作的臨床難題，促進(jìn)和保障老年人的骨骼健康和牙齒健康。

關(guān)鍵詞：骨質(zhì)疏松；口腔手術(shù)操作；頜疾?。还沧R(shí)

中圖分類(lèi)號(hào)：R589.5，R782.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20230147

Expert consensus on anti-osteoporosis therapy and medication-related jaw necrosis in Tianjin

Osteoporosis and Bone Mineral Disease Branch of Tianjin Medical Association;

Society of Oral and Maxillofacial Surgery of Tianjin Stomatological Association

Abstract： Osteoporosis （OP） and oral diseases are common health problems of the elderly. Recently， the risk of jaw necrosis with anti-OP medication has been increasingly concerned by relevant specialists. In order to avoid or reduce the incidence of medication-related jaw necrosis before and during OP treatment， it is necessary to properly deal with the relationship between oral invasive procedures and anti-OP treatment. It is conducted by the Osteoporosis and Bone Mineral Salt Disease Branch of Tianjin Medical Association and Society of Oral and Maxillofacial Surgery of Tianjin Stomatological Association. After full exchange and communication between doctors engaged in OP treatment and stomatological doctors， clinical consensus are reached on the basis of evidence-based medicine. It is clear that OP and OP medication-related necrosis of jaw are both diseases with serious adverse consequences， and standard OP treatment can reduce fractures and improve the quality of life of elderly. During the treatment period， appropriate measures should be taken to avoid the occurrence of OP medication-related jaw necrosis. Through the joint efforts of doctors from the two disciplines， we hope to solve clinical problems that affect oral operation due to the use of OP therapeutic drugs， and promote and protect the bone health and dental health of elderly.

Key words： osteoporosis; oral surgical procedures; jaw disease; consensus

中國(guó)已經(jīng)進(jìn)入老齡化社會(huì)，截至2021年底中國(guó)65歲以上老人已經(jīng)占到全國(guó)總?cè)丝诘?4.20%［1］。天津市60歲以上人口比例達(dá)21.66%，65歲以上達(dá)14.75%，高于全國(guó)平均水平［2］。骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）患病人數(shù)也隨著老齡化而增加。據(jù)2018年進(jìn)行的全國(guó)OP流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國(guó)65歲以上人口OP患病率為32.0%［3］。OP和牙齒疾患人群數(shù)量日益增加。更大劑量治療OP的抗骨吸收藥物也可用來(lái)治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移，由于后者更容易造成頜骨壞死，臨床上容易混淆兩種情況的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)口腔醫(yī)生接診應(yīng)用過(guò)此類(lèi)藥物，又需要進(jìn)行口腔有創(chuàng)性操作的骨質(zhì)疏松患者時(shí)往往有所顧慮，影響了這些患者口腔疾病的治療。同時(shí)，因?yàn)榭谇会t(yī)生的顧慮，也影響了患者對(duì)于OP的治療。

目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)相應(yīng)的規(guī)范性指導(dǎo)文件。鑒于此，天津市醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)聯(lián)合天津市口腔醫(yī)學(xué)會(huì)口腔頜面外科專(zhuān)業(yè)委員會(huì)的部分專(zhuān)家，在檢索、閱讀相應(yīng)專(zhuān)業(yè)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，通過(guò)溝通和討論達(dá)成了部分共識(shí)，旨在解決口腔醫(yī)生為接受過(guò)OP治療藥物的患者進(jìn)行診療時(shí)遇到的困擾，也為從事OP診療的醫(yī)生盡可能降低此類(lèi)患者頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)提供指引。鑒于兩個(gè)專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域各自的特殊性，本共識(shí)僅涉及雙方共同關(guān)心且有交集的內(nèi)容。也鑒于藥物相關(guān)性頜骨壞死缺乏前瞻性的高級(jí)別臨床證據(jù)支持，本共識(shí)不對(duì)推薦意見(jiàn)證據(jù)進(jìn)行分級(jí)。

1 OP的診療亟待加強(qiáng)

OP是老年常見(jiàn)的、以骨強(qiáng)度下降為主要表現(xiàn)的骨骼疾病，主要表現(xiàn)在容易發(fā)生骨折，其發(fā)生率和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)遠(yuǎn)高于冠心病和腫瘤［4］。椎體骨折會(huì)出現(xiàn)明顯的背部疼痛，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量；髖部骨折患者的生理功能明顯減退，獨(dú)立生活能力下降。這些情況不但影響患者的心理健康，更是導(dǎo)致老年人傷殘和死亡的重要原因。

OP是一種隨著年齡增長(zhǎng)、骨骼不斷衰老且有嚴(yán)重危害的疾病，長(zhǎng)期化是OP治療的必然要求。但目前OP的診療情況非常不樂(lè)觀，如上海普陀區(qū)OP的治療率僅為2.92%［5］，北京91%的社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)醫(yī)生很少或從未接診過(guò)OP患者［6］。因此，包括口腔專(zhuān)業(yè)在內(nèi)的所有臨床醫(yī)生都需要高度重視OP的診療。

2 藥物是導(dǎo)致頜骨壞死的原因之一

頜骨壞死是指由于頜骨及周邊組織循環(huán)障礙引起的頜骨部位骨質(zhì)缺血、缺氧，從而引起骨質(zhì)硬化、壞死等一系列表現(xiàn)的頜骨疾病，頜骨壞死的分期見(jiàn)表1。

頜骨壞死往往與頜骨骨髓炎互為因果。病灶牙、創(chuàng)傷或有創(chuàng)性操作破壞了頜骨的完整性，使骨暴露，導(dǎo)致局部感染并向鄰近骨組織侵襲，產(chǎn)生頜骨骨髓炎。骨壞死既可能是細(xì)菌感染引起的骨髓炎的進(jìn)展，也可能是與放射治療或藥物相關(guān)的骨髓炎發(fā)病的前驅(qū)表現(xiàn)。頜骨壞死主要表現(xiàn)為患區(qū)腫脹，病變所累及的牙齒疼痛、松動(dòng)和脫落，皮膚或口腔黏膜竇道形成，頜骨暴露等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。骨髓炎累及的頜骨解剖部位不同，會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的功能障礙，如張口困難、吞咽困難、口鼻腔瘺、病理性骨折等。

頜骨壞死是一個(gè)多因素疾病，其中藥物導(dǎo)致的稱為藥物相關(guān)性頜骨壞死，抑制骨吸收的藥物或腫瘤治療藥物均可導(dǎo)致頜骨壞死的發(fā)生。OP治療藥物相關(guān)性頜骨壞死多在合并其他因素時(shí)才會(huì)發(fā)生，如患者發(fā)病前往往伴有拔牙、牙周治療等微小創(chuàng)傷或刺激，或存在感染性牙齒疾病，使用糖皮質(zhì)激素，吸煙及高齡等其他因素。因此，重視藥物相關(guān)性頜骨壞死有利于指導(dǎo)OP患者的治療。

3 雙膦酸鹽類(lèi)藥物和地舒單抗是治療OP的常用藥物

目前OP治療策略包括抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成2種治療方法。抑制骨吸收治療藥物有雙膦酸鹽類(lèi)藥物、地舒單抗、雌激素/雌激素受體調(diào)節(jié)劑、降鈣素類(lèi)等；促進(jìn)骨形成藥物有特立帕肽（teriparatide）、阿巴洛肽（abaloparatide）和羅莫佐單抗（romosozumab）。這些藥物均可有效減少OP所致骨折。相對(duì)而言，臨床上更常用抑制骨吸收藥物。

雙膦酸鹽類(lèi)藥物可以抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨丟失，提高骨量以降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。其包括靜脈和口服2種給藥方式，靜脈應(yīng)用的有唑來(lái)膦酸、伊班膦酸，口服的有阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、氯屈膦酸等。這類(lèi)藥物均能有效改善骨密度，減少骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生［7-8］，長(zhǎng)期使用仍能獲益［9］。

地舒單抗是核因子κB受體激活物配體（receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL）的人源化單克隆抗體，與RANKL有高親和力，可抑制破骨細(xì)胞形成和活化。Freedom 3年臨床研究［10］及10年的延伸研究［11］顯示長(zhǎng)期治療可改善骨密度，降低各關(guān)鍵部位骨折的發(fā)生率，持續(xù)獲益。

雌激素能夠刺激產(chǎn)生骨保護(hù)素（OPG），阻斷RANKL通路，減少破骨細(xì)胞前體向成熟破骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，抑制破骨細(xì)胞的骨吸收功能，減少骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生。雌激素受體調(diào)節(jié)劑通過(guò)與雌激素受體結(jié)合，可發(fā)揮雌激素抗OP的作用。目前僅推薦絕經(jīng)2年后女性使用此類(lèi)藥物。

降鈣素通過(guò)與破骨細(xì)胞上的降鈣素受體結(jié)合抑制刷狀緣形成，減少骨吸收。目前僅用于骨折后急性骨丟失的預(yù)防，不推薦長(zhǎng)期用降鈣素來(lái)預(yù)防骨折。

特立帕肽是目前國(guó)內(nèi)唯一使用的促骨形成藥。使用該藥24個(gè)月后能增加椎體骨密度［12-13］，降低椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)［14］，特別適用于有多次骨折史的極高危骨折風(fēng)險(xiǎn)患者［15］。美國(guó)FDA已經(jīng)取消了特立帕肽2年的使用限制。目前研究推薦在使用促骨形成藥后，序貫抗骨吸收藥物以維持獲得的骨密度［16-17］，常推薦的序貫用藥為雙膦酸鹽類(lèi)藥物或地舒單抗。

綜上，規(guī)范的OP治療能夠確切減少骨折事件而使患者獲益，雙膦酸鹽類(lèi)藥物和地舒單抗作為目前常用的OP治療藥物，尚不能被其他藥物完全取代。

4 客觀評(píng)價(jià)抗骨吸收藥物

雙膦酸鹽類(lèi)藥物相關(guān)性頜骨壞死的病例自2003年Marx［18］首次報(bào)道后逐漸增多。隨著地舒單抗的廣泛和長(zhǎng)期應(yīng)用，也有此類(lèi)藥物相關(guān)性頜骨壞死的報(bào)道。這2種藥物在治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者中出現(xiàn)頜骨壞死的發(fā)生率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于接受抗OP治療人群［19-20］。在使用雙膦酸鹽類(lèi)藥物的腫瘤人群中，頜骨壞死發(fā)生率為1%～12%［21］；但在OP人群中，口服雙膦酸鹽相關(guān)頜骨壞死發(fā)生率為0.01%～0.04%［22-24］，甚至低于0.001%［22，25-26］。中國(guó)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)2004年1月1日—2021年6月30日收到的唑來(lái)膦酸致頜骨壞死不良反應(yīng)共73例，其中94.73%為腫瘤患者，5.27%為OP患者［27］。雙膦酸鹽類(lèi)藥物相關(guān)性頜骨壞死的發(fā)病機(jī)制可能與其抑制破骨細(xì)胞并誘導(dǎo)其凋亡的作用有關(guān)［28］。此外，雙膦酸鹽類(lèi)藥物還可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖［29］，破壞血管生成能力，影響骨的血流與正常循環(huán)，最終因血循環(huán)不足而出現(xiàn)骨壞死［30］。

地舒單抗相關(guān)頜骨壞死的報(bào)道相對(duì)于雙膦酸鹽類(lèi)藥物數(shù)量較少。在Freedom的10年研究中累計(jì)有13例頜骨壞死病例，校正后每年每10 000例受試者中有5.2例發(fā)病?；仡櫺院颓罢靶詳?shù)據(jù)均顯示超過(guò)90%的頜骨壞死病例發(fā)生在接受高劑量地舒單抗治療的腫瘤患者中［31-32］，并且發(fā)病率隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而增加［33-34］。地舒單抗相關(guān)頜骨壞死的病理生理機(jī)制尚未明確?？赡芘c抑制破骨細(xì)胞分化和功能，增加凋亡，從而減少骨吸收和骨重塑相關(guān)［35］。

雙膦酸鹽類(lèi)藥物和地舒單抗的使用確實(shí)與頜骨壞死事件相關(guān)，這兩類(lèi)藥物相關(guān)性頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)與過(guò)強(qiáng)的骨吸收抑制有關(guān)。由于腫瘤人群應(yīng)用該兩種藥物劑量要遠(yuǎn)大于治療OP所使用劑量，因此不能把抗OP治療中頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)與腫瘤治療等同。OP治療藥物常規(guī)劑量造成的頜骨壞死僅略高于未應(yīng)用藥物者（0.001%～0.01%和＜0.001%）［36］。

其他種類(lèi)抗骨吸收藥物導(dǎo)致的頜骨壞死事件報(bào)道相對(duì)較少。目前未發(fā)現(xiàn)促進(jìn)骨形成藥物導(dǎo)致頜骨壞死的報(bào)道，但有文獻(xiàn)顯示，特立帕肽可治療藥物相關(guān)性頜骨壞死［37］。

有研究表明，每治療百例就能減少1例OP性骨折的發(fā)生［8-9］，而治療萬(wàn)例才可能出現(xiàn)1例藥物相關(guān)性頜骨壞死［19-20，28］。OP骨折和頜骨壞死均為有嚴(yán)重后果的疾病，雖然發(fā)生率可能不同，但應(yīng)當(dāng)對(duì)兩類(lèi)疾病給予同樣的重視。

本共識(shí)針對(duì)的是為治療OP而使用相關(guān)藥物造成的頜骨壞死。因此，首先客觀認(rèn)識(shí)腫瘤患者使用雙膦酸鹽類(lèi)藥物和地舒單抗所造成的頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于OP人群；其次，抗OP治療藥物導(dǎo)致的頜骨壞死人數(shù)明顯低于因用藥而使骨折減少的人數(shù)，但不能因此忽視此類(lèi)藥物相關(guān)的頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)。

5 降低頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)的臨床措施

5.1 醫(yī)生在啟動(dòng)OP藥物治療前應(yīng)通過(guò)問(wèn)卷篩查出高危人群以利于口腔專(zhuān)業(yè)醫(yī)生對(duì)患者的評(píng)估和治療 目前尚無(wú)可靠預(yù)測(cè)OP治療藥物相關(guān)性頜骨壞死發(fā)生的方法。抑制骨吸收藥通常會(huì)導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換水平的降低，骨吸收的過(guò)度抑制可能與頜骨壞死的發(fā)生有關(guān)。腫瘤患者使用靜脈雙膦酸鹽的劑量明顯大于OP的治療劑量，其頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)也高于OP治療人群［38］。但目前研究表明Ⅰ型膠原交聯(lián)C端肽（CTX）等骨吸收指標(biāo)無(wú)法預(yù)測(cè)頜骨壞死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［35］。雖然過(guò)低的骨轉(zhuǎn)換水平可能是相對(duì)的高危險(xiǎn)因素，然而更多骨轉(zhuǎn)換水平較低的人群并未發(fā)生頜骨壞死。

目前避免OP治療時(shí)藥物相關(guān)性頜骨壞死發(fā)生的方式就是有效預(yù)防。治療OP的醫(yī)生和患者都應(yīng)當(dāng)重視長(zhǎng)期使用抗骨吸收藥有發(fā)生頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)。目前證據(jù)表明口腔感染和有創(chuàng)操作是該病的重要誘因，因此避免疾病發(fā)展到需要拔牙或其他口腔有創(chuàng)性操作的地步，對(duì)于減少頜骨壞死有益。在啟動(dòng)OP藥物治療前和治療中定期評(píng)估口腔健康狀況，保持良好的口腔衛(wèi)生習(xí)慣，定期進(jìn)行口腔檢查和護(hù)理，及時(shí)有效治療口腔疾患有助于降低頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)。推薦從事骨質(zhì)疏松專(zhuān)業(yè)的醫(yī)生采用問(wèn)卷對(duì)患者口腔健康問(wèn)題進(jìn)行評(píng)估。本問(wèn)卷參考了Diel等［38］的研究，為方便臨床應(yīng)用，本共識(shí)專(zhuān)家組進(jìn)行了簡(jiǎn)化。

頜骨的影像學(xué)檢查包括牙齒根尖Ｘ線片、曲面體層Ｘ線片、CT、MRI等，能夠早于臨床癥狀發(fā)現(xiàn)牙根周或病灶周硬化骨板的存在，雖然無(wú)法預(yù)測(cè)其必然發(fā)展為頜骨壞死，但存在頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)的患者通過(guò)定期檢查并監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展具有一定的臨床意義。

應(yīng)用含氮雙膦酸鹽、地舒單抗等抗OP藥物治療的患者如需拔牙，建議采用最小創(chuàng)傷的技術(shù)，避免拔牙后比較大的陷窩，拔牙創(chuàng)面應(yīng)嚴(yán)密關(guān)閉，避免拔牙窩空虛或骨嵴暴露。合理應(yīng)用抗菌藥物，包括預(yù)防性或治療性全身和局部應(yīng)用，以避免細(xì)菌感染［39］。

因此，在患者接受抗OP治療過(guò)程中，醫(yī)生應(yīng)該對(duì)患者進(jìn)行口腔健康狀況調(diào)查，并提示患者注意口腔保健，定期口腔檢查，及時(shí)處理口腔問(wèn)題。

5.2 盲目停用抗骨質(zhì)疏松藥物可能增加患者骨折風(fēng)險(xiǎn) 盡管為了預(yù)防藥物相關(guān)性頜骨壞死，在計(jì)劃實(shí)施口腔有創(chuàng)性操作前停止相關(guān)藥物似乎是合理的選擇，但目前尚無(wú)證據(jù)顯示這樣做會(huì)更有益。日本一項(xiàng)研究表明，進(jìn)行口腔有創(chuàng)性操作前停止使用雙膦酸鹽并未能預(yù)防頜骨壞死的發(fā)生［40］。即便已經(jīng)發(fā)生頜骨壞死，也沒(méi)有證據(jù)表明停用雙膦酸鹽類(lèi)藥物較持續(xù)用藥更能改善頜骨壞死者的結(jié)局［41］。相反，較長(zhǎng)時(shí)間的停藥可能造成骨密度的下降及骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加。

含氮雙膦酸鹽類(lèi)藥物攝入后會(huì)與骨骼持久牢固結(jié)合，短期內(nèi)停用未必能達(dá)到清除體內(nèi)藥物或使其作用明顯下降的目的。不恰當(dāng)?shù)赝Ｓ秒p膦酸鹽類(lèi)藥物可能對(duì)OP治療不利［9，42］。

地舒單抗作用時(shí)間比雙膦酸鹽類(lèi)藥物短，但停止治療是否能降低藥物相關(guān)性頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)尚無(wú)證據(jù)。皮下注射地舒單抗60 mg后，骨吸收在5 d內(nèi)下降80%，然后在4～6個(gè)月時(shí)恢復(fù)到注射前水平［43］。Freedom研究中1 001例停用地舒單抗的受試者停藥后椎體骨折年發(fā)生率從1.2%增加到7.1%，接近安慰劑組的8.5%，停用地舒單抗的患者中多發(fā)性椎體骨折發(fā)生率高于安慰劑組［44］。其他研究也表明地舒單抗停藥后椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加［45-46］。

鑒于進(jìn)行口腔有創(chuàng)性操作時(shí)停用抗OP藥物對(duì)降低術(shù)后頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)的作用尚無(wú)理論依據(jù)和臨床證據(jù)，因此不可盲目停藥，避免可能增加的骨折風(fēng)險(xiǎn)。

5.3 合理把握抗OP治療時(shí)口腔有創(chuàng)性操作的時(shí)機(jī) 由于OP治療藥物需要較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用才能達(dá)到維持骨密度、減少骨折的目的，因此對(duì)于準(zhǔn)備進(jìn)行OP治療的患者，首先完成必要的口腔有創(chuàng)性治療再啟動(dòng)OP治療。對(duì)于已經(jīng)接受了OP治療、準(zhǔn)備進(jìn)行口腔有創(chuàng)性操作的患者，如何選擇合適的治療時(shí)機(jī)目前鮮見(jiàn)相關(guān)研究，但根據(jù)藥物特性和患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)分層，是一個(gè)可以考慮的策略。

有研究表明，無(wú)論是口服還是靜脈應(yīng)用雙膦酸鹽或是地舒單抗，何時(shí)使用都不影響骨折的愈合［47-49］?？诜p膦酸鹽類(lèi)藥物相關(guān)性頜骨壞死很少在3年內(nèi)發(fā)生［50］，靜脈應(yīng)用雙膦酸鹽藥物相關(guān)性頜骨壞死也在治療10～38個(gè)月才會(huì)發(fā)生［51］。

因此，對(duì)于正在接受雙膦酸鹽類(lèi)藥物治療的OP人群，如果治療時(shí)間不足1年，發(fā)生頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)非常低；如果不足3年，進(jìn)行口腔有創(chuàng)性操作發(fā)生頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)很低，目前較少見(jiàn)頜骨壞死事件報(bào)道；超過(guò)3年尚無(wú)推薦的窗口期進(jìn)行口腔有創(chuàng)性操作，如果停止治療，建議不超過(guò)6個(gè)月。

對(duì)于接受地舒單抗治療的患者，可將其注射3個(gè)月后視作一個(gè)窗口期，已經(jīng)進(jìn)行口腔有創(chuàng)性操作的患者可以接受推遲1個(gè)月注射。

總之，不能因?yàn)榻邮躉P藥物治療而延遲進(jìn)行口腔有創(chuàng)性操作，延遲操作可能延誤患者的病情，由此帶來(lái)的后果可能更嚴(yán)重。

6 藥物相關(guān)性頜骨壞死的預(yù)后

大范圍的頜骨壞死對(duì)患者的生理功能、容貌、心理影響很大，是一個(gè)后果嚴(yán)重的疾病。范圍小且局限者經(jīng)過(guò)恰當(dāng)?shù)奶幚恚蟛糠帜軌颢@得較好的預(yù)后。OP患者采用地舒單抗治療10年，其頜骨壞死發(fā)生率為0.052%，經(jīng)過(guò)恰當(dāng)?shù)奶幚砜扇恐斡?2］。雙膦酸鹽類(lèi)藥物相關(guān)性頜骨壞死采用包括手術(shù)、換藥、口服或靜脈給予抗生素、臭氧治療等，治愈率在80%以上［53］。筆者在Pubmed檢索到523篇關(guān)于OP治療藥物相關(guān)性頜骨壞死者391例，其中83.63%（327/391）治愈，8.44%（33/391）好轉(zhuǎn)，7.93%（31/391）在報(bào)道時(shí)仍然未愈。

因此，相對(duì)小范圍的頜骨壞死病變通過(guò)恰當(dāng)?shù)奶幚?，大部分能夠得到有效的控制?/p>

7 結(jié)語(yǔ)

骨骼健康和牙齒健康是老年生活的必然需求，OP和藥物相關(guān)性頜骨壞死的危害均是客觀存在的，忽視其中任何一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)都不利于老年人的健康。因此，口腔專(zhuān)業(yè)醫(yī)生應(yīng)當(dāng)重視OP的危害，在妥善處理口腔疾患的同時(shí)，盡力支持OP的規(guī)范化診療；OP專(zhuān)業(yè)醫(yī)生也應(yīng)當(dāng)重視藥物相關(guān)性頜骨壞死的危害，在治療OP的過(guò)程中，做好藥物相關(guān)性頜骨壞死的預(yù)防工作，使有高危風(fēng)險(xiǎn)的患者得到專(zhuān)業(yè)的診療，以促進(jìn)老年人的口腔健康。總之，保障老年人骨骼健康和口腔健康需要兩個(gè)專(zhuān)業(yè)醫(yī)生的共同努力和團(tuán)結(jié)合作，這是兩個(gè)專(zhuān)業(yè)醫(yī)生的共同責(zé)任。

口腔健康狀況調(diào)查問(wèn)卷①

1 您是否存在刷牙出血，牙齦腫脹、萎縮、破潰、化膿？

2 您的牙齒是否有松動(dòng)或疼痛？

3 您是否有未經(jīng)治療的齲齒？

4 您是否有智齒或阻生齒？

5 您的牙齒是否經(jīng)過(guò)口腔科治療但仍感到不適？

6 您口腔內(nèi)固定修復(fù)體（種植牙、烤瓷冠、全瓷冠等）周?chē)例l是否有紅腫或疼痛？

7 您的活動(dòng)義齒（全口或局部）是否存在佩戴不適？

以上7個(gè)問(wèn)題，只要有一個(gè)回答是“是”，則推薦到口腔科醫(yī)生處就診

① 本問(wèn)卷參考了Diel等［38］的研究，為方便臨床應(yīng)用，本共識(shí)專(zhuān)家組進(jìn)行了簡(jiǎn)化。

編寫(xiě)工作組組長(zhǎng)

劉浩 天津市口腔醫(yī)院

晁愛(ài)軍 天津市天津醫(yī)院

執(zhí)筆人

晁愛(ài)軍 天津市天津醫(yī)院

楊立 天津市口腔醫(yī)院

馬賁 天津市天津醫(yī)院

秘書(shū)

葉靜 天津市天津醫(yī)院

孫曉曦 天津市天津醫(yī)院

參與本共識(shí)撰寫(xiě)的單位及人員（排名不分先后）

天津市第一中心醫(yī)院（龔寶琪）

天津市口腔醫(yī)院（呂東升，王家盛，向旭，楊立，嚴(yán)穎彬，張軍）

天津市天津醫(yī)院（程靜，崔秀麗，房德敏，馮鑫，尼娜，孫曉曦，王淑麗，葉靜）

參與本共識(shí)制定的審議專(zhuān)家（排名不分先后）

北京大學(xué)口腔醫(yī)院（安金剛，賀洋）

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院（盛志峰）

山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院（朱亦堃）

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院（岳華，章振林）

上海復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院（程群）

上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院（楊雯君）

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院（常世民）

四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院（華成舸）

天津市寶坻醫(yī)院（高麗榮）

天津市第五中心醫(yī)院（王志興）

天津市南開(kāi)醫(yī)院（閆卉）

天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院（徐玲）

天津醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)院（陳剛）

天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院（單春艷）

天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院（彭誠(chéng)，楊麗敏）

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院（戴晨琳，賈紅蔚，張劍明，朱梅）

西安市紅會(huì)醫(yī)院（曾玉紅）

致謝：感謝天津市口腔醫(yī)院病理科陳瑞揚(yáng)教授和天津市天津醫(yī)院病理科王瑞林教授在本共識(shí)撰寫(xiě)過(guò)程中給予的幫助！

參考文獻(xiàn)

[1] 國(guó)家統(tǒng)計(jì)局.國(guó)家數(shù)據(jù).年度數(shù)據(jù)［EB/OL］. （2021）［2022-10-02］. https：//data.stats.gov.cn/easyquery.htm？cn=C01&zb=A0301&sj=2021. National Bureau of Statistics. National data. Annual data. ［EB/OL］. （2021）［2022-10-02］. https：//data.stats.gov.cn/easyquery.htm？cn=C01&zb=A0301&sj=2021.

[2] 天津市統(tǒng)計(jì)局. 天津市2020第七次全國(guó)人口普查主要數(shù)據(jù)公報(bào)（第2號(hào)）［EB/OL］.（2021）［2022-10-02］. https：//stats.tj.gov.cn/tjsj_52032/tjgb/202105/t20210521_5457330.html. Tianjin Bureau of Statistics. Major Data Bulletin of the Seventh National Census of Tianjin 2020 （No. 2） ［EB/OL］. （2021）［2022-10-02］. https：//stats.tj.gov.cn/tjsj_52032/tjgb/202105/t20210521_5457330.html.

[3] 中國(guó)疾病預(yù)防控制中心. 國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布中國(guó)骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果［EB/OL］.（2020-09-20）［2022-10-02］. https：//ncncd.chinacdc.cn/xwz/gzdt_11943/202009/t20200920_220365.htm. Chinese Center for Disease Control and Prevention. The National Health Commission has released the results of an epidemiological survey on osteoporosis in China［EB/OL］. （2020-09-20）［2022-10-02］. https：//ncncd.chinacdc.cn/xwz/gzdt_11943/202009/t20200920_220365.htm.

[4] ZHANF C，F(xiàn)ENG J，WANG S，et al. Incidence of and trends in hip fracture among adults in urban China：A nationwide retrospective cohort study［J］. PLoS Med，2020，17（8）：e1003180. doi：10.1371/journal.pmed.1003180.

[5] 劉培培，溫宇華，張麗亞，等. 上海市普陀區(qū)中老年人群骨質(zhì)疏松患病率和治療現(xiàn)狀橫斷面研究［J］. 同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2021，42（1）：35-41. LIU P P，WEN Y H，ZHANG L Y，et al. Cross-sectional study on prevalence and treatment of osteoporosis among middle-aged and elderly people in Putuo District of Shanghai［J］. Journal of Tongji University （Medical Science），2021，42（1）：35-41. doi：10.12289/j.issn.1008-0392.20439.

[6] 孫艷格，杜雪平，高明，等. 北京市社區(qū)骨質(zhì)疏松癥診治狀況調(diào)查［J］. 中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2013，19（5）：522-524，518. SUN Y G，DU X P，GAO M，et al. Survey of the status of diagnosis and treatment of osteoporosis in the communities in Beijing［J］. Chin J Osteoporos，2013，19（5）：522-524，518. doi：10.3969/j.issn.1006-7108.2013.05.022.

[7] POLS H A，F(xiàn)ELSENBERG D，HANLEY D A，et al. Multinational，placebo-controlled，randomized trial of the effects of alendronate on bone density and fracture risk in postmenopausal women with low bone mass：results of the FOSIT study. Fosamax International Trial Study Group［J］. Osteoporos Int，1999，9（5）：461-468. doi：10.1007/pl00004171.

[8] JACQUES R M，BOONEN S，COSMAN F，et al. Relationship of changes in total hip bone mineral density to vertebral and nonvertebral fracture risk in women with postmenopausal osteoporosis treated with once-yearly zoledronic acid 5 mg：the HORIZON-Pivotal Fracture Trial （PFT）［J］. J Bone Miner Res，2012，27（8）：1627-1634. doi：10.1002/jbmr.1644.

[9] BLACK D M，REID I R，BOONEN S，et al. The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment of osteoporosis：a randomized extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial? （PFT）［J］. J Bone Miner Res，2012，27（2）：243-254. doi：10.1002/jbmr.1494.

[10] CUMMINGS S R，SAN MARTIN J，MCCLUNG M R，et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis［J］. N Engl J Med，2009，361（8）：756-765. doi：10.1056/NEJMoa0809493.

[11] BONE H G，WAGMAN R B，BRANDI M L，et al. 10 years of denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis： results from the phase 3 randomised FREEDOM trial and open-label extension［J］. Lancet Diabetes Endocrinol，2017，5（7）：513-523. doi：10.1016/s2213-8587（17）30138-9.

[12] MIYAUCHI A，MATSUMOTO T，SUGIMOTO T，et al. Effects of teriparatide on bone mineral density and bone turnover markers in Japanese subjects with osteoporosis at high risk of fracture in a 24-month clinical study：12-month，randomized，placebo-controlled，double-blind and 12-month open-label phases［J］. Bone，2010，47（3）：493-502. doi：10.1016/j.bone.2010.05.022.

[13] OBERMAYER-PIETSCH B M，MARIN F，MCCLOSKEY E V，et al. Effects of two years of daily teriparatide treatment on BMD in postmenopausal women with severe osteoporosis with and without prior antiresorptive treatment［J］. J Bone Miner Res，2008，23（10）：1591-1600. doi：10.1359/jbmr.080506.

[14] NEER R M，ARNAUD C D，ZANCHETTA J R，et al. Effect of parathyroid hormone （1-34） on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis［J］. N Engl J Med，2001，344（19）：1434-1441. doi：10.1056/nejm200105103441904.

[15] PREVRHAL S，KREGE J H，CHEN P，et al. Teriparatide vertebral fracture risk reduction determined by quantitative and qualitative radiographic assessment［J］. Curr Med Res Opin，2009，25（4）：921-928. doi：10.1185/03007990902790993.

[16] LEDER B Z，TSAI J N，UIHLEIN A V，et al. Denosumab and teriparatide transitions in postmenopausal osteoporosis （the DATA-Switch study）：extension of a randomised controlled trial［J］. Lancet，2015，386（9999）：1147-1155. doi：10.1016/s0140-6736（15）61120-5.

[17] OHTORI S，ORITA S，YAMAUCHI K，et al. Does discontinuing teriparatide treatment and replacing it with bisphosphonate maintain the volume of the bone fusion mass after lumbar posterolateral fusion in women with postmenopausal osteoporosis？ ［J］. Asian Spine J，2017，11（2）：272-277. doi：10.4184/asj.2017.11.2.272.

[18] MARX R E. Pamidronate （Aredia） and zoledronate （Zometa） induced avascular necrosis of the jaws： a growing epidemic［J］. J Oral Maxillofac Surg，2003，61（9）：1115-1117. doi：10.1016/s0278-2391（03）00720-1.

[19] SAAD F，BROWN J E，VAN POZNAK C，et al. Incidence，risk factors，and outcomes of osteonecrosis of the jaw：integrated analysis from three blinded active-controlled phase Ⅲ trials in cancer patients with bone metastases［J］. Ann Oncol，2012，23（5）：1341-1347. doi：10.1093/annonc/mdr435.

[20] LIPTON A，F(xiàn)IZAZI K，STOPECK A T，et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events：a combined analysis of 3 pivotal，randomised，phase 3 trials［J］. Eur J Cancer，2012，48（16）：3082-3092. doi：10.1016/j.ejca.2012.08.002.

[21] JADU F，LEE L，PHAROAH M，et al. A retrospective study assessing the incidence，risk factors and comorbidities of pamidronate-related necrosis of the jaws in multiple myeloma patients［J］. Ann Oncol，2007，18（12）：2015-2019. doi：10.1093/annonc/mdm370.

[22] MAVROKOKKI T，CHENG A，STEIN B，et al. Nature and frequency of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws in Australia［J］. J Oral Maxillofac Surg，2007，65（3）：415-423. doi：10.1016/j.joms.2006.10.061.

[23] SEDGHIZADEH P P，STANLEY K，CALIGIURI M，et al. Oral bisphosphonate use and the prevalence of osteonecrosis of the jaw：an institutional inquiry［J］. J Am Dent Assoc，2009，140（1）：61-66. doi：10.14219/jada.archive.2009.0019.

[24] LO J C，O'RYAN F S，GORDON N P，et al. Prevalence of osteonecrosis of the jaw in patients with oral bisphosphonate exposure［J］. J Oral Maxillofac Surg，2010，68（2）：243-253. doi：10.1016/j.joms.2009.03.050.

[25] LIN T C，YANG C Y，KAO YANG Y H，et al. Incidence and risk of osteonecrosis of the jaw among the Taiwan osteoporosis population［J］. Osteoporos Int，2014，25（5）：1503-1511. doi：10.1007/s00198-014-2624-6.

[26] GRBIC J T，BLACK D M，LYLES K W，et al. The incidence of osteonecrosis of the jaw in patients receiving 5 milligrams of zoledronic acid：data from the health outcomes and reduced incidence with zoledronic acid once yearly clinical trials program［J］. J Am Dent Assoc，2010，J Am Dent Assoc，2010，141（11）：1365-1370. doi：10.14219/jada.archive.2010.0082.

[27] 熊瑋儀，任經(jīng)天. 全國(guó)唑來(lái)膦酸致頜骨骨壞死不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析［J］. 中國(guó)藥物警戒，2022，19（6）：641-644，653. XIONG W Y，REN J T. Survey of the status of diagnosis and treatment of osteoporosis in the communities in Beijing analysis of national monitoring data of adverse drug reactions related to zoledronic acidrelated osteonecrosis of the jaw［J］. Chinese Journal of Pharmacovigilance，2022，19（6）：641-644，653. doi：10.19803/j.1672-8629.2022.06.12.

[28] ROGERS M J，GORDON S，BENFORD H L，et al. Cellular and molecular mechanisms of action of bisphosphonates［J］. Cancer，2000，88（12 Suppl）：2961-2978. doi：10.1002/1097-0142（20000615）88：12+<2961：：aid-cncr12>3.0.co;2-c.

[29] LANDESBERG R，COZIN M，CREMERS S，et al. Inhibition of oral mucosal cell wound healing by bisphosphonates［J］. J Oral Maxillofac Surg，2008，66（5）：839-847. doi：10.1016/j.joms.2008.01.026.

[30] BADROS A，WEIKEL D，SALAMA A，et al. Osteonecrosis of the jaw in multiple myeloma patients：clinical features and risk factors［J］. J Clin Oncol，2006，24（6）：945-952. doi：10.1200/jco.2005.04.2465.

[31] RHEE Y，CHANG D G，HA J，et al. Real-world safety and effectiveness of denosumab in patients with osteoporosis：A prospective，observational study in South Korea［J］. Endocrinol Metab （Seoul），2022，37（3）：497-505. doi：10.3803/EnM.2022.1427.

[32] BOQUETE-CASTRO A，G?MEZ-MORENO G，CALVO-GUIRADO J L，et al. Denosumab and osteonecrosis of the jaw. A systematic analysis of events reported in clinical trials［J］. Clin Oral Implants Res，2016，27（3）：367-375. doi：10.1111/clr.12556.

[33] EGLOFF-JURAS C，GALLOIS A，SALLERON J，et al. Denosumab-related osteonecrosis of the jaw：A retrospective study［J］. J Oral Pathol Med，2018，47（1）：66-70. doi：10.1111/jop.12646.

[34] NICOLATOU-GALITIS O，SCHI?DT M，MENDES R A，et al. Medication-related osteonecrosis of the jaw：definition and best practice for prevention，diagnosis，and treatment［J］. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol，2019，127（2）：117-135. doi：10.1016/j.oooo.2018.09.008.

[35] RUGGIERO S L，DODSON T B，F(xiàn)ANTASIA J，et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw--2014 update［J］. J Oral Maxillofac Surg，2014，72（10）：1938-1956. doi：10.1016/j.joms.2014.04.031.

[36] KHAN A，MORRISON A，CHEUNG A，et al. Osteonecrosis of the jaw （ONJ）：diagnosis and management in 2015［J］. Osteoporos Int，2016，27（3）：853-859. doi：10.1007/s00198-015-3335-3.

[37] SIM I W，BORROMEO G L，TSAO C，et al. Teriparatide promotes bone healing in medication-related osteonecrosis of the jaw：A placebo-controlled，randomized trial［J］. J Clin Oncol，2020，38（26）：2971-2980. doi：10.1200/jco.19.02192.

[38] DIEL I J，F(xiàn)OGELMAN I，AL-NAWAS B，et al. Pathophysiology，risk factors and management of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw：Is there a diverse relationship of amino-and non-aminobisphosphonates ？［J］. Crit Rev Oncol Hematol，2007，64（3）：198-207. doi：10.1016/j.critrevonc.2007.07.005.

[39] FUSCO V，SANTINI D，CAMPISI G，et al. Comment on medication-related osteonecrosis of the jaw：MASCC/ISOO/ASCO clinical practice guideline summary［J］. JCO Oncol Pract，2020，16（3）：142-145. doi：10.1200/jop.19.00645.

[40] HASEGAWA T，KAWAKITA A，UEDA N，et al. A multicenter retrospective study of the risk factors associated with medication-related osteonecrosis of the jaw after tooth extraction in patients receiving oral bisphosphonate therapy：can primary wound closure and a drug holiday really prevent MRONJ ？［J］. Osteoporos Int，2017，28（8）：2465-2473. doi：10.1007/s00198-017-4063-7.

[41] SIGUA-RODRIGUEZ E A，DA COSTA RIBEIRO R，DE BRITO A C，et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw：a review of the literature［J］. Int J Dent，2014，2014：192320. doi：10.1155/2014/192320.

[42] BLACK D M，SCHWARTZ A V，ENSRUD K E，et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment：the Fracture Intervention Trial Long-term Extension （FLEX）：a randomized trial［J］. JAMA，2006，296（24）：2927-2938. doi：10.1001/jama.296.24.2927.

[43] CAMPISI G，MAUCERI R，BERTOLDO F，et al. A pragmatic window of opportunity to minimise the risk of MRONJ development in individuals with osteoporosis on Denosumab therapy：a hypothesis［J］. Head Face Med，2021，17（1）：25. doi：10.1186/s13005-021-00280-4.

[44] CUMMINGS S R，F(xiàn)ERRARI S，EASTELL R，et al. Vertebral fractures after discontinuation of denosumab：A post hoc analysis of the randomized placebo-controlled FREEDOM trial and its extension［J］. J Bone Miner Res，2018，33（2）：190-198. doi：10.1002/jbmr.3337.

[45] BURCKHARDT P，F(xiàn)AOUZI M，BUCLIN T，et al. Fractures after denosumab discontinuation：A retrospective study of 797 cases［J］. J Bone Miner Res，2021，36（9）：1717-1728. doi：10.1002/jbmr.4335.

[46] EVERTS-GRABER J，REICHENBACH S，GAHL B，et al. Risk factors for vertebral fractures and bone loss after denosumab discontinuation：A real-world observational study［J］. Bone，2021，144：115830. doi：10.1016/j.bone.2020.115830.

[47] DUCKWORTH A D，MCQUEEN M M，TUCK C E，et al. Effect of alendronic acid on fracture healing：A multicenter randomized placebo-controlled trial［J］. J Bone Miner Res，2019，34（6）：1025-1032. doi：10.1002/jbmr.3679.

[48] COL?N-EMERIC C，NORDSLETTEN L，OLSON S，et al. Association between timing of zoledronic acid infusion and hip fracture healing［J］. Osteoporos Int，2011，22（8）：2329-2336. doi：10.1007/s00198-010-1473-1.

[49] ADAMI S，LIBANATI C，BOONEN S，et al. Denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis does not interfere with fracture-healing： results from the FREEDOM trial［J］. J Bone Joint Surg Am，2012，94（23）：2113-2119. doi：10.2106/jbjs.k.00774.

[50] LEE L W，HSIAO S H，CHEN L K. Clinical treatment outcomes for 40 patients with bisphosphonates-related osteonecrosis of the jaws［J］. J Formos Med Assoc，2014，113（3）：166-172. doi：10.1016/j.jfma.2012.04.010.

[51] MELO M D，OBEID G. Osteonecrosis of the jaws in patients with a history of receiving bisphosphonate therapy：strategies for prevention and early recognition［J］. J Am Dent Assoc，2005，136（12）：1675-1681. doi：10.14219/jada.archive.2005.0110.

[52] WATTS N B，GRBIC J T，BINKLEY N，et al. Invasive oral procedures and events in postmenopausal women with osteoporosis treated with denosumab for up to 10 years［J］. J Clin Endocrinol Metab，2019，104（6）：2443-2452. doi：10.1210/jc.2018-01965.

[53] RODRIGUEZ-LOZANO F J，O ATE-S NCHEZ R E. Treatment of osteonecrosis of the jaw related to bisphosphonates and other antiresorptive agents［J］. Med Oral Patol Oral Cir Bucal，2016，21（5）：e595-600. doi：10.4317/medoral.20980.

（2023-02-10收稿 2023-04-09修回）

（本文編輯 李鵬）