ECP/MPO、HMGB1與鼻內(nèi)窺鏡微創(chuàng)手術(shù)患者術(shù)后癥狀控制效果的關(guān)系*

譚暉, 黃小榮, 法吐曼·塔力瓦洪, 張瑾

新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院耳鼻喉診療中心門診(新疆烏魯木齊 830001)

慢性鼻竇炎是耳鼻喉科常見疾病,相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示,其發(fā)病率為8%左右[1]。保守治療周期長,且個(gè)體差異性顯著,手術(shù)成為慢性鼻竇炎的重要方案之一。隨著微創(chuàng)理念普及及內(nèi)窺鏡的應(yīng)用,鼻內(nèi)窺鏡微創(chuàng)手術(shù)在臨床應(yīng)用逐漸增多。與傳統(tǒng)手術(shù)相比,鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)可有效減少術(shù)中出血量,降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),其治療效果已得到眾多學(xué)者認(rèn)可[2-3]。而患者術(shù)后控制效果受多種因素影響,如病情程度、局部變態(tài)炎癥反應(yīng)等。嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白(eosinophil cationic protein,ECP)可反映嗜酸性粒細(xì)胞活化和轉(zhuǎn)歸情況,髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)可分析中性粒細(xì)胞活化程度,二者均對(duì)評(píng)估變態(tài)炎癥反應(yīng)有一定價(jià)值[4]。高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein 1,HMGB1)是高度保守核蛋白,主要分布于細(xì)胞核內(nèi),受炎性介質(zhì)刺激時(shí)會(huì)分泌至細(xì)胞外,并促進(jìn)炎性因子釋放[5]。相關(guān)研究[6-7]證實(shí)ECP、MPO、HMGB1均與慢性鼻竇炎的發(fā)生有關(guān)。但ECP/MPO、HMGB1是否可用于患者鼻內(nèi)窺鏡微創(chuàng)手術(shù)的術(shù)后癥狀控制效果尚未明確。基于此,本研究選取我院慢性鼻竇炎患者為研究對(duì)象,分析鼻腔分泌物ECP/MPO、HMGB1與術(shù)后癥狀控制效果的關(guān)系。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年8月至2022年4月我院慢性鼻竇炎患者274例為研究對(duì)象,其中隨機(jī)選取137例作為訓(xùn)練組,其余137例作為驗(yàn)證組。所有患者均符合慢性鼻竇炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[8],擬行鼻內(nèi)窺鏡微創(chuàng)手術(shù),年齡>18歲,近期均接受用糖皮質(zhì)激素、類固醇激素治療,均知情本研究方案并自愿簽署同意書;排除合并惡性腫瘤、心力衰竭、肝腎功能障礙、急慢性感染患者。訓(xùn)練組男77例,女60例;年齡31～65歲,平均(52.56±7.38)歲;病程8～42個(gè)月,平均(24.96±7.34)個(gè)月。驗(yàn)證組男75例,女62例;年齡30～65歲,平均(50.98±7.81)歲;病程8～40個(gè)月,平均(26.13±7.02)個(gè)月。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(KY20200722183)。

1.2 方法 (1)檢測方法:于術(shù)前及術(shù)后7 d首次復(fù)查時(shí)采用生理鹽水沖洗鼻腔,采集鼻腔分泌物,采用酶聯(lián)免疫法測定ECP、MPO、HMGB1水平,計(jì)算ECP/MPO,試劑盒購自上海威奧生物科技有限公司。(2)參照《中國慢性鼻竇炎診斷和治療指南(2018)》[8]評(píng)估術(shù)后癥狀控制效果:術(shù)后3個(gè)月進(jìn)行鼻內(nèi)鏡檢查,同時(shí)結(jié)合主觀感受評(píng)估患者癥狀,鼻塞、流涕、頭面部脹痛、嗅覺減退、睡眠障礙、鼻內(nèi)鏡檢查異常,具備以上任3項(xiàng)以上為癥狀控制效果較差,否則判斷為控制效果良好。

1.3 觀察指標(biāo) (1)比較訓(xùn)練組術(shù)前、術(shù)后7 d ECP/MPO、HMGB1水平。(2)統(tǒng)計(jì)訓(xùn)練組慢性鼻竇炎患者術(shù)后3個(gè)月癥狀控制情況,并比較不同術(shù)后癥狀控制效果的相關(guān)資料。(3)分析訓(xùn)練組慢性鼻竇炎患者術(shù)后癥狀控制效果的影響因素。(4)分析訓(xùn)練組ECP/MPO、HMGB1評(píng)估慢性鼻竇炎患者術(shù)后癥狀控制效果的價(jià)值。(5)繪制決策曲線分析訓(xùn)練組ECP/MPO、HMGB1評(píng)估慢性鼻竇炎患者術(shù)后癥狀控制效果的凈受益率。(6)分析血清miR-21、HIF 1α水平聯(lián)合評(píng)估后遺神經(jīng)痛價(jià)值的組外驗(yàn)證。

2 結(jié)果

2.1 比較訓(xùn)練組術(shù)前及術(shù)后 7 d ECP/MPO、HMGB1水平 訓(xùn)練組患者術(shù)后7 d ECP/MPO、HMGB1水平低于術(shù)前(P<0.05)。見表1。

表1 訓(xùn)練組術(shù)前及術(shù)后 7 d ECP/MPO、HMGB1水平比較

2.2 訓(xùn)練組不同術(shù)后癥狀控制效果的相關(guān)資料比較 訓(xùn)練組137例患者術(shù)后癥狀控制良好94例(68.61%),控制較差43例(31.39%)。不同術(shù)后癥狀控制效果患者性別、吸煙史、合并高血壓、合并糖尿病、合并冠心病、麻醉方式、美國麻醉師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、鼻竇炎手術(shù)史、疾病類型比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后癥狀控制較差患者年齡≥60歲、病程≥3年、合并哮喘占比、術(shù)后7 d Lund-Kennedy評(píng)分、五項(xiàng)主觀癥狀視覺模擬量表(visual analog scale,VAS)總評(píng)分、ECP/MPO、HMGB1高于癥狀控制良好者(P<0.05)。見表2。

表2 訓(xùn)練組不同術(shù)后癥狀控制效果的相關(guān)資料比較 例(%)

2.3 訓(xùn)練組術(shù)后癥狀控制效果的影響因素 以訓(xùn)練組經(jīng)鼻內(nèi)窺鏡微創(chuàng)手術(shù)治療的慢性鼻竇炎患者術(shù)后癥狀控制效果為因變量,以年齡、病程、合并哮喘、術(shù)后7 d Lund-Kennedy評(píng)分、五項(xiàng)主觀癥狀VAS總評(píng)分、ECP/MPO、HMGB1水平為自變量,根據(jù)表3內(nèi)容進(jìn)行賦值,采用二元logistic回歸分析,結(jié)果顯示,術(shù)后7 d Lund-Kennedy評(píng)分、五項(xiàng)主觀癥狀VAS總評(píng)分、ECP/MPO、HMGB1水平是經(jīng)鼻內(nèi)窺鏡微創(chuàng)手術(shù)治療的慢性鼻竇炎患者術(shù)后癥狀控制效果的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。見表4。

表3 賦值方案

表4 訓(xùn)練組術(shù)后癥狀控制效果的影響因素分析

2.4 訓(xùn)練組ECP/MPO、HMGB1水平評(píng)估鼻內(nèi)窺鏡微創(chuàng)手術(shù)患者術(shù)后癥狀控制效果的ROC分析 訓(xùn)練組ECP/MPO、HMGB1水平評(píng)估患者術(shù)后癥狀控制效果的AUC值分別為0.730、0.761,提示術(shù)后癥狀控制效果評(píng)估術(shù)后癥狀控制效果具有較高價(jià)值(P<0.001)。進(jìn)一步分析顯示,ECP/MPO、HMGB1聯(lián)合檢測的AUC值為0.864,高于ECP/MPO、HMGB1單獨(dú)評(píng)估的AUC值,表明ECP/MPO、HMGB1聯(lián)合檢測具有更高臨床價(jià)值(2=3.036、2.976,P=0.002、0.003)。見表5、圖1。

圖1 訓(xùn)練組ECP/MPO、HMGB1評(píng)估術(shù)后癥狀控制效果的ROC曲線

表5 訓(xùn)練組ECP/MPO、HMGB1評(píng)估術(shù)后癥狀控制效果

2.5 訓(xùn)練組ECP/MPO、HMGB1評(píng)估鼻內(nèi)窺鏡微創(chuàng)手術(shù)患者術(shù)后癥狀控制效果的決策曲線分析 以風(fēng)險(xiǎn)閾值為橫坐標(biāo)、以凈受益率為縱坐標(biāo)繪制決策曲線,結(jié)果顯示,且當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)閾值越小時(shí)凈受益率越大,凈受益率最大為0.84。當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)閾值為0.10～0.72時(shí),ECP/MPO、HMGB1聯(lián)合檢測的凈受益率大于單獨(dú)檢測。見圖2。

圖2 訓(xùn)練組ECP/MPO、HMGB1水平評(píng)估術(shù)后癥狀控制效果的決策曲線

2.6 組外驗(yàn)證 驗(yàn)證組137例患者術(shù)后癥狀控制良好46例,控制較差的91例。ECP/MPO、HMGB1水平聯(lián)合預(yù)測癥狀控制良好54例,控制較差83例。對(duì)應(yīng)敏感度為79.12%,特異度為76.09%,陰性預(yù)測值為64.81%,陽性預(yù)測值為86.75%。見表6。

表6 驗(yàn)證組預(yù)測結(jié)果與實(shí)際情況四格表 例

3 討論

鼻內(nèi)窺鏡微創(chuàng)手術(shù)是臨床治療慢性鼻竇炎的重要方案之一,在鼻內(nèi)窺鏡輔助下進(jìn)行手術(shù)操作可確保術(shù)野清晰,精準(zhǔn)去除病變組織,且可保留正常結(jié)構(gòu)及黏膜,對(duì)恢復(fù)鼻竇正常生理功能及黏膜形態(tài)有重要意義[9-10]。但本研究在術(shù)后3個(gè)月進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),仍有31.39%的患者癥狀控制效果較差。因此,仍需尋找客觀指標(biāo)評(píng)估患者術(shù)后癥狀控制效果,促進(jìn)臨床精準(zhǔn)干預(yù),提升癥狀控制效果。

變態(tài)炎癥反應(yīng)在慢性鼻竇炎發(fā)生、發(fā)展過程中可持續(xù)發(fā)揮作用,可加重局部組織損傷,其中ECP由嗜酸性粒細(xì)胞釋放,可通過刺激效應(yīng)細(xì)胞加劇炎癥反應(yīng),與機(jī)體變態(tài)反應(yīng)嚴(yán)重程度密切相關(guān),同時(shí)會(huì)抑制T細(xì)胞增生,促進(jìn)呼吸道黏液分泌,造成黏膜水腫、息肉增生。有報(bào)道[11]指出,變應(yīng)性鼻炎患者鼻內(nèi)分泌物中ECP水平異常增高,且是導(dǎo)致患者嗅覺功能障礙的重要因素之一。MPO是中性粒細(xì)胞活化及炎癥反應(yīng)程度的指標(biāo),以中性粒細(xì)胞為主的炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致局部MPO水平升高[12]。ECP/MPO>1是嗜酸性粒細(xì)胞激發(fā)炎癥反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn),趙寧等[13]學(xué)者研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),ECP/MPO比值是慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HMGB1是晚期炎性介質(zhì),在脂多糖、腫瘤壞死因子-α等炎性介質(zhì)刺激下可分泌到細(xì)胞外,與晚期糖基化終產(chǎn)物受體和Tou樣受體家族中的TLR2、TLR4結(jié)合,并對(duì)其下游細(xì)胞因子發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,誘導(dǎo)鼻腔炎癥細(xì)胞浸潤、鱗狀上皮化生,從而參與慢性鼻竇炎發(fā)生、進(jìn)展[14-15]。相關(guān)報(bào)道[16]指出,慢性鼻竇炎患者HMGB1水平越高則表明患者主觀病情越嚴(yán)重、病變范圍越廣,是慢性鼻竇炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素。此外,有研究發(fā)現(xiàn),鼻腔分泌物中HMGB1含量與Lund-Mackay評(píng)分正相關(guān)[17]。本研究發(fā)現(xiàn),術(shù)后7 d ECP/MPO水平明顯低于術(shù)前,提示鼻內(nèi)窺鏡微創(chuàng)手術(shù)后變態(tài)炎癥反應(yīng)減輕。ECP參與并調(diào)控慢性鼻竇炎術(shù)后組織修復(fù)重建及細(xì)胞分化增殖過程,該過程中炎癥細(xì)胞因子可促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞活化、聚集,進(jìn)一步釋放包括ECP在內(nèi)的內(nèi)源性生長細(xì)胞因子,導(dǎo)致ECP高表達(dá),并形成惡性循環(huán),加重鼻黏膜炎癥反應(yīng)。鼻腔分泌物HMGB1水平升高會(huì)誘導(dǎo)上皮細(xì)胞緊密連接蛋白表達(dá)降低,損傷黏膜上皮屏障,加劇鼻竇炎病情進(jìn)展。猜測術(shù)后可通過測定ECP/MPO、HMGB1水平判斷慢性鼻竇炎患者癥狀控制效果。

本研究通過logistic回歸分析,在保持其他變量一定的情況下,ECP/MPO、HMGB1水平升高仍是慢性鼻竇炎患者術(shù)后癥狀控制較差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,表明ECP/MPO、HMGB1高水平表達(dá)不利于術(shù)后癥狀控制,這可能與二者誘導(dǎo)的變態(tài)炎癥反應(yīng)有關(guān)。ECP通過上皮細(xì)胞表達(dá)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子在鼻腔鼻竇黏膜中募集、激活嗜酸性粒細(xì)胞,且內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子可促使嗜酸性粒細(xì)胞進(jìn)入黏膜固有層,從而引起組織水腫、上皮細(xì)胞脫落,促使炎癥進(jìn)展[18-19]。HMGB1具有促進(jìn)炎性細(xì)胞(包括中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞)活化、刺激促炎因子分泌等作用,而炎性細(xì)胞、促炎因子又能增加HMGB1分泌,促使炎癥反應(yīng)加重[20]。因此,ECP/MPO、HMGB1水平異常升高表明慢性鼻竇炎患者局部變態(tài)炎癥反應(yīng)加重,從而導(dǎo)致術(shù)后癥狀控制效果不理想。繼續(xù)ROC分析,發(fā)現(xiàn)ECP/MPO、HMGB1聯(lián)合檢測的AUC值高于單獨(dú)檢測,且決策曲線分析顯示二者聯(lián)合檢測的凈受益率明顯更高,說明二者聯(lián)合檢測的提示聯(lián)合檢測ECP/MPO、HMGB1有助于分析患者術(shù)后癥狀控制情況。進(jìn)一步進(jìn)行組外驗(yàn)證發(fā)現(xiàn),ECP/MPO、HMGB1水平聯(lián)合預(yù)測癥狀控制良好54例,控制較差83例。對(duì)應(yīng)敏感度為79.12%,特異度為76.09%,陰性預(yù)測值為64.81%,陽性預(yù)測值為86.75%,可信度較高。但由于本研究僅對(duì)慢性鼻竇炎患者術(shù)前及術(shù)后7 d 的鼻腔分泌物ECP/MPO與HMGB1水平進(jìn)行測定,難以明確二者表達(dá)之間是否存在相關(guān)性,可作為今后研究的方向之一。

綜上所述,慢性鼻竇炎患者鼻內(nèi)窺鏡微創(chuàng)手術(shù)后ECP/MPO、HMGB1水平明顯降低,這與術(shù)后鼻腔局部變態(tài)炎癥反應(yīng)減輕有關(guān),二者高水平表達(dá)是術(shù)后癥狀控制效果較差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,臨床可通過測定二者水平判定術(shù)后癥狀情況。

利益相關(guān)聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明:譚暉直接參與醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn),實(shí)施研究,采集數(shù)據(jù),分析解釋數(shù)據(jù);起草論文,統(tǒng)計(jì)分析。黃小榮對(duì)論文的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱,指導(dǎo)、支持該項(xiàng)工作。法吐曼·塔力瓦洪實(shí)施研究,采集數(shù)據(jù)。張瑾直接參與醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn),獲取研究經(jīng)費(fèi),支持該項(xiàng)工作。