老年肌少癥患者胃動力和胃腸激素的變化*

蔡學坤, 何少勇, 楊薪, 趙燕珍, 徐仲, 張園△

1廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院老年醫(yī)學科,廣東省產(chǎn)科重大疾病重點實驗室、廣東省婦產(chǎn)疾病醫(yī)學研究中心(廣東廣州 510150); 2廣州荔灣區(qū)人民醫(yī)院急診科外科(廣東廣州 510370)

肌肉減少癥簡稱肌少癥(sarcopenia),是一種進行性、全身性骨骼肌質(zhì)量和肌肉功能下降、具有嚴重的臨床后果的一種疾病,目前已成為全球的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一[1]。肌少癥的發(fā)病隨年齡增長而增加,北京地區(qū)超過80歲的老年人中肌少癥的患病率是53.2%[2]。據(jù)推測,目前全球約有5千萬人罹患肌少癥,到2050年肌少癥的患病人數(shù)預計將高達5億[3]。肌少癥一直被認為是老年綜合征的組成部分,并與衰老過程密切相關(guān)。肌少癥不僅會增加跌倒、骨折等嚴重不良結(jié)局,甚至增加患者的死亡風險[4]。衛(wèi)生經(jīng)濟學研究結(jié)果亦表明,合并肌少癥的慢性病患者的衛(wèi)生經(jīng)濟負擔明顯大于無肌肉減少癥組,且住院時間、日常護理費均明顯升高[5]?？傊?研究肌少癥的發(fā)病和機制成為人們迫切解決的問題。肌少癥的發(fā)病機制極其復雜,主要包括慢性炎癥、營養(yǎng)不良、激素變化、器官功能障礙、慢性疾病和藥物等。近年來,研究者們發(fā)現(xiàn)了肌少癥的其他發(fā)病機制,主要有線粒體功能障礙[6]、胰島素抵抗[7]和細胞內(nèi)鈣改變[8]。這些機制為人們更好地診療肌少癥提供了更廣泛的思路。隨著“腸道-微生物組”的完成,學者們提出“腸道-微生物組-肌肉軸”假說[9]。胃腸環(huán)境可以通過改變營養(yǎng)和能量代謝、誘導炎癥反應、增加胰島素敏感性和影響線粒體功能等影響肌肉質(zhì)量及功能[10]。國外體內(nèi)、體外的研究均提示,胃腸道環(huán)境和肌少癥的預后密切相關(guān),但是目前這方面的研究仍處于開始階段,國內(nèi)尚未有相關(guān)報道。胃腸環(huán)境主要包括胃動力和胃腸激素兩方面,胃動力因素是胃腸道功能紊亂的重要因素之一。老年人的胃腸動力減低,老年人因伴隨著衰弱,缺乏活動等因素,導致胃動力差,尤其是長期臥床的患者。胃腸激素常見的有膽囊收縮素(CCK)、胰高血糖素-1(GLP-1)、肽YY(PYY)和胃饑餓素(Ghrelin),已有研究發(fā)現(xiàn),這些激素與胃腸動力和食欲密切項關(guān),可能是人體衰弱的一個重要早期改變[11-12]。但是胃腸環(huán)境與肌少癥的關(guān)系還不清楚。廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院老年醫(yī)學科從2022年1月開展了床旁超聲檢測胃動力,為明確老年胃腸功能提供了新的方法。因此,本研究立足于科室特色,采用回顧性調(diào)查方法收集在我院老年科住院并完成了胃腸動力檢測的患者,分析并比較他們的胃腸動力和胃腸道激素的變化,為探討肌少癥的發(fā)病和診療提供的新的思路和治療靶點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究收集了2022年3—8月在廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院老年科年齡>60歲的住院患者230例進行研究。

納入標準:(1)年齡>60歲,能獨立生活;(2)能配合抽血、老年綜合評估、問卷、人體成分分析、握力和胃動力檢測等。

排除標準:(1)患有嚴重心臟、肝腎及胃腸道疾病、炎癥性肌病、帕金森病、老年性癡呆、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病;(2)無法進行正常的溝通和飲食的昏迷或者高熱等重癥患者;(3)過去6個月內(nèi)合并有不穩(wěn)定心絞痛的冠心病、2型糖尿病糖化血紅蛋白>7.0%和慢性心功能不全(EF<50%)急性發(fā)作患者;(4)過去6個月內(nèi)曾使用糖皮質(zhì)激素、抗凝藥、質(zhì)子泵抑制劑、胃動力藥物、精神類藥物等影響胃動力的藥物;(5)不愿意參加本研究或不愿意提供書面知情同意書。

最終共有104例患者符合標準納入研究。所有入選者均告知本臨床試驗的目的,征得其同意后簽署廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院倫理審查委員會認證的知情同意書(批準文號:醫(yī)倫會審[2023]第023號)。

1.2 方法

1.2.1 主要指標 (1)肌肉質(zhì)量:采用人體成分儀(InBody 200),此儀器采用生物電阻抗(BIA)的原理[13]。分析結(jié)果包含骨骼肌質(zhì)量、全身含水量、脂肪、去脂肪體重等。骨骼肌指數(shù)(SMI)=骨骼肌質(zhì)量/身高2(kg/m2)。(2)肌肉力量(HS):肌肉力量采用握力試驗,使用手持式測量儀(Tokyo,Japan)測量站位肘關(guān)節(jié)90°屈曲時患者的握力。測量優(yōu)勢手3次結(jié)果的平均值為患者的握力。(3)肌肉功能:采用6 m步速(GS)來評估軀體功能該測試分為兩項,分別用平常以及最快速度走完6 m計算步速(m/s),重復測試2次,取時間最短的一次為最終結(jié)果。

1.2.2 分組 本研究分組根據(jù)AWGS2[14]標準進行分組:(1)SIM:男<7.0 kg/m2,女<5.7 kg/m2;(2)HS:男<28 kg;女<18 kg;(3)肌肉功能:GS<1.0 m/s。肌少癥前期組:符合上訴標準的(1)+(2)或(1)+(3);嚴重肌少癥組:符合上訴的(1)+(2)+(3)項標準。

1.2.3 老年醫(yī)學綜合評估(comprehensive geriatric assessment,CGA)和臨床資料的收集 CGA是老年醫(yī)學領(lǐng)域重要的評估技術(shù),主要評估患者的軀體情況、營養(yǎng)狀況、共病、多重用藥、功能狀態(tài)、心理情況等。所有患者入院后由老年?？漆t(yī)生完成CGA[15],本研究中采用的量表如下:多種疾病合并癥采用查爾森合并癥指數(shù)(CCI)、老年人認知狀態(tài)采用簡易中文版精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、日常生活能力(IADL)采用Barthel Index(BI)評分、抑郁評分采用中國老年抑郁量表(SDS)、營養(yǎng)狀況采用簡易營養(yǎng)不良評分(MNA-SF);衰弱狀況符合以下幾個方面:(1)不明原因體重下降;(2)疲乏;(3)握力下降;(4)行走速度下降;(5)軀體活動降低(體力活動下降)。尿失禁:采用尿失禁問卷表簡表評估。小腿圍的測量:測量小腿圍(腿肚圍)時,姿勢同上,檢測者將帶尺在小腿最粗壯處以水平位繞其一周計量、測量單位為厘米(cm),精確到小數(shù)點后一位。跌倒風險采用Morse老年人跌倒風險評估量表(MFS);得分越高,表明受試老年人發(fā)生跌倒的風險越高。跌倒風險評定標準:<25分為低度風險,25～45分為中度風險,>45分為高度風險。其他臨床資料包括年齡、身高、體重和文化程度等由入院后?？谱o士完成。

1.3 胃排空時間試驗[16](gastric emptying time,GET) 所有入選者均禁食水12 h,以半臥位行胃竇部超聲探查,通過口服300 mL適宜溫度開水(37～40℃),應用改良超聲胃竇單切面法測量,具體方法:將B超探頭縱向放置于中上腹部即劍突下位置(以肝左葉、腸系膜上靜脈以及腹主動脈作為觀察胃竇的標志區(qū)域),探頭標記點指向頭部,因胃竇有自主收縮運動,當胃竇舒張呈現(xiàn)最大面積時,凍結(jié)該畫面進行測量,分別在空腹、胃腔充盈后即刻及第5、10、20、40和60分鐘測量各時間點的胃竇部面積,并與其空腹時胃竇面積作比較。如某時刻與空腹時胃竇面積差異無統(tǒng)計學意義,說明在此節(jié)點胃內(nèi)容物已基本排空,求得GET。檢查期間受試者需保持上述體位不變,盡量減小因不同活動強度影響胃排空功能而產(chǎn)生的誤差。

1.4 實驗室檢查 留取納入者的空腹靜脈血5 mL,室溫靜置30 min后,分離上清液,進行檢測,所有檢測使用專業(yè)試劑盒進行檢測,操作流程見試劑盒說明書。CCK、GLP-1、PYY和Ghrelin購自美國RayBio Human公司,nesfatin-1試劑盒夠自美國Phoenix Pharmaceuticals 公司。

1.5 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)使用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件分析,符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以均值±標準差表示,采用單因素方差分析;不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用中位數(shù)(四分位數(shù))表示,采用秩和檢驗。分類數(shù)據(jù)采用計數(shù)(N)和百分比(%)表示,采用2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組的臨床資料分析 本研究最后共納入104例患者,其中男86例,女18例,根據(jù)納入標準將人群分成3組:非肌少癥組31例(29.8%)、肌少癥前期組26例(25.0%)和肌少癥組47例(45.2%)。肌少癥組的平均年齡(86.3±4.9)歲,高于其他兩組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。3組之間骨骼肌質(zhì)量、全身含水量、瘦體重、去脂體重、脂肪、小腿圍、BI、IADL、MMSE、握力和尿失禁指標比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);但3組之間CCI、虛弱和跌倒評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。肌少癥組與肌少癥前期組相比,在性別、BI、IADL、MMSE和握力相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);與非肌少癥組相比,在BMI、骨骼肌質(zhì)量、全身含水量、瘦體重、去脂體重、小腿圍和IADL評分差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),但是與肌少癥前期組相比,這些指標差異均未見統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組臨床情況分析結(jié)果

2.2 不同組的胃竇部面積和GET比較結(jié)果 3組空腹時檢測的胃竇部面積差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),服用300 mL水后觀察胃竇面積的變化,在即刻時胃竇部面積已經(jīng)明顯增大,在第5和10分鐘后測量各組胃竇部面積均明顯增大,3組間胃竇部面積無明顯變化(P>0.05),3組的GET時間均一致;在第20和40 分鐘時3組胃竇部面積變化開始有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在20 min時非肌少癥組的胃竇部面積已經(jīng)恢復了空腹時的水平(P>0.05),但其余兩組仍未恢復,肌少癥組和肌少癥前期組的GET時間出現(xiàn)延長;在第40分鐘時,肌少癥前期組胃竇部面積也恢復到空腹水平,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),在60 min時肌少癥組胃竇部面積才恢復至空腹水平,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),提示肌少癥胃排空時間明顯延長,肌少癥前期組稍延長,見表2。

表2 各組胃竇部面積的變化

2.3 各組CCK GLP-1,PYY和nesfatin的比較結(jié)果 肌少癥組CCK濃度明顯高于非肌少癥組和肌少癥前期組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。血漿GLP-1和PYY濃度在3組之間差異也有統(tǒng)計學意義,肌少癥組的空腹GLP-1和PYY濃度顯著較高,與非肌少癥組和肌少癥前期組相比,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。3組之間血漿nesfatin-1濃度差異未見統(tǒng)計學意義(P>0.05),3組之間血漿Ghrelin也差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表3。

表3 各組CCK、GLP-1、PYY、Nasfatin-1和Ghrelin的變化

3 討論

隨著我國進入老齡化,人們越來越重視老年人疾病的研究,肌少癥必定成為未來老年人的共病和特病。然而,老年肌少癥患者腸道激素和胃腸道功力之間的關(guān)系國內(nèi)尚未有報道。本研究發(fā)現(xiàn)肌肉減少癥與胃排空時間有顯著相關(guān)性,且胃腸激素有不同的變化。老年肌少癥患者組血漿中CCK、GLP-1和PYY高于無肌少癥組。本研究結(jié)果提示,肌少癥患者胃排空時間延長而導致胃動力差和胃腸激素改變是肌少癥的的重要危險因素。

以往研究提示,胃動力是影響正常食欲的關(guān)鍵因素之一。較早有研究比較了年老體弱者、非年老體弱者和年輕人的胃排空時間,結(jié)果顯示年老體弱者的餐后早胃排空時間延長;該研究還提示,胃竇順應性低導致空腹胃竇容積增加和餐后早期胃排空加速,進而影響了食欲最終導致虛弱[17-19]。有學者觀察了在接受胰十二指腸切除術(shù)的患者中觀察到肌少癥和胃排空延遲之間存在顯著相關(guān)性。國內(nèi)暫時無肌少癥與胃動力這方面的研究,本研究通過改良的超聲技術(shù)測量胃竇面積和食物排空時間來評價胃動力。結(jié)果顯示,老年人肌少癥液體胃排空時間與其他組存在明顯差異。肌少癥組在進食后60 min才能完全恢復到進食前的狀態(tài),說明這組患者胃排空能力最差,肌少癥前期組在進食后40 min后恢復進食前狀態(tài),說明這組患者胃排空能力降低,但是仍高于肌少癥組,提示了胃排空能力的降低是發(fā)生肌少癥的一個重要危險因素。

胃腸激素是調(diào)節(jié)胃腸功能的另一重要因素。胃腸激素刺激胃迷走神經(jīng)運動回路并影響腸動力和飽腹感,從而引起厭食和進食[20]。胃腸激素可分為兩組:具有抑制食欲功能的因子,包括CCK、PYY、GLP-1等;促進食欲功能的因子,如Ghrelin和胃動素nesfatin-1。事實上,衰老對胃腸激素有影響,有學者提出CCK水平隨年齡增長而增加,并嚴重影響老年人的食欲,老年人的食欲均下降可能與CCK的分泌增加有關(guān)[21]。CCK在飲食中的蛋白質(zhì)和脂肪酸的作用下從十二指腸的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中釋放,主要通過迷走神信號傳導,包括降低胃動力、抑制胃泌素分泌、調(diào)節(jié)膽囊收縮和減少胃酸分泌。因此,CCK是一種抑制食欲功能激素。有足夠的證據(jù)表明,衰老會改變CCK濃度。在一項針對老年虛弱患者的研究中,觀察到與非虛弱老年人相比,虛弱老年人的餐后CCK峰值略高[22]。最近的一項薈萃分析證明了胃腸激素與衰老之間的關(guān)聯(lián)。比較老年健康成人和年輕成人,發(fā)現(xiàn)老年人(平均年齡73歲)的瘦素、CCK和PYY濃度更高,而饑餓素和GLP-1的濃度差異無統(tǒng)計學意義[23],他們的研究與本研究結(jié)果相類似。

GLP-1由腸道L細胞分泌,主要位于回腸遠端和結(jié)腸,主要在餐后期間釋放。GLP-1最顯著的作用是刺激胰島素和增加組織對葡萄糖的攝取。然而,GLP-1對消化過程也有其他調(diào)節(jié)作用,包括飽腹感增強、胃腸動力延遲和酸分泌增加。在既往研究中,GLP-1未隨年齡最終增加。然而,與健康老年人相比,年老體弱者的GLP-1水平有升高趨勢,但趨勢不顯著。GLP-1也可影響肌肉,最近的一項研究表明,GLP-1R激動劑對肌肉萎縮具有治療作用[24]。本研究的結(jié)果顯示,雖然在肌少癥前期組的GLP-1水平還低于無肌少癥,但是在肌少癥組的GLP-1明顯高于無肌少癥組。PYY由胃腸道L細胞釋放,主要在回腸和結(jié)腸,受到腔內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的刺激。PYY的釋放也受到其他激素的調(diào)節(jié),包括CCK和GLP-1。PYY可延遲胃排空、抑制腸動力并抑制胰腺分泌。總之,CCK、GLP-1和PYY升高與食欲下降密切相關(guān),從而影響肌肉合成。在我們的研究中,老年(平均年齡86.9歲)肌肉減少癥患者中,CCK、GLP-1和PYY在3組中的血清水平顯著較高,提示抑制食欲的胃腸因子,如CCK、GLP-1和PYY,與老年人肌肉減少癥有重要關(guān)系。相反,促進食欲的因素如Ghrelin和nesfatin-1在本研究中未顯示明顯變化。Ghrelin直接促進食欲加速胃排空,并參與胃和大腦之間的交流,Ghrelin不僅影響消化,還刺激生長激素的分泌影響代謝加速衰老。Ghrelin主要在空腹時在胃內(nèi)產(chǎn)生,在外周和中樞均起作用。有研究在動物研究中發(fā)現(xiàn)Ghrelin在維持肌肉老化中發(fā)揮重要作用。一般認為衰老個體的Ghrelin水平低于年輕人;然而,最近的研究表明,老年人中的Ghrelin水平無顯著變化,血清Ghrelin水平的變化與衰老的關(guān)系還需要進一步明確。本研究中,老年人在3組之間的血清Ghrelin水平差異無統(tǒng)計學意義,因此,我們只能猜測Ghrelin與老年肌肉減少癥的相關(guān)性較低。

Nesfatin-1是近年發(fā)現(xiàn)的一種新型神經(jīng)肽,在攝食的調(diào)控機制中起重要作用,與肥胖和2型糖尿病有著重要的關(guān)系。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病伴肥胖患者nesfatin-1水平顯著低于正常人,nesfatin-1可能通過影響攝食行為及攝食相關(guān)激素參與了肥胖糖尿病患者的病理生理過程。但是目前關(guān)于nesfatin-1參與機體的代謝調(diào)但調(diào)節(jié)機制尚不完善。本研究初步分析了nesfatin-1在不同肌少癥組的表達,研究顯示血清nesfatin-1在3組之間差異無統(tǒng)計學意義,關(guān)于nesfatin-1與肥胖、肌少癥的關(guān)系還需要更多的研究來證實。

本研究針對目前較熱的肌少癥和胃動力因素進行了回顧性分析,初步證明了老年肌少癥患者胃排空時間明顯延長,并證實了老年肌少癥血CCK、GLP-1和PYY水平明顯升高。但在我們的研究中,Ghrelin和nesfatin-1水平在各組變化差異無統(tǒng)計學意義,需要進一步擴張樣本量研究。本研究屬于回顧性分析,存在一定的局限性,未來將進一步擴大樣本量,持續(xù)追蹤分析這些因素與肌少癥的關(guān)系,并為證實老年肌少癥的危險因素提供科學依據(jù),為實現(xiàn)我國健康老齡化提供有效的措施。

利益相關(guān)聲明:所有作者同意將本論文進行公開發(fā)表,無任何利益沖突。

作者貢獻說明:蔡學坤負責撰寫論文,何少勇負責數(shù)據(jù)的收集和分析,楊薪和趙燕珍負責實驗室數(shù)據(jù)的檢測,徐仲負責超聲的檢測,張園負責論文的設計和修改。