艾灸干預(yù)5-羥色胺防治腹瀉型腸易激綜合征的研究概況*

李熙紅，王博，汪海燕，馮喜蓮，宋亞文，魏清琳

1 甘肅省針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心 甘肅蘭州 730020

2 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院鄭氏針灸科 甘肅蘭州 730020

3 甘肅中醫(yī)藥大學(xué) 甘肅蘭州 730000

4 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院針灸中心 甘肅蘭州 730020

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS） 是臨床常見的慢性、非器質(zhì)性病變的臨床綜合征，具有難治愈、反復(fù)發(fā)作的特點，以腹痛、腹瀉為主要臨床表現(xiàn)，甚至伴有抑郁、焦慮等癥狀[1]。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查研究，IBS 全球患病率約為11.2%，我國患病率普遍較其他亞洲國家高，目前我國IBS 患病率范圍在1.4%～11.5%。，壓力應(yīng)激與IBS 的相關(guān)性逐漸突顯，內(nèi)臟高敏感在IBS 發(fā)病機(jī)制中占據(jù)核心地位[2]。2016年羅馬IV 診斷標(biāo)準(zhǔn)將IBS 分為4 個亞型，其中腹瀉型（diarrhea-predominant irritablebowel syndrome，IBS-D）最常見[3]。多數(shù)患者病程長，僅通過藥物治療很難根治臨床癥狀，特別是伴有“焦慮障礙、軀體障礙”的患者往往療效不佳，病情遷延易發(fā)展為難治性腸易激綜合征[4-5]。IBS 不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，而且給社會帶來了沉重醫(yī)療負(fù)擔(dān)。目前，IBS 發(fā)病機(jī)制仍未明確，近年來，對IBS 的認(rèn)識已轉(zhuǎn)變?yōu)楦鼜?fù)雜的多癥狀的腦-腸軸紊亂（生物-心理-社會模式）、腦-腸軸的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)調(diào)控異常[6-7]。5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是腦腸軸的重要遞質(zhì)[8]，也是近年來的研究熱點，與IBS 患者胃腸動力異常、內(nèi)臟高敏性相關(guān)[9]。IBS 為中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢病種[10]，艾灸作為中醫(yī)外治法之一，通過調(diào)節(jié)內(nèi)臟高敏，治療本病不僅臨床療效顯著，還具有減少胃腸道刺激、易于操作等優(yōu)點[11]。因此，我們查閱大量文獻(xiàn)，以5-HT 為切入點，腦腸交互和內(nèi)臟高敏性為關(guān)鍵環(huán)節(jié)，總結(jié)5-HT 在IBS-D 中的發(fā)病機(jī)制，以及艾灸干預(yù)5-HT 防治IBS-D 的重要作用，以期為今后臨床及實驗研究提供借鑒。

5-HT 與IBS-D

1 5-HT 概述

5-HT 即血清素，主要由腸黏膜基底部的腸嗜鉻細(xì)胞合成分泌產(chǎn)生，其95%廣泛分布于胃腸道中，具有調(diào)節(jié)腸道神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、胃腸運動及分泌等作用，5%分布于中樞，其作為神經(jīng)遞質(zhì)，主要分布于松果體和下丘腦的5-HT 能神經(jīng)元，調(diào)節(jié)痛覺、睡眠等生理功能[12]。5-HT 及其受體是腦-腸軸調(diào)控路徑中的重要組成部分[13]，必須與相應(yīng)受體結(jié)合才能發(fā)揮作用，其中胃腸道存在的5-HT3 受體和5-HT4 受體與IBS-D 發(fā)病機(jī)制關(guān)系最為密切[14]。5-HT 通過外周和中樞，廣泛參與胃腸道功能調(diào)節(jié)，在IBS-D 的病理生理過程中發(fā)揮極為重要作用。

2 IBS-D 與腦腸軸、內(nèi)臟高敏之間的關(guān)系

IBS-D 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中由腦- 腸軸（gutbrainaxis，GBA）調(diào)控的內(nèi)臟高敏性具有重要作用。腦腸軸、腦腸互動一直是研究IBS-D 發(fā)病的熱點及重點，腸道神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)協(xié)同發(fā)揮作用，影響內(nèi)臟感覺和腸道動力[15]。內(nèi)臟高敏性指痛覺過敏、或者是痛覺超敏，是機(jī)體的各部位痛閾明顯下降，當(dāng)受到生理性刺激或是病理性刺激都會產(chǎn)生不適感，甚至產(chǎn)生強烈反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致痛閾值逐步降低的惡性循環(huán)，從而形成內(nèi)臟-軀體相關(guān)性牽涉痛[16]。內(nèi)臟高敏是IBS-D 的重要病理特征[17]。有研究報道，內(nèi)臟高敏性是引起IBS-D 腹痛、腹部、排便異常的“元兇”[18]，內(nèi)臟高敏被認(rèn)為是腹痛的基礎(chǔ)，同時也被認(rèn)為是IBS-D 重要生物學(xué)標(biāo)記[17]。另一方面，腦-腸軸調(diào)控的內(nèi)臟高敏在IBS-D 中起著非常重要的作用，腦-腸通過良性互動，調(diào)控多種神經(jīng)肽、激素及免疫因子，以維持機(jī)體內(nèi)外環(huán)境、生理功能的穩(wěn)態(tài)，持續(xù)反復(fù)的機(jī)械性刺激或炎癥刺激，導(dǎo)致其調(diào)節(jié)功能異常引發(fā)內(nèi)臟高敏，從而引起IBS-D 腹痛、腹瀉等臨床特征[19-20]。通過一些藥物與非藥物療法，影響腦腸組織中的腦腸肽，穩(wěn)定腸道微生態(tài)，實現(xiàn)腸腦互動，降低內(nèi)臟高敏感性，是干預(yù)IBS-D 的重要途徑[21]。綜上，腦腸軸及其調(diào)控的內(nèi)臟高敏性在IBS-D 的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位，也是IBS-D 腹痛、腹瀉的重要原因，如何調(diào)控腦腸軸、內(nèi)臟高敏是防治IBS-D 的關(guān)鍵。

3 5-HT 通過調(diào)節(jié)腦腸軸、內(nèi)臟高敏干預(yù)IBS-D

5-HT 及其受體參與腦腸軸、內(nèi)臟高敏的調(diào)節(jié)，從而對于干預(yù)IBS-D 起到積極作用。5-HT3R 既能調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)傳遞的興奮性，又能調(diào)節(jié)抑制性，當(dāng)5-HT 與5-HT3R 結(jié)合，細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平出現(xiàn)升高，通過腸腦互動進(jìn)而刺激中樞及外周神經(jīng)元的興奮性，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，引起乙酰膽堿的釋放增多，進(jìn)而引起內(nèi)臟高敏性及IBS-D 的一系列癥狀[22-23]。當(dāng)5-HT與自身抑制性受體結(jié)合，即與5-HT4R 結(jié)合，感覺神經(jīng)末梢出現(xiàn)去極化，然后感受疼痛的敏感性就會增高；5-HT 激活后，同時又會誘導(dǎo)胃腸道運動和分泌，參與腸道的所有感覺功能[24]。實驗研究證實，IBS 內(nèi)臟高敏性Wistar 模型大鼠的腸道敏感性增強，檢測結(jié)腸中5-HT4 受體下降、細(xì)胞癌基因fos 的mRNA 表達(dá)增高，可能是內(nèi)臟高敏性調(diào)控機(jī)制之一[25]。5-HT 是參與胃腸道運動和感知調(diào)節(jié)功能的重要信號分子，當(dāng)中樞及胃腸道的5-HT 水平變化時，IBS-D 內(nèi)臟高敏性增加。5-HT 信號通路是通過腸-腦軸、改變腸道內(nèi)臟敏感性，以及應(yīng)激反應(yīng)及影響胃腸蠕動等多種機(jī)制發(fā)揮作用，其中腸-腦軸和內(nèi)臟敏感性是5-HT 干預(yù)IBS-D關(guān)鍵機(jī)制[26-27]。另外，5-HT 還能影響腸道免疫、調(diào)節(jié)精神心理，同時還參與如認(rèn)知、記憶、睡眠等生理病理過程[28]，由此可見，5-HT 不僅影響腸道癥狀，還和IBS-D 引起的一系列臨床癥狀有關(guān)。

綜上，IBS-D 的發(fā)病機(jī)制與腦腸互動、腸道內(nèi)臟高敏性密切相關(guān)，而5-HT 及其受體通過調(diào)控腦-腸軸、降低內(nèi)臟高敏性干預(yù)IBS-D。因此，尋找可以調(diào)節(jié)5-HT 水平的治療方法，間接調(diào)控腦腸軸、內(nèi)臟高敏，可以有效治療IBS-D。

艾灸治療IBS-D

IBS-D 臨床上西醫(yī)治療尚無特效治療藥物。IBS為中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢病種，艾灸作為中醫(yī)外治法手段之一，施灸操作時，將灸法作用不僅將艾葉藥物功效和穴位功效有效結(jié)合，發(fā)揮協(xié)同作用，使臨床療效更優(yōu)，綠色安全、易于操作。穴位本身具有雙向良性調(diào)節(jié)特點，不會因刺激量、刺激方法及刺激時間太過而引起不良反應(yīng)[29]，更適合IBS 腸道功能紊亂，腸道失穩(wěn)、易激惹的特點。

1 艾灸治療IBS-D 的作用機(jī)制

1.1 艾灸干預(yù)5-HT 降低內(nèi)臟敏感性 艾灸可以通過調(diào)節(jié)5-HT 及其受體影響腸腦互動，降低內(nèi)臟高敏性，從而改善腸道微環(huán)境，減輕IBS-D 臨床癥狀。鄭雪等[14]制備內(nèi)臟高敏性IBS 小鼠模型，將白芥子、細(xì)辛、白芍、延胡索研細(xì)末，由老姜汁調(diào)制而成藥，然后貼敷于“中脘”“天樞”“足三里”后形成天灸療法，實驗證實天灸療法通過調(diào)控5-HT 信號通路，降低內(nèi)臟高敏性，從而減輕結(jié)腸炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)腸道的功能。腸神經(jīng)元上的5-HT3R，與內(nèi)臟感覺及結(jié)腸動力密切相關(guān)，仝理等[30]通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（Polymerase chain reaction，PCR）法檢測ISB-D 模型大鼠的結(jié)腸組織5-HT3R 表達(dá)增加，與文獻(xiàn)研究結(jié)果一致。經(jīng)艾灸ISB-D 模型大鼠的大腸募穴-“天樞”下合穴-“上巨虛”，每日灸半小時，連續(xù)灸7 日后，再次檢測大鼠結(jié)腸組織，其5-HT3R 表達(dá)降低，說明艾灸能抑制5-HT3R，通過研究總結(jié)，認(rèn)為在5-HT 合成、重攝取及與受體結(jié)合任何環(huán)節(jié)失衡，均可直接引起其信號傳遞異常，艾灸對ISB-D 大鼠的治療作用可能與其對5-HT 信號通路的多靶點調(diào)節(jié)作用有關(guān)。章海鳳等[31]經(jīng)熱敏灸連續(xù)灸IBS 模型大鼠“命門”14d 后，熱敏灸組的體質(zhì)量、內(nèi)臟敏感性、小腸推動率均明顯優(yōu)于模型組，且體質(zhì)量、小腸推動率方面熱敏灸療效更優(yōu)（P＜0.05），檢測血清促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)酮含量均降低，熱敏灸可能通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸發(fā)揮作用。綜上可知，艾灸干預(yù)ISB-D 正是基于5-HT 調(diào)控腸腦互動、降低內(nèi)臟高敏性實現(xiàn)治療作用，這也契合ISB-D 腸腦異?；印?nèi)臟高敏的發(fā)病機(jī)制。

1.2 艾灸調(diào)節(jié)miRNAs 影響5-HT 表達(dá) 關(guān)于艾灸具體影響5-HT 發(fā)揮ISB-D 的干預(yù)作用，微小RNA（micro RNAs，miRNAs）或許是其關(guān)鍵環(huán)節(jié)。研究顯示，艾灸等中醫(yī)外治法，可以通過上調(diào)結(jié)腸5-HT 轉(zhuǎn)運體及5-HT4 受體表達(dá)，降低神經(jīng)激肽1 的表達(dá)及血清和結(jié)腸遠(yuǎn)端組織中的5-HT、5-羥吲哚乙酸含量，從而發(fā)影響5-HT 的表達(dá)[32]。miRNAs 可以明顯影響5-HT信號通路，5-HT 轉(zhuǎn)運體（serotonin transporter，SERT）是微小RNA-24（micro RNA-24，miR-24）的潛在靶基因，研究表明[33]，艾灸干預(yù)5-HT 治療ISB-D 的機(jī)制和對miR-24 表達(dá)的調(diào)節(jié)息息相關(guān)，通過影響SERT，調(diào)節(jié)5-HT 的表達(dá)，降低內(nèi)臟高敏感性，改善ISB-D 的一系列癥狀群。通過艾灸干預(yù)，miR-24 的表達(dá)水平可以明顯減低，SERT mRNA 及蛋白表達(dá)水平增高[34]。以上表明，艾灸是通過對miRNAs 的良性調(diào)節(jié)，從而干預(yù)5-HT 的表達(dá)，減輕5-HT 對腸道環(huán)境的影響，改善內(nèi)臟高敏感狀態(tài)[35]?；诖?，艾灸干預(yù)5-HT 與miRNAs 密切相關(guān)，尤其是SERT mRNA 的水平在作用機(jī)制中發(fā)揮重要作用，這也為今后艾灸干預(yù)5-HT 防治ISB-D 的實驗研究提供思路。

1.3 艾灸治療IBS-D 的臨床應(yīng)用 艾灸治療IBS-D療效顯著，應(yīng)用廣泛。肖宇碩等基于數(shù)據(jù)挖掘47 篇關(guān)于艾灸治療IBS-D 的文獻(xiàn)，歸納總結(jié)艾灸總有效率主要集中在85%～90%，施灸部位，多選神闕、天樞、三陰交、中脘、陰陵泉、三焦俞等穴位，且艾灸結(jié)合中藥的效果優(yōu)于其他治療方法，建議臨床推廣使用[36]。宣逸塵等[37]等使用長蛇灸聯(lián)合西藥治療30 例脾腎陽虛證IBS-D 患者，治療組在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上選大椎至腰俞段，行隔姜灸，每周1 次。結(jié)果治療組在改善患者腹痛、排便頻率、黏液便、胃納減退癥狀方面均明顯優(yōu)于單純洛哌丁胺、益生菌治療（P＜0.05），同時提高患者生活質(zhì)量，通過進(jìn)行安全性評價，揭示本治療方法安全有效。郝麗君等[38]將痛瀉要方中草藥碾末制成藥餅置于筋縮八陣穴，行懸灸40min，1 次/d，結(jié)果肝郁脾虛證IBS-D 患者的胃腸道癥狀及生活質(zhì)量明顯得到改善，臨床療效均優(yōu)于單純口服匹維溴銨片及痛瀉要方組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。李浩等[39]觀察神闕穴隔藥餅灸治療IBS-D30 例，1 次/d，臍灸療法，對照口服匹維溴銨，治療組總有效率為93.3%，明顯高于對照組73.3%；在改善患者全身癥狀、焦慮自評量表及抑郁自評量表積分均低于對照組，且治療組復(fù)發(fā)率明顯低于對照組（P＜0.05）。林雪冬等[40]通過觀察隔藥灸神闕穴治療IBS-D 患者的臨床療效及其對血清5-HT、IL-10 的影響，結(jié)果表明隔藥灸神闕穴治療臨床療效顯著，抑制炎癥反應(yīng)是其部分作用機(jī)制。

在臨床中，IBS-D 患者癥狀還與患者精神心理異常、睡眠異常等有關(guān)，部分患者常伴焦慮、失眠等癥狀，而長期失眠又會增加焦慮、抑郁的風(fēng)險。熊引[41]選取IBS-D 患者，予以艾灸、穴位敷貼聯(lián)合綜合護(hù)理，2 周為期，療程結(jié)束后對抑郁量表和焦慮量表包含的20 個項目進(jìn)行測評，結(jié)果提示該方法明顯改善IBS-D病人心理狀況。王宏斌等[42]研究艾灸結(jié)合黃連阿膠湯治療失眠SD 大鼠，經(jīng)治療大鼠失眠明顯改善，且外周血和下丘腦中5-HT 水平升高。綜上臨床及實驗研究，肯定了艾灸的治療IBS-D 臨床效用。綜上，艾灸可以有效干預(yù)IBS-D，不僅可以改善腹痛、腹瀉等典型癥狀，在心理、軀體癥狀中也有顯著作用。

小 結(jié)

IBS-D 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，內(nèi)臟超敏性是IBS-D 以及腦腸軸異常的重要標(biāo)志，5-HT 信號通路通過腸-腦軸交互作用不僅在調(diào)控內(nèi)臟敏感、痛覺傳遞和腸道屏障功能發(fā)揮重要作用，5-HT 還能調(diào)節(jié)精神心理，還參與如認(rèn)知、記憶、睡眠等生理病理過程。艾葉有溫陽祛寒、通經(jīng)活絡(luò)的作用，單純艾絨施灸即可具有“溫補通”功效。灸法中像雷火灸、隔藥灸、天灸等，已將艾葉、灸法、中藥三者功效緊密結(jié)合，施灸時選取不同部位或穴位，加上穴位功效，使灸法功效倍增的同時也能滿足個體化治療需求。綜上所言，灸法可能通過腦-腸軸調(diào)控5-HT 信號通路，降低內(nèi)臟高敏性，從而減輕結(jié)腸炎性反應(yīng)，改善IBS-D 癥狀。

盡管目前已開展大量的動物實驗和臨床試驗研究，但仍然存在以下不足：①艾灸作為傳統(tǒng)外治法，種類繁多，有隔藥灸、隔物灸、溫和灸、天灸、雷火灸、溫針灸、長蛇灸等多種技術(shù)，其中有些灸法中配伍藥物種類及數(shù)量不同、施灸部位、穴位配伍、治療頻次、周期均有不同，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，無法保證治療優(yōu)效性，且長期隨訪研究較少。②本病為慢性病，若長時間行艾灸治療，施灸產(chǎn)生艾煙的安全性未提及。③缺乏病癥相結(jié)合動物模型，針對某一種發(fā)病機(jī)制造模，存在偏倚的可能。④在評價有效性時中醫(yī)證候療效為復(fù)合性指標(biāo)，是主癥和次癥共同積分的改變，應(yīng)重視指標(biāo)的權(quán)重[43]。

綜上所述，艾灸通過腦-腸軸調(diào)控5-HT，降低內(nèi)臟高敏性，治療IBS-D 療效顯著。臨床中仍有許多不足之處，中醫(yī)治療具有多靶點調(diào)節(jié)特點，最有效靶點有待進(jìn)一步仍需要開展多中心、大樣本、前瞻性研究，使灸法更加有效、規(guī)范的應(yīng)用于臨床治療。