經(jīng)顱直流電刺激聯(lián)合右佐匹克隆治療慢性失眠患者的臨床研究

張璐，張衛(wèi)，袁長(zhǎng)紅，李霞，呂余靜，王玉

慢性失眠是臨床常見的睡眠障礙，以入睡困難、睡眠維持困難、早醒等為主要表現(xiàn)，伴有乏力困倦、精力差、共濟(jì)失調(diào)等日間功能障礙，引起身體不適［1］。近年來我國(guó)成年人睡眠時(shí)間由8.1 h/d下降至7.6 h/d，慢性失眠發(fā)生率為10.4%～11.3%［2-3］。右佐匹克隆是一種非苯二氮類藥物，具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用，可有效改善睡眠質(zhì)量，但療效會(huì)隨停藥時(shí)間的延長(zhǎng)而降低［4］。經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是一種無創(chuàng)性腦刺激技術(shù)，主要通過脈沖磁場(chǎng)誘導(dǎo)電流影響大腦皮質(zhì)代謝，發(fā)揮治療睡眠障礙、提高睡眠質(zhì)量的作用［5］。右佐匹克隆聯(lián)合tDCS 治療慢性失眠的療效是否優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用尚不明確。本研究旨在探討tDCS 聯(lián)合右佐匹克隆對(duì)慢性失眠患者的臨床療效、睡眠質(zhì)量等的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2022 年1 月—7 月安徽省第二人民醫(yī)院收治的慢性失眠患者70例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床檢查符合《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南（2017 版）》中慢性失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)，存在一種或多種睡眠異常癥狀、與失眠相關(guān)的日間癥狀，睡眠異常癥狀出現(xiàn)頻率≥3次/周，持續(xù)時(shí)間≥3個(gè)月；年齡18～45歲；無嚴(yán)重基礎(chǔ)疾??；能獨(dú)立完成本研究相關(guān)量表問卷；匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)［6］（pittsburgh sleep quality index，PSQI）評(píng)分＞10分。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并不寧腿綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病；使用植入性電子裝置或顱內(nèi)、心臟和血管有金屬植入器件；刺激區(qū)域局部皮膚損傷、炎癥或痛覺過敏；入組前3個(gè)月內(nèi)有抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜催眠類藥物服用史；經(jīng)常飲用濃茶、咖啡；妊娠期或哺乳期；圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)期女性。采用隨機(jī)雙盲信封法將患者分為對(duì)照組和研究組，每組35例。研究期間，研究組中有2例患者由于不能堅(jiān)持完成治療方案而中途退出，最終研究組納入33例。2組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）及病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。所有研究對(duì)象及家屬對(duì)本研究知情同意，且本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：R2022-008）。

Tab.1 Comparison of general clinical data between the two groups表1 2組一般臨床資料比較

1.2 治療方法 （1）研究組。接受tDCS 聯(lián)合右佐匹克隆方案治療。采用經(jīng)顱直流電刺激儀（江西華恒京興醫(yī)療科技有限公司，型號(hào)：MBM-I）刺激患者左側(cè)眶額葉皮質(zhì)區(qū)（Fp1）和右側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)（F4），陽(yáng)極置于Fp1，陰極置于F4，電刺激強(qiáng)度為1 500 μA，電刺激時(shí)間為20 min/次，1 次/d，連續(xù)治療5 d 后休息2 d，持續(xù)治療4 周，共20 次。藥物治療采用口服右佐匹克?。? mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20120001，上海上藥中西制藥有限公司），患者于入睡前30 min 服用，3 mg/次，1 次/d，連續(xù)服用4 周。（2）對(duì)照組。接受tDCS 假刺激聯(lián)合右佐匹克隆方案治療。tDCS假刺激治療參數(shù)同研究組，刺激治療時(shí)無能量輸出。右佐匹克隆治療同研究組。

1.3 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。參照文獻(xiàn)［7］，于治療4周后評(píng)估患者治療總有效率?？傆行?（治愈例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（polysomnography，PSG）。于治療前和治療2周、4周后采用高清多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀（澳大利亞康迪Grael 多導(dǎo)睡眠測(cè)量?jī)x，購(gòu)自上海雷瑞生物科技有限公司）對(duì)患者進(jìn)行PSG 監(jiān)測(cè)，記錄PSG 參數(shù)，包括：總睡眠時(shí)間（total sleep time，TST）、睡眠效率（sleep efficiency，SE）、微覺醒指數(shù)、睡眠潛伏期（sleeplatency，SL），非快速眼動(dòng)N1、N2、N3 期和R 期睡眠比例。（3）血清學(xué)指標(biāo)。于治療前和治療2 周、4 周后取患者空腹靜脈血5 mL，采血時(shí)間均為上午8：00—9：00，低溫下3 000 r/min 離心10 min，分離血清。應(yīng)用全自動(dòng)生化免疫分析儀（Atellica，德國(guó)西門子公司），采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)皮質(zhì)醇（CORT）水平；應(yīng)用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（CL8000，邁瑞中國(guó)公司），采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）水平，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。（4）睡眠質(zhì)量。于治療前、治療4周及治療后6 個(gè)月采用PSQI 進(jìn)行評(píng)估?？偡?1 分，分值越高表明睡眠質(zhì)量越差。（5）焦慮、抑郁。于治療前和治療2周、4周及治療后6 個(gè)月采用廣泛性焦慮量表-7［8］（generalized anxiexy disorde-7，GAD-7）、抑郁癥9 項(xiàng)篩查量表［9］（patient health questionnaire-9，PHQ-9）進(jìn)行評(píng)估。GAD-7 量表總分為21 分，0～4 分為無焦慮，5～9 分為輕度焦慮，10～14 分為中度焦慮，≥15分為重度焦慮。PHQ-9量表總分27分，0～4分為無抑郁，5～9分為輕度抑郁，10～14分為中度抑郁，≥15分為重度抑郁。（6）不良反應(yīng)。記錄患者治療期間頭痛、頭暈、乏力等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，2 組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)比較行重復(fù)測(cè)量資料的方差分析；計(jì)數(shù)資料以例或例（%）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料組間比較行Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組臨床療效比較 治療4 周后，研究組臨床治療總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of clinical effects between the two groups表2 2組臨床療效比較［例（%）］

2.2 2組睡眠結(jié)構(gòu)的比較 不同干預(yù)方案和時(shí)間因素對(duì)TST、SE、微覺醒指數(shù)、SL、N1期睡眠比例、N3期睡眠比例存在交互影響（P＜0.05），對(duì)N2 期睡眠比例、R期睡眠比例無交互影響。與對(duì)照組比較，治療2周、4周，研究組TST延長(zhǎng)，SL變短，N3期睡眠比例、SE均升高，微覺醒指數(shù)、N1期睡眠比例均降低（P＜0.05）；治療前和治療2 周、4 周，2 組N2 期、R 期睡眠比例比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3、4。

Tab.3 Comparison of PSG monitoring results between the two groups表3 2組PSG監(jiān)測(cè)結(jié)果比較（）

Tab.3 Comparison of PSG monitoring results between the two groups表3 2組PSG監(jiān)測(cè)結(jié)果比較（）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a與同組治療前比較，b與同組治療2周比較，P＜0.05。

組別對(duì)照組研究組t n TST/min SE/%35 33治療前275.34±25.89 282.39±27.58 1.088治療2周313.97±32.06a 334.97±23.04a 3.085＊＊治療4周339.94±44.57ab 378.64±31.89ab 4.135＊＊治療前60.88±6.30 62.14±6.53 0.812治療2周69.12±5.56a 75.01±6.89a 3.895＊＊治療4周76.29±5.54ab 85.10±6.23ab 6.165＊＊微覺醒指數(shù)/（次/h）治療前18.91±2.95 19.67±2.56 1.120治療2周14.80±2.22a 13.39±2.18a 2.634＊治療4周11.46±2.43ab 9.39±2.02ab 3.799＊＊組別對(duì)照組研究組t SL/min治療前49.94±6.71 52.39±7.13 1.460治療2周40.11±5.40a 36.15±4.96a 3.147＊＊治療4周34.74±3.91ab 29.24±4.66ab 5.284＊＊N1期睡眠比例/%治療前12.56±2.93 12.79±2.74 0.342治療2周8.23±1.66a 7.32±1.52a 2.350＊治療4周5.34±0.38ab 4.07±0.38ab 13.794＊＊N2期睡眠比例/%治療前51.08±7.94 48.74±8.27 1.187治療2周50.40±5.73 49.36±6.04 0.726治療4周50.23±8.23 50.27±6.24 0.020組別對(duì)照組研究組t N3期睡眠比例/%R期睡眠比例/%治療前8.86±2.22 9.15±2.10 0.560治療2周12.85±2.92a 15.18±2.76a 3.389＊＊治療4周16.21±1.96ab 18.51±3.54ab 3.287＊＊治療前27.51±8.38 29.31±8.72 0.870治療2周28.53±7.03 28.14±6.95 0.230治療4周28.21±8.12 27.14±6.41 0.599

Tab.4 Statistical values of the two groups of PSG monitoring results表4 2組PSG監(jiān)測(cè)結(jié)果統(tǒng)計(jì)量值

2.3 2組血清學(xué)指標(biāo)比較 不同干預(yù)方案和時(shí)間因素對(duì)CORT和ACTH存在交互影響（P＜0.05）。與對(duì)照組比較，治療2 周、4 周，研究組血清CORT、ACTH水平均降低（P＜0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表5。

Tab.5 Comparison of serological indicators between the two groups表5 2組血清學(xué)指標(biāo)比較（μg/L，）

Tab.5 Comparison of serological indicators between the two groups表5 2組血清學(xué)指標(biāo)比較（μg/L，）

＊＊P＜0.01；CORT：F組間=24.496＊＊，F(xiàn)時(shí)間=97.938＊＊，F(xiàn)交互=5.580＊＊；ACTH：F組間=29.395＊＊，F(xiàn)時(shí)間=192.506＊＊，F(xiàn)交互=4.803＊；a與同組治療前比較，b與同組治療2周后比較，P＜0.05。

組別對(duì)照組研究組t n CORT ACTH 35 33治療前414.51±51.25 394.44±55.39 1.552治療2周385.26±37.16a 334.28±47.96a 4.916＊＊治療4周345.58±47.58ab 284.57±44.72ab 5.441＊＊治療前51.73±7.65 50.39±7.38 0.731治療2周40.53±5.43a 35.38±5.34a 3.941＊＊治療4周35.09±4.60ab 27.44±5.29ab 6.375＊＊

2.4 2組PSQI、PHQ-9和GAD-7評(píng)分比較 不同干預(yù)方案和時(shí)間因素對(duì)PSQI、PHQ-9 和GAD-7 評(píng)分存在交互影響（P＜0.01）。與對(duì)照組比較，治療4 周和治療后6 個(gè)月，研究組PSQI、PHQ-9 評(píng)分均降低（P＜0.01）；治療2周、4周后及治療后6個(gè)月，研究組GAD-7評(píng)分降低（P＜0.01），見表6。

Tab.6 Comparison of PSQI scores,PHQ-9 scores and GAD-7 scores between the two groups表6 2組PSQI、PHQ-9和GAD-7評(píng)分比較（分，）

Tab.6 Comparison of PSQI scores,PHQ-9 scores and GAD-7 scores between the two groups表6 2組PSQI、PHQ-9和GAD-7評(píng)分比較（分，）

＊＊P＜0.01；PSQI：F組間=12.808＊＊ ，F(xiàn)時(shí)間=266.193＊＊ ，F(xiàn)交互=9.525＊＊；PHQ-9：F組間=41.084＊＊，F(xiàn)時(shí)間=115.480＊＊，F(xiàn)交互=9.988＊＊；GAD-7：F組間=144.780＊＊，F(xiàn)時(shí)間=222.724＊＊，F(xiàn)交互=29.488＊＊；a與同組治療前比較，b與同組治療2周后比較，P＜0.05。

組別對(duì)照組研究組t n PSQI 35 33治療前14.06±2.25 13.85±1.86 0.416治療4周10.20±2.76a 7.42±2.08a 4.661＊＊治療后6個(gè)月8.17±3.59a 5.91±1.94a 3.260＊＊組別對(duì)照組研究組t PHQ-9治療前7.14±1.17 7.18±1.01 0.147治療2周5.57±1.07a 5.27±0.91a 1.239治療4周5.17±1.27ab 3.61±0.97ab 5.690＊＊治療后6個(gè)月4.91±0.92ab 3.52±0.91ab 6.317＊＊組別對(duì)照組研究組t GAD-7治療前8.49±1.38 8.52±1.23 0.093治療2周6.69±1.11a 5.24±1.03a 5.558＊＊治療4周5.91±1.04ab 3.24±0.79ab 11.870＊＊治療后6個(gè)月6.06±0.87ab 3.18±0.92ab 13.250＊＊

2.5 不良反應(yīng) 治療期間，研究組出現(xiàn)短暫頭痛3例，輕度頭暈2 例，乏力2 例，無特殊處理自行好轉(zhuǎn)；不良反應(yīng)發(fā)生率為21.21%（7/33）。對(duì)照組出現(xiàn)短暫頭痛3例，乏力2例，繼續(xù)治療后消失；不良反應(yīng)發(fā)生率為14.29%（5/35）。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.561，P＞0.05）。

3 討論

良好的睡眠是緩解機(jī)體疲勞、促進(jìn)精神恢復(fù)、保證人體健康的重要因素。慢性失眠長(zhǎng)期發(fā)展不僅會(huì)增加多種慢性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)影響患者的精神狀態(tài)與認(rèn)知功能，增加焦慮、抑郁的發(fā)生率［10］。右佐匹克隆是臨床治療睡眠障礙的常用藥物，但長(zhǎng)期服用可能出現(xiàn)依賴性，難以達(dá)到理想的臨床療效。tDCS為一種低強(qiáng)度、利用恒定微電流調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)的腦刺激技術(shù)，可通過刺激大腦皮質(zhì)，改變神經(jīng)元膜內(nèi)外電位差，調(diào)節(jié)機(jī)體睡眠［11］。

睡眠結(jié)構(gòu)紊亂或破碎是慢性失眠患者夜間睡眠的典型特征，患者病情越嚴(yán)重，睡眠結(jié)構(gòu)紊亂程度越高［12］。本研究應(yīng)用PSG對(duì)治療前后患者的睡眠結(jié)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示研究組治療總有效率高于對(duì)照組，治療2 周、4 周后，研究組TST、SL、N3 期睡眠比例、SE、微覺醒指數(shù)和N1期睡眠比例均優(yōu)于對(duì)照組，提示tDCS 可提高右佐匹克隆治療慢性失眠的臨床療效，二者聯(lián)合應(yīng)用能更好地改善患者的睡眠結(jié)構(gòu)，提高睡眠質(zhì)量。分析原因可能是：tDCS可改變神經(jīng)元靜息膜電位，陽(yáng)極刺激可使靜息電位閾值降低，增強(qiáng)神經(jīng)元興奮性，陰極刺激可使靜息電位閾值升高，抑制神經(jīng)元興奮性，從而使大腦功能區(qū)網(wǎng)絡(luò)連通性發(fā)生改變，起到治療作用［13］；tDCS 可降低γ 氨基丁酸、谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)濃度，這些物質(zhì)在機(jī)體睡眠-覺醒周期的調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮重要作用［14］。右佐匹克隆可與丘腦網(wǎng)狀核、下丘腦外側(cè)等特定區(qū)域的γ 氨基丁酸結(jié)合，產(chǎn)生睡眠節(jié)律，二者聯(lián)合應(yīng)用能更好地發(fā)揮調(diào)控γ 氨基丁酸釋放的作用，促進(jìn)臨床癥狀的改善。顧彬等［15］應(yīng)用tDCS治療卒中后失眠患者，發(fā)現(xiàn)患者SE、SL 等PSG 監(jiān)測(cè)指數(shù)均較治療前顯著改善。另有研究顯示，使用tDCS 刺激后，抑郁癥患者的睡眠質(zhì)量得到明顯提升［16］。本研究中，2 組患者治療后N2期、R期睡眠比例比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析原因在于：tDCS 刺激可增加δ 波活動(dòng)，而δ波是N3期的特征背景波形［17］，故對(duì)患者N2期、R期睡眠比例影響不大。

既往研究表明，慢性失眠患者大腦皮層長(zhǎng)期處于興奮狀態(tài)，下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能過度活躍，血清CORT、ACTH等水平偏高［18］。CORT是HPA軸的末端產(chǎn)物，其水平升高與HPA軸活化密切相關(guān)［19］。ACTH 是由垂體釋放的多肽物質(zhì)，可作用于腎上腺皮質(zhì)，產(chǎn)生HPA軸激活的最終產(chǎn)物糖皮質(zhì)激素，發(fā)揮廣泛的促覺醒作用［20］。本研究中2 組患者在治療2 周、4 周后，其血清CORT、ACTH 水平均低于治療前，且研究組低于對(duì)照組，提示tDCS 聯(lián)合右佐匹克隆對(duì)于降低患者血清CORT、ACTH水平更有效，抑制HPA 軸活性，這可能也是tDCS 聯(lián)合右佐匹克隆治療慢性失眠的相關(guān)機(jī)制。Brunoni 等［21］研究發(fā)現(xiàn)，興奮性增強(qiáng)的陽(yáng)極tDCS 會(huì)導(dǎo)致CORT 水平下降，tDCS 可能通過陽(yáng)極tDCS 誘導(dǎo)瞬時(shí)、極性特異性自上而下的調(diào)節(jié)效應(yīng)，抑制HPA軸活性。

為進(jìn)一步明確tDCS 聯(lián)合右佐匹克隆治療慢性失眠的療效能否維持一定時(shí)間，本研究將患者的隨訪時(shí)間延長(zhǎng)至治療后6個(gè)月。結(jié)果顯示，治療4周后及治療后6個(gè)月，2組PSQI、PHQ-9和GAD-7評(píng)分均低于治療前，且研究組低于對(duì)照組，提示tDCS 聯(lián)合右佐匹克隆不僅提高患者的睡眠質(zhì)量，還可改善焦慮及抑郁程度，具有遠(yuǎn)期療效。一項(xiàng)有關(guān)tDCS治療卒中后失眠的研究發(fā)現(xiàn)，tDCS可緩解卒中后失眠患者的焦慮、抑郁情緒［15］。然而，另有研究認(rèn)為，右佐匹克隆對(duì)慢性失眠患者焦慮、抑郁癥狀的改善效果有限［22］。本研究結(jié)果則證實(shí)，tDCS能更好地緩解患者焦慮、抑郁程度，這也是二者聯(lián)合應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)所在。本研究中，2 組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步表明tDCS聯(lián)合右佐匹克隆方案治療慢性失眠安全性較高。

綜上所述，應(yīng)用tDCS聯(lián)合右佐匹克隆方案治療慢性失眠可改善患者睡眠結(jié)構(gòu)，提高睡眠質(zhì)量，降低焦慮抑郁程度，臨床療效顯著，其機(jī)制可能與下調(diào)患者血清CORT、ACTH水平有關(guān)。