金黃色葡萄球菌導(dǎo)致的神經(jīng)外科術(shù)后腦膜炎患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)因素研究*

張?jiān)W,鄭光輝

1.四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,四川成都 610041;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院檢驗(yàn)科/國家藥監(jiān)局體外診斷試劑質(zhì)量控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/北京市免疫試劑臨床工程技術(shù)研究中心,北京 100076

神經(jīng)外科術(shù)后腦膜炎(PM)是一項(xiàng)嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥,其發(fā)病率在0.3%～25.0%[1- 2],與手術(shù)的成功率及患者的死亡率密切相關(guān),相比于非感染患者,PM患者的住院時(shí)間顯著延長且死亡率顯著上升,因此如何減少PM的發(fā)生、改善患者的預(yù)后,是神經(jīng)外科與實(shí)驗(yàn)室的一項(xiàng)重要工作[3]。導(dǎo)致PM的病原體有多種,多數(shù)集中于可以導(dǎo)致醫(yī)院內(nèi)感染的細(xì)菌,包括金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌及大腸埃希菌等[4-5]。金黃色葡萄球菌是一種常見的醫(yī)院內(nèi)感染細(xì)菌,其導(dǎo)致的感染通常是繼發(fā)于外科手術(shù)、分流器或創(chuàng)傷的醫(yī)院獲得性感染,由于具有較強(qiáng)的侵襲力與特殊的耐藥性[如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)]的特點(diǎn),因此容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良結(jié)局[6]。前期有研究報(bào)道顯示,對腸桿菌[7]與非發(fā)酵菌[5]導(dǎo)致的PM進(jìn)行分析可以獲得相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)因素,而對于金黃色葡萄球菌導(dǎo)致的PM(SAPM)的風(fēng)險(xiǎn)因素分析鮮見報(bào)道。

在本研究中,筆者收集首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院(下稱本院)2012-2021年的數(shù)據(jù),對SAPM進(jìn)行流行病學(xué)分析,包括微生物分布、耐藥表型、實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床特征,并遴選了導(dǎo)致患者感染死亡的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入2012-2021年于本院收治的134例SAPM患者,其中21例死于腦膜炎(死亡組),113例存活(生存組),死亡率為15.7%。本研究獲得了本院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(KY2021-079-02),本研究倫理符合《赫爾辛基宣言》的要求。

本研究患者終點(diǎn)為醫(yī)院內(nèi)感染死亡,納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡>18周歲,(2)患者術(shù)后醫(yī)院內(nèi)生存超過7 d;(3)符合文獻(xiàn)報(bào)道的PM患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患者僅接受腦脊液分流術(shù);(2)患者術(shù)后7 d內(nèi)死亡;(3)未進(jìn)行抗感染治療的患者;(4)病例不全患者。

本研究納入的診斷標(biāo)準(zhǔn)為美國疾病預(yù)防控制中心(CDC)提供[8],患者被診斷為SAPM需要符合以下條件:(1)患者經(jīng)歷了神經(jīng)外科手術(shù),且腦脊液培養(yǎng)為金黃色葡萄球菌;(2)患者出現(xiàn)至少以下1種臨床癥狀:頭疼、發(fā)熱、頸部強(qiáng)直等;(3)患者至少符合1種實(shí)驗(yàn)室檢查①患者出現(xiàn)腦脊液蛋白水平上升或腦脊液葡萄糖水平下降;②患者腦脊液中性粒細(xì)胞比例上升;③患者腦脊液革蘭染色為陽性球菌;④患者血培養(yǎng)為金黃色葡萄球菌。

1.2方法

1.2.1患者微生物學(xué)特征 研究期間,所有患者均抽取腦脊液進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng),采用的方法為抽取患者1～3 mL腦脊液注入需氧微生物培養(yǎng)瓶中,然后將培養(yǎng)瓶放置于全自動(dòng)培養(yǎng)系統(tǒng)中,待其細(xì)菌生長致對數(shù)期,培養(yǎng)回報(bào)陽性,然后抽取50 μL培養(yǎng)液進(jìn)行哥倫比亞血平皿的二次轉(zhuǎn)種,24～48 h后,觀察菌落生長情況。隨后選用基質(zhì)輔助激光解析電離-飛行時(shí)間質(zhì)譜(MALDI-TOF MS)或全自動(dòng)細(xì)菌培養(yǎng)系統(tǒng)VITEK-2 Compact進(jìn)行細(xì)菌鑒定;藥敏試驗(yàn)采用K-B法或MIC法進(jìn)行,CLSI 2022為細(xì)菌藥敏的判斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2流行病學(xué)與風(fēng)險(xiǎn)因素分析 在本研究中,筆者選取了兩組患者的2項(xiàng)基礎(chǔ)信息、17項(xiàng)生存相關(guān)的指標(biāo)、3項(xiàng)結(jié)局相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行了運(yùn)算。

1.2.3治療 在本研究中,抗菌藥物使用的3種類型構(gòu)成了整個(gè)治療方案,包括抗菌藥物預(yù)防(AP)、抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療(AET)和抗菌藥物最終治療(ADT)。3種類型定義如下:(1)AP為PM患者在神經(jīng)外科手術(shù)前0.5 h接受抗菌藥物的應(yīng)用;(2)AET為PM患者在藥敏試驗(yàn)回報(bào)結(jié)果前接受了抗菌藥物治療;(3)ADT為PM患者在藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)下接受抗菌藥物治療。

2 結(jié) 果

2.1導(dǎo)致SAPM的耐藥性 導(dǎo)致SAPM的金黃色葡萄球菌的耐藥性對于青霉素的敏感率為17.9%,MRSA的比例為40.7%,對于大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物紅霉素與克林霉素的敏感率分別為31.5%與67.3%,對于氨基糖苷類抗菌藥物阿米卡星及妥布霉素的敏感率為85.2%與72.8%,對于糖肽類抗菌藥物萬古霉素、替考拉寧與惡唑烷酮類抗菌藥理奈唑胺的敏感率為100.0%。見表1。

表1 導(dǎo)致SAPM的金黃色葡萄球菌的藥敏試驗(yàn)(%)

2.2SAPM的單因素分析 SAPM的17項(xiàng)死亡相關(guān)單因素分析,生存組與死亡組患者經(jīng)歷二次手術(shù)(P=0.005)、術(shù)后入住ICU(P=0.037)、患者格拉斯哥昏迷評分(GCS)<8分(P=0.013)和MRSA感染(P=0.014)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 SAPM患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的單因素分析[n(%)或

2.3SAPM多因素感染風(fēng)險(xiǎn)分析 以獲得單因素分析中P<0.1的指標(biāo)構(gòu)建多因素Logistic回歸分析模型,患者感染MRSA(OR=3.501,95%CI1.001～12.247,P=0.050)與術(shù)后GCS<8分(OR=16.072,95%CI53.647,P<0.001)為患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)因素。見表3。

表3 SAPM患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的多因素分析

2.4SAPM的治療 兩組人員的住院時(shí)長差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但感染的治療時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),死亡組的治療時(shí)間顯著長于生存組,用藥方面,死亡組患者的AP比例顯著低于生存組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.039),治療花費(fèi)方面,死亡組也顯著高于生存組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見表4。

表4 SAPM患者治療相關(guān)參數(shù)[M(P25～P75)或n(%)]

3 討 論

金黃色葡萄球菌作為一種常見細(xì)菌,可以導(dǎo)致多種感染,包括皮膚感染、呼吸道感染和血液感染及神經(jīng)系統(tǒng)感染等[9-11]。SAPM是一種嚴(yán)重的神經(jīng)外科并發(fā)癥[11],在神經(jīng)外科手術(shù)中,由于其高風(fēng)險(xiǎn)性質(zhì),如果感染得不到及時(shí)治療,可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥和死亡,故對SAPM患者進(jìn)行流行病學(xué)分析與死亡風(fēng)險(xiǎn)因素評估十分重要。

多種病原體可以導(dǎo)致神經(jīng)外科術(shù)后感染,如金黃色葡萄球菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌等[12-13],本研究結(jié)果顯示,革蘭陽性菌占據(jù)優(yōu)勢地位,金黃色葡萄球菌作為最重要的革蘭陽性菌,在PM中,占據(jù)162/2 245,但由于凝固酶陰性葡萄球菌占據(jù)了超過40.0%的比例,其在所有革蘭陽性菌中的比例仍為最高。與文獻(xiàn)報(bào)道類似[14-15],導(dǎo)致SAPM的MRSA比例為40.7%,極大地限制了臨床的用藥,但有文獻(xiàn)報(bào)道,MRSA的比例近年來并未上升[16],大多維持在30.0%～40.0%,原因?yàn)樾碌腟T型占據(jù)了優(yōu)勢,意味著金黃色葡萄球菌的感染尚不用擔(dān)心耐藥性上升的問題。但是SAPM超過40.0%的耐藥率,且毒力伴隨上升,對于臨床來說仍然是一個(gè)巨大的威脅,雖然糖肽類抗菌藥物可以作為MRSA導(dǎo)致的SAPM的候選藥物,但由于其肝腎毒性,臨床治療仍然棘手[17],故通過死亡風(fēng)險(xiǎn)因素的遴選,進(jìn)而降低死亡率十分重要。

死亡風(fēng)險(xiǎn)因素評估在降低患者死亡率、改善預(yù)后方面發(fā)揮著重要的作用,通過了解個(gè)體的死亡風(fēng)險(xiǎn)因素,可以采取針對性的干預(yù)措施,以降低其患病和死亡的風(fēng)險(xiǎn),具有非常實(shí)際的意義和重要性[18]。由于患者經(jīng)歷了神經(jīng)外科手術(shù),導(dǎo)致患者存在大型創(chuàng)傷、免疫力低下等特點(diǎn),故PM患者的死亡率一直居高不下。有文獻(xiàn)報(bào)道,PM患者的醫(yī)院內(nèi)死亡率高達(dá)20.0%[19],患者具有腦脊液漏[20]、術(shù)后昏迷[21]、意識受損[22]等癥狀,長時(shí)間手術(shù)及輔助通氣均為PM患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)因素[23],課題組的前期研究對多種病原體導(dǎo)致的神經(jīng)外科術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行了評價(jià),也完成了多項(xiàng)死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測,結(jié)果顯示不同病原體導(dǎo)致的感染風(fēng)險(xiǎn)因素均不相同。本研究對于產(chǎn)ESBL腸桿菌做了死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測,結(jié)果顯示惡性腫瘤和開顱手術(shù)為其風(fēng)險(xiǎn)因素[1],對于非發(fā)酵革蘭陰性桿菌導(dǎo)致的PM的風(fēng)險(xiǎn)因素顯示,患者合并高血壓,治療期間的輔助通氣和存在腦室外引流為患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)因素[5],但目前尚未對SAPM的死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測研究,本研究結(jié)果顯示,患者感染MRSA與GCS<8分為患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)因素。MRSA作為特殊的耐藥方式,自上世紀(jì)60年代出現(xiàn)之后一直是金黃色葡萄球菌的最重要的耐藥方式,其主要耐藥機(jī)制為金黃色葡萄球菌由于變異產(chǎn)生mecA基因,進(jìn)而表達(dá)青霉素結(jié)合蛋白2A(PBP2A)[24],其導(dǎo)致感染的治療方面,也僅有萬古霉素等幾類抗菌藥物有效,MRSA導(dǎo)致的PM,由于抗菌藥物的選擇范圍較窄,治療時(shí)間較長,而導(dǎo)致患者容易出現(xiàn)預(yù)后不良。另一項(xiàng)死亡風(fēng)險(xiǎn)因素為GCS評分,它是一個(gè)評價(jià)昏迷的主要指標(biāo),文獻(xiàn)報(bào)道,昏迷可以通過GCS評分分為3類:嚴(yán)重GCS<8分;中度GCS 9～12分; 輕度GCS>13分[25],故具有一個(gè)低GCS評分患者容易導(dǎo)致預(yù)后不良。因此患者具有MRSA感染或術(shù)后GCS<8分的患者更需要加強(qiáng)術(shù)后管理,如提高經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用抗菌藥物的級別等方法進(jìn)而改善患者的預(yù)后。

SAPM的治療相關(guān)參數(shù)顯示,在感染治療時(shí)間方面存在明顯差異,這是由于預(yù)后不良患者通常治療時(shí)間較長,而金黃色葡萄球菌的感染治療上,由于抗菌藥物的后遺效應(yīng)導(dǎo)致患者很少出現(xiàn)持續(xù)治療而治愈感染的現(xiàn)象[26-27],故對于生存組來說,治療時(shí)間較短,而死亡組治療時(shí)間較長,且兩組住院期間花費(fèi)也存在明顯差異。

綜上所述,SAPM是一項(xiàng)嚴(yán)重影響神經(jīng)外科術(shù)后患者預(yù)后的疾病,在本研究中,對SAPM患者的臨床及微生物流行病學(xué)進(jìn)行了分析,獲得了患者M(jìn)RSA感染與GCS<8分為患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)因素,臨床應(yīng)予以注意。