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    老年免疫病的研究現(xiàn)狀

    2023-11-07 01:54:02
    關(guān)鍵詞:免疫病類(lèi)風(fēng)濕痛風(fēng)

    呂 昂 張 焱 李 鳴

    1. 山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)研究生部,山東 濟(jì)南 250117;2. 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院門(mén)診部,山東 濟(jì)南 250012;3. 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,山東 濟(jì)南 250012

    隨著基因診斷、細(xì)胞因子和新型自身抗體檢測(cè)等先進(jìn)診療手段的應(yīng)用,越來(lái)越多的患者被診斷為免疫病,免疫病正在得到各個(gè)學(xué)科的重視。老年病學(xué)研究的主要人群是老年患者,當(dāng)罹患免疫病時(shí)有其獨(dú)特性,在全球人口老齡化的大趨勢(shì)下,滿(mǎn)足這類(lèi)患者的保健需求,組建老年免疫病亞專(zhuān)科將非常有意義。

    1 老年免疫病流行病學(xué)

    作為全球最大的發(fā)展中國(guó)家,中國(guó)擁有龐大的人口基數(shù),老年人口的絕對(duì)數(shù)量超過(guò)美國(guó),居世界第一[1]。根據(jù)中國(guó)目前的實(shí)際年齡結(jié)構(gòu),以65歲及以上作為劃定老年人口的標(biāo)準(zhǔn),我國(guó)2020年老年人口為1.91億,占總?cè)丝诩s13.5%,預(yù)計(jì)到2050年,我國(guó)總?cè)丝趯⒊柿阍鲩L(zhǎng)或負(fù)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì),老年人口數(shù)量將超過(guò)3.66億[2],我國(guó)人口老齡化的程度持續(xù)加深,最年長(zhǎng)的人(80歲以上)、接近百歲老人(95歲以上)和百歲老人的數(shù)量每年增長(zhǎng)約10%;據(jù)聯(lián)合國(guó)的數(shù)據(jù)預(yù)測(cè),到2050 年,中國(guó)將擁有全球超四分之一的老年人口[1]。

    我國(guó)免疫病流行病學(xué)情況與西方國(guó)家不同,類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患病率只有西方國(guó)家的三分之一;強(qiáng)直性脊柱炎、原發(fā)性干燥綜合征的患病率與白人相當(dāng);痛風(fēng)與高尿酸血癥的患病率要低于美國(guó)[3]。但以上免疫病缺乏老年人的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。骨性關(guān)節(jié)炎是一種常見(jiàn)的老年免疫病,中國(guó)中老年人中,出現(xiàn)癥狀的頸椎骨性關(guān)節(jié)炎、腰椎骨性關(guān)節(jié)炎、膝骨性關(guān)節(jié)炎和手骨性關(guān)節(jié)炎的患病率分別為20.46%、25.03%、21.51%和8.99%,而出現(xiàn)癥狀的髖部骨性關(guān)節(jié)炎很罕見(jiàn)[4]。與白人相比,中國(guó)老年人膝骨性關(guān)節(jié)炎患病率較高,手骨性關(guān)節(jié)炎患病率較低,髖部骨性關(guān)節(jié)炎的患病率更低[5-6]。但考慮到國(guó)內(nèi)飛速增長(zhǎng)的老年人口和社會(huì)、經(jīng)濟(jì)及免疫病診斷技術(shù)的發(fā)展,預(yù)計(jì)未來(lái)老年免疫病人會(huì)呈現(xiàn)爆發(fā)性增長(zhǎng)。因此,在我國(guó)開(kāi)始老年免疫病的發(fā)病機(jī)制和疾病模式研究具有重要意義。

    2 老年免疫病的發(fā)病機(jī)制

    傳統(tǒng)的免疫學(xué)理論認(rèn)為,人體免疫功能隨著年齡增長(zhǎng)而下降。人體細(xì)胞衰老,會(huì)伴隨免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、釋放促炎細(xì)胞因子和趨化因子,導(dǎo)致慢性無(wú)菌炎癥及衰老相關(guān)分泌表型(senescence-associated secretory phenotypes, SASPs)[7]。這一過(guò)程稱(chēng)為 “免疫衰老”“免疫停止”或“免疫失調(diào)”。然而,以上結(jié)論的研究基礎(chǔ)只是簡(jiǎn)單地比較了年輕人和老年人的免疫指標(biāo)。隨著年齡的增長(zhǎng),免疫系統(tǒng)經(jīng)歷了顯著的變化,統(tǒng)稱(chēng)為免疫衰老。這種免疫衰老可能導(dǎo)致慢性炎癥,它可以觸發(fā)抗炎反應(yīng)來(lái)抵消與年齡相關(guān)的促炎癥環(huán)境,可以當(dāng)成一個(gè)適應(yīng)過(guò)程,這種過(guò)程不是通常認(rèn)為的退化,而是一種重要的免疫重塑。不同于一般的老年人,健康百歲老人便擁有這種有益變化的免疫重塑,逃脫了與年齡相關(guān)的主要疾病,成功達(dá)到人類(lèi)壽命的極限[8]。免疫系統(tǒng)在這一過(guò)程中,部分功能下調(diào)了,部分功能增強(qiáng)了,還有部分功能沒(méi)有變化,所以用“持續(xù)重塑”一詞更為恰當(dāng),它基本上包括3 個(gè)部分:①免疫應(yīng)答的減少;②炎癥和氧化應(yīng)激的增加[9];③自身抗體的產(chǎn)生和釋放[10]。

    自身免疫性疾病的特征是機(jī)體喪失了免疫耐受,會(huì)識(shí)別自身抗原,激活不同的T 淋巴細(xì)胞亞群、B 細(xì)胞和漿細(xì)胞以及記憶T 細(xì)胞和記憶B 細(xì)胞,產(chǎn)生自身抗體,就可以導(dǎo)致機(jī)體損害,這種適應(yīng)性免疫反應(yīng)的持續(xù)激活和免疫調(diào)節(jié)缺陷就會(huì)導(dǎo)致經(jīng)典自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性硬化癥、特發(fā)性炎性肌病、原發(fā)性干燥綜合征)[11]。隨著年齡增長(zhǎng),免疫應(yīng)答的減少一方面是由胸腺退化和造血干細(xì)胞變化造成的免疫細(xì)胞數(shù)量下降,另一方面是因?yàn)槊庖呒?xì)胞分化表型和功能特征的改變。外周幼稚T 細(xì)胞(CD45RA + CD62L+, CD95+)減少[12],共刺激分子CD28 缺失,向效應(yīng)表型分化減少,依賴(lài)T 細(xì)胞受體(T cell receptor, TCR)的信號(hào)應(yīng)答減弱,最終導(dǎo)致T細(xì)胞增殖減少,白細(xì)胞介素2(interleukin-2, IL-2)產(chǎn)生減少,效應(yīng)T細(xì)胞分化,CD4∶CD8T細(xì)胞比例降低或倒置,幼稚細(xì)胞減少,記憶細(xì)胞增加,TCR 減少[13]。盡管CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞在老年人群中數(shù)量增加,但對(duì)細(xì)胞毒T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞的抑制活性降低[14]。老年人外周血中的NK細(xì)胞百分比顯著增加[15]。NK 細(xì)胞(CD3-CD16+CD56+)在老年人群中可以檢測(cè)到CD57 的上調(diào),CD57 是NK 細(xì)胞成熟具有細(xì)胞毒性的標(biāo)志[16]。這些 CD57+細(xì)胞增殖能力有限,低表達(dá)細(xì)胞周期相關(guān)基因[13,17],導(dǎo)致NK細(xì)胞直接介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、IL-2和IL-12介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子分泌能力減弱[18]。老化的樹(shù)突狀細(xì)胞使促炎細(xì)胞因子IL-6 和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor, TNF-α)的分泌增加。老年人的單核細(xì)胞具有更高的細(xì)胞因子(IL-1β、IL-6、IL-8 和TNF-α)產(chǎn)生,更低的HLA-DR 表達(dá),單核細(xì)胞響應(yīng)脂多糖(lipopoly saccharide, LPS)和TNF 刺激誘導(dǎo)核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信號(hào)傳導(dǎo)的能力下降[19]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,可以觀察到骨髓中骨B 細(xì)胞數(shù)量的減少[20]。在人體衰老過(guò)程中,骨髓中的造血干細(xì)胞(hematopoietic stem cell,HSC)自我更新減少,人類(lèi)外周B細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)量亦下降, B-1和B-2細(xì)胞數(shù)量減少,但B 淋巴細(xì)胞上的程序性死亡配體1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)表達(dá)增加。產(chǎn)生的抗體親和力、多樣性、保護(hù)性降低,導(dǎo)致抗體反應(yīng)受損,感染風(fēng)險(xiǎn)增加[21]。血清中IgA 水平升高,IgG 變化異質(zhì)性較大,而IgM水平降低[22]。免疫系統(tǒng)的異常會(huì)影響核糖體的產(chǎn)生,針對(duì)核糖體蛋白的自身抗體隨著年齡的增長(zhǎng)而持續(xù)增加,核糖體本質(zhì)上參與衰老過(guò)程,因此這些自身抗體可以用作衰老和年齡相關(guān)疾病的預(yù)測(cè)標(biāo)志物[23]。B細(xì)胞能夠產(chǎn)生包括器官特異性和非器官特異性抗體多種自身抗體。百歲老人和健康老人的血清中幾乎沒(méi)有器官特異性抗體(抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體和抗甲狀腺球蛋白抗體)[24],相比而言,非器官特異性抗體出現(xiàn)明顯的增長(zhǎng),例如抗雙鏈DNA(double-stranded DNA, dsDNA)抗體、抗組蛋白抗體(antihistone antibodies, AHA)、類(lèi)風(fēng)濕因子(rheumatoid factor, RF)等,這點(diǎn)也與年輕人明顯不同[25]。

    與自身免疫性疾病不同,自身炎癥性疾病沒(méi)有特定的抗原,不會(huì)破壞免疫耐受性或產(chǎn)生特定的自身抗體,是由基因突變使機(jī)體免疫失調(diào)引起全身性炎癥。在存在特征性遺傳突變的情況下,一些外部環(huán)境因素可導(dǎo)致炎癥小體不受控制的激活,從而導(dǎo)致細(xì)胞因子介導(dǎo)的全身炎癥。經(jīng)典的自身炎癥(如痛風(fēng)、Schnitzler綜合征)以先天免疫為主,先天免疫細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞和不同的粒細(xì)胞亞群以及補(bǔ)體系統(tǒng),這些細(xì)胞和因子共同促進(jìn)自身炎癥的發(fā)展[11]。老年人在免疫應(yīng)答減少的同時(shí),機(jī)體出現(xiàn)了“炎性衰老”和“氧化炎癥衰老”。在正常情況下,炎癥反應(yīng)在抗炎機(jī)制調(diào)節(jié)下是一個(gè)短暫的事件,然而,隨著年齡增長(zhǎng),免疫系統(tǒng)經(jīng)歷了一系列被稱(chēng)為免疫衰老的重大變化,在免疫衰老狀態(tài)下,機(jī)體對(duì)衰老過(guò)程中積累的細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生應(yīng)激和攻擊,從受控制的急性炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)椴皇芸刂频穆云茐男约?jí)聯(lián)炎癥反應(yīng),這種慢性炎癥的特征是單核免疫細(xì)胞(單核細(xì)胞,巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)浸潤(rùn)到不同的組織,并產(chǎn)生過(guò)多的活性氧(reactive oxygen species, ROS)和促炎介質(zhì),導(dǎo)致組織損傷和纖維化[26-27]。免疫細(xì)胞需要產(chǎn)生氧化劑和炎癥化合物來(lái)執(zhí)行其防御功能,這與哈曼提出的衰老是由細(xì)胞中產(chǎn)生的ROS 的高反應(yīng)性引起的生物分子有害氧化損傷積累的結(jié)果理論相對(duì)應(yīng)[27]。

    總之,在免疫重塑的過(guò)程中,免疫系統(tǒng)產(chǎn)生和激活免疫細(xì)胞的效率降低,免疫細(xì)胞的產(chǎn)生、成熟和功能均出現(xiàn)缺陷,使得機(jī)體對(duì)促炎環(huán)境產(chǎn)生耐受。伴隨著獲得性免疫的失效,自身免疫病的發(fā)病率攀升[21,28]。而先天固有免疫的改變導(dǎo)致單核巨噬細(xì)胞激活,釋放炎性因子,體內(nèi)失衡的炎癥環(huán)境促進(jìn)自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞的產(chǎn)生,從而誘發(fā)了類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病。

    3 老年免疫病的疾病模式

    老年人免疫系統(tǒng)的改變決定了某些免疫病,例如骨性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、風(fēng)濕性多肌痛多發(fā)生在年老時(shí)。而某些免疫病,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)、痛風(fēng)、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎盡管多于年輕時(shí)發(fā)病,但臨床表現(xiàn)隨著年齡的增長(zhǎng)而加重。

    SLE 是一種系統(tǒng)性自身免疫疾病,其發(fā)病基于T 細(xì)胞和B 細(xì)胞的強(qiáng)大激活和免疫復(fù)合物的形成。盡管SLE多發(fā)于青壯年,但臨床癥狀隨著年齡的增長(zhǎng)而加重。以首次發(fā)病年齡50歲為界限,SLE可分為早發(fā)性SLE 和遲發(fā)性SLE。與早發(fā)性SLE 相比,遲發(fā)性SLE擁有不同的自身抗體譜,抗核糖核蛋白(ribonucleo protein, RNP)抗體、抗Sm抗體陽(yáng)性率較低,RF、抗Ro 抗體和抗La 抗體陽(yáng)性率較高,抗dsDNA抗體陽(yáng)性率不能確定[29]。在皮膚表現(xiàn)上,與老年性SLE 顯著相關(guān)的皮膚特征是丘疹鱗狀上皮和深狼瘡,在成人發(fā)病SLE 中,顴部紅疹和一些狼瘡非特異性病變(如非瘢痕性脫發(fā)) 更常見(jiàn)[30]。遲發(fā)性SLE患者的黏膜皮膚表現(xiàn)、漿膜炎、腎炎、神經(jīng)精神損害和低補(bǔ)體血癥等較少出現(xiàn),沒(méi)有特異性的臨床表現(xiàn),隱匿性較強(qiáng),診斷較為困難,雖然老年起病患者的SLE 疾病活動(dòng)性指數(shù)2000(systemic lupus erythematosus pregnancy disease activity index -2K,SLEDAI-2K)和可持續(xù)發(fā)展指數(shù)(sustainable development index, SDI)評(píng)分較低,但往往有高血壓、骨質(zhì)疏松癥、甲狀腺功能減退、糖尿病等合并癥[31]。

    痛風(fēng)是尿酸鹽結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)及周?chē)M織,從而促發(fā)的關(guān)節(jié)炎。其發(fā)病主要機(jī)制為尿酸單鈉晶體激活關(guān)節(jié)部位的中性粒細(xì)胞,分泌IL-1等多種促炎因子,這些細(xì)胞因子募集并激活其他免疫細(xì)胞,產(chǎn)生級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)。研究表明,痛風(fēng)在35 ~ 44歲年齡段的男性中,患病率約為1%,在65歲以上的男性中,患病率增加到7%以上[32]。女性絕經(jīng)后痛風(fēng)的患病率上升,可能與雌激素減退導(dǎo)致尿酸水平升高有關(guān)[33]。研究顯示,痛風(fēng)患者中Tfh1/Tfh2細(xì)胞百分比與年齡呈正相關(guān),并且痛風(fēng)對(duì)腎臟的影響與Tfh2細(xì)胞上調(diào)有關(guān);中老年患者的Tc2 細(xì)胞高于年輕患者,其他痛風(fēng)相關(guān)淋巴細(xì)胞在年輕人和中年人組和老年人組之間并未發(fā)現(xiàn)顯著區(qū)別[32]。痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)通常表現(xiàn)為急性單關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎,而65歲以上的患者中,高達(dá)50%的患者表現(xiàn)為亞急性少關(guān)節(jié)或多關(guān)節(jié)炎[34];年齡在65歲以上的老年痛風(fēng)患者發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)較高[35],并且冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)比49歲以下的患者高出2.52倍[36]。在飲食和代謝指標(biāo)方面,與早發(fā)性痛風(fēng)患者相比,晚發(fā)組的平均含糖飲料(sugar-sweetened beverages, SSBs)消耗率和平均體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)顯著降低,溶血磷脂酰膽堿(lysophosphatidyl choline, LPC)和血清纖溶酶原激活物抑制因子-1(plasminogen activator inhibitor, PAI-1)值降低[37]。在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作時(shí),首選非甾體類(lèi)抗炎藥,在老年痛風(fēng)患者聯(lián)合用藥中很常見(jiàn),這可能會(huì)增加其他藥物與NSAID 相互作用的風(fēng)險(xiǎn),半衰期較短的NSAID(如萘普生或布洛芬),可在短時(shí)間內(nèi)謹(jǐn)慎使用。近年來(lái),高齡一直被確定為上消化道出血(upper gastrointestinal bleeding, UGIB)患者死亡的危險(xiǎn)因素,因此老年痛風(fēng)患者中使用非甾體類(lèi)抗炎藥時(shí)要進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè),特別是在治療相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較高的老年患者中[34,38]。

    類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎通常在疾病的早期階段具有自身免疫性特征,但在慢性階段有巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的參與,同時(shí)具有風(fēng)濕和肌肉骨骼疾?。╮heumatic and musculoskeletal diseases, RMDs)特征,這種RMDs 屬于混合模式免疫疾病。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病高峰在35 ~ 55歲,遲發(fā)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生在60歲以后。與早發(fā)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相比,遲發(fā)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎通常累及大關(guān)節(jié)、起病更急性并有著更差的預(yù)后,感染和合并癥的風(fēng)險(xiǎn)也較高[39],血清標(biāo)志物如類(lèi)風(fēng)濕因子和抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽(yáng)性率更低[40]。

    總之,遲發(fā)性免疫病和早發(fā)性免疫病表現(xiàn)出不同的臨床和免疫學(xué)特征,需要仔細(xì)評(píng)估有免疫病癥狀的老年患者,以免誤診或漏診。更需要采取個(gè)體化差異的治療策略。

    老年患者用藥時(shí)更容易出現(xiàn)副作用,首先,老年人的各項(xiàng)機(jī)能均在逐漸減退,代謝水平的下降會(huì)影響藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué);其次,老年患者有很多共患疾病,經(jīng)常使用多種藥物,藥物之間的相互作用,加大了出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn);最后,老年人的智力和認(rèn)知功能受損,即使出現(xiàn)了藥物副作用,他們也很難準(zhǔn)確表達(dá)。

    老年患者用藥的依從性是一個(gè)更大的問(wèn)題。由于視力和四肢的靈活性問(wèn)題,即使在病情發(fā)生變化時(shí),老年患者也很難及時(shí)就診,更換治療方案。并且由于缺乏自我治療的動(dòng)力和社會(huì)支持,老年患者面對(duì)病情加重時(shí),更容易放棄治療。

    4 總結(jié)與展望

    免疫性疾病學(xué)廣泛滲透在醫(yī)學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域,它涉及所有年齡組的病人,但不同年齡組的患者都有其獨(dú)特的臨床特點(diǎn),一刀切的方法不能滿(mǎn)足他們不同的醫(yī)療需求。國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院已經(jīng)建立兒童免疫病科,作為一個(gè)獨(dú)立的亞專(zhuān)科,為患有免疫病的兒童患者提供最適合他們的特殊治療和護(hù)理。但是對(duì)于老年免疫病患者,這樣一個(gè)獨(dú)立的亞專(zhuān)科并沒(méi)有廣泛建立。為滿(mǎn)足日益增長(zhǎng)的老年免疫病患者的保健需求,需將老年免疫病科作為一個(gè)獨(dú)立的亞專(zhuān)科,不僅可為這些患者提供更好的治療和護(hù)理,還可以同時(shí)解決其老年病和免疫病,改善其生活質(zhì)量。

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

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