醒腦開竅針?lè)ㄖ委熐鹉X痛對(duì)患者疼痛介質(zhì)的影響及rs-fMRI變化分析*

劉翠芳,呂 亮,范 蕊,肖占琴

(1.重慶市中醫(yī)院放射科,重慶 400020;2.重慶市人民醫(yī)院放射科,重慶 401147;3.西南大學(xué)醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)一科,重慶 400716;4.重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 401120)

丘腦痛是一種由丘腦區(qū)損傷,如腦梗死、腦出血或丘腦處腫瘤占位引起的一種中樞神經(jīng)性疼痛,是一種自發(fā)性、難以忍受疼痛感[1]。目前西醫(yī)主要通過(guò)抗癲癇藥物、抗抑郁藥物、鎮(zhèn)痛藥及糖皮質(zhì)激素等藥物治療,但有研究指出上述藥物治療效果欠佳且長(zhǎng)期使用可產(chǎn)生藥物毒副作用,影響治療效果[2]。而中醫(yī)治療丘腦痛具有明顯優(yōu)勢(shì),中醫(yī)認(rèn)為丘腦痛屬“痛痹”“中風(fēng)”范疇,多由勞倦內(nèi)傷,飲食不節(jié),正氣虛損,痰瘀郁結(jié),致經(jīng)脈阻塞不通,經(jīng)絡(luò)行氣不暢,氣機(jī)逆亂,氣血并走于上,致血壅滯于頭部,繼則損傷筋脈、肌肉而引起[3]。治療以通經(jīng)活絡(luò)、開竅啟閉、理氣行血為則。醒腦開竅針?lè)ň哂行焉耖_竅、疏通經(jīng)絡(luò)、理氣行血之效,既往研究也證實(shí)醒腦開竅針?lè)ㄖ委熐鹉X痛具有較好療效,但其腦區(qū)改變及其與醒腦開竅針?lè)ǒ熜У南嚓P(guān)性目前尚不清楚[4]。為此,本研究基于靜息態(tài)功能磁共振成像(resting state fMRI,rs-fMRI)掃描技術(shù)探索醒腦開竅針?lè)ㄖ委熐鹉X痛后信號(hào)的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)重慶市中醫(yī)院、西南大學(xué)醫(yī)院、重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批后納入2019年10月至2022年5月60例丘腦痛患者為研究組,另納入同期進(jìn)行健康體檢的60例健康人群為對(duì)照組,采用隨機(jī)數(shù)字表法將60例丘腦痛患者分為醒腦開竅針刺組和西藥組,每組30例。研究組與對(duì)照組患者一般資料比較,見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 病例選擇

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):按照《中醫(yī)病證診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]中風(fēng)病診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定。(1)主癥臨床表現(xiàn)為偏癱、神識(shí)昏蒙、言語(yǔ)謇澀、偏身感覺障礙、口舌歪斜;(2)次癥臨床表現(xiàn)為頭痛、眩暈、瞳孔變化、伴飲水嗆咳、目偏不瞬、共濟(jì)失調(diào);(3)急性起病,發(fā)病前多伴有誘因,常伴有先兆癥狀;發(fā)病年齡40～70歲。具備上述2個(gè)主癥以上,或1個(gè)主癥伴2個(gè)次癥,并通過(guò)誘因、先兆癥狀、年齡即可確診。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)CT或MRI檢查明確丘腦部位存在出血或梗死灶;(2)丘腦病變的對(duì)側(cè)肢體彌漫性疼痛或者伴有感覺異常;(3)患肢經(jīng)肌電圖及神經(jīng)傳導(dǎo)檢查無(wú)肌肉、神經(jīng)受損表現(xiàn)[6]。

1.2.2納入排除標(biāo)準(zhǔn)

研究組納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)伴有患側(cè)肢體麻木及疼痛;(2)責(zé)任病灶為一側(cè)丘腦區(qū)梗死或出血;(3)病程1～4周;(4)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)腦干梗死或出血患者,出現(xiàn)肩手綜合征,因癌癥等其他外周神經(jīng)肌肉受損導(dǎo)致肢體疼痛者;(2)嚴(yán)重的內(nèi)分泌、心血管、血液、肝腎系統(tǒng)疾病及免疫功能嚴(yán)重低下者;(3)疼痛側(cè)肢體經(jīng)肌電圖及神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查診斷為肌肉、神經(jīng)受損病變,或因脊髓受損引起肢體疼痛者;(4)排除糖尿病性周圍神經(jīng)病變、神經(jīng)根型頸椎病、腰椎間盤突出癥、神經(jīng)根炎性病變、肌肉疾病等神經(jīng)肌肉病變;(5)已接受其他止痛治療、影響本研究療效指標(biāo)觀測(cè)的患者。對(duì)照組入組標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡20～70歲;(2)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神疾病史;(2)慢性或嚴(yán)重軀體疾病史;(3)孕婦及哺乳期婦女;(4)有精神活性物質(zhì)依賴史;(5)體內(nèi)有金屬植入而無(wú)法完成 MRI 掃描。

1.2.3剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn)

剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)治療過(guò)程中口服其他止痛藥治療的患者;(2)治療過(guò)程中丘腦痛病情進(jìn)展(丘腦痛在原有的基礎(chǔ)上加重)的患者;(3)不能配合本次臨床研究,依從性較差者。脫落標(biāo)準(zhǔn):在治療過(guò)程中要求停止治療或自行退出、失訪的患者。

1.3 方法

1.3.1rs-fMRI檢查方法

入組后,在受試者安靜、閉眼并不進(jìn)行任何思維活動(dòng)的情況下進(jìn)行rs-fMRI掃描。三維T1WI結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)通過(guò)三維磁化準(zhǔn)備快速梯度回波(MPRAGE)序列采集,具體參數(shù)為:重復(fù)時(shí)間(TR)=2 530 ms,回波時(shí)間(TE)=3.37 ms,層厚=1 mm,層數(shù)=192,體素大小為1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm,FOV=256 mm×256 mm,矢狀面掃描。rs-fMRI數(shù)據(jù)參數(shù)如下:TR=2 000 ms,TE=26 ms,層厚=4.0 mm,層數(shù)=35,層間距=0.8 mm,FOV=224 mm×224 mm,掃描時(shí)間8 min 6 s,共采集240個(gè)時(shí)間點(diǎn)。運(yùn)用預(yù)處理及統(tǒng)計(jì)分析軟件MATLAB、SPM、REST、DPARSFA及后續(xù)圖像處理軟件Xjview、BrainNet進(jìn)行分析及展示,獲取ReHo統(tǒng)計(jì)參數(shù)及腦功能圖像。

1.3.1.1rs-fMRI成像預(yù)處理

rs-fMRI數(shù)據(jù)均使用FSL和MATLAB進(jìn)行預(yù)處理,預(yù)處理步驟包括運(yùn)動(dòng)校正、大腦提取,使用5 mm半高寬(FWHM)的高斯核的空間平滑,等效于150 s (0.007 Hz)的高通時(shí)間濾波。使用NiftyReg工具箱將單個(gè)rs-fMRI體積線性注冊(cè)到相應(yīng)的結(jié)構(gòu) 3DT1 掃描,然后注冊(cè)到標(biāo)準(zhǔn)空間(MNI152)。為了減少非神經(jīng)元 BOLD 波動(dòng)的不良影響,白質(zhì)(WM)和腦脊液(CSF)信號(hào)從fMRI數(shù)據(jù)中回歸。

1.3.1.2皮層和皮層下ROI定義

預(yù)處理的fMRI圖像被分割成166個(gè)不同的區(qū)域(通過(guò)將SUIT地圖集的32個(gè)區(qū)域和測(cè)地線信息流地圖集統(tǒng)一在一個(gè)地圖集中獲得)。通過(guò)FSL工具箱使用各個(gè)大腦區(qū)域內(nèi)激活的坐標(biāo)作為球體中心,生成了另外8個(gè)用于小體積校正的感興趣區(qū)域(表2)。球體直徑根據(jù)各個(gè)感興趣區(qū)域所在的大腦區(qū)域的解剖特性而變化。鑒于丘腦已證明是通過(guò)丘腦皮質(zhì)通路在疼痛感知和感覺調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵樞紐,選擇左右丘腦區(qū)域作為 SCA 和 WCA 的種子。

表2 ROI和坐標(biāo)

1.3.2治療方法

1.3.2.1醒腦開竅針刺組

取穴:主穴取水溝、內(nèi)關(guān)、三陰交;配穴:上肢疼痛加患側(cè)極泉、尺澤、合谷;下肢疼痛加患側(cè)委中、足三里;頭痛加雙側(cè)風(fēng)池、完骨、翳風(fēng)。操作:穴位局部常規(guī)消毒,采用0.25 mm×40 mm一次性針灸針,水溝向鼻中隔方向斜刺5～10 mm,用重雀啄手法至眼球濕潤(rùn)或流淚為度;內(nèi)關(guān)直刺10～15 mm,采用捻轉(zhuǎn)提插相結(jié)合瀉法,施手法1 min;沿脛骨內(nèi)側(cè)緣與皮膚呈45°角斜刺三陰交10～15 mm,用提插補(bǔ)法,以患側(cè)下肢抽動(dòng)3次為度;極泉,原穴沿經(jīng)下移20～30 mm取穴,避開腋毛,直刺10～15 mm,用提插瀉法,以患側(cè)上肢抽動(dòng)3次為度;尺澤,屈肘成120°角,直刺10～15 mm,用提插瀉法,以患者前臂手指抽動(dòng)3次為度;委中,仰臥直腿抬高取穴,直刺5～10 mm,施提插瀉法,以患側(cè)下肢抽動(dòng)3次為度,其他穴位均行常規(guī)針刺,每天2次,每周治療6 d,共治療8周。

1.3.2.2西藥組

口服普瑞巴林膠囊(輝瑞制藥有限公司,規(guī)格:75 mg/粒)75 mg,每日2次,連續(xù)服用8周。后隨訪3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)估方法

1.4.1痛覺減退的影像學(xué)表現(xiàn)

收集患者治療前后rs-fMRI圖像特征,分析研究組與對(duì)照組,醒腦開竅針刺組和西藥組患者基于全腦的體素水平的局部腦活動(dòng)(低頻振蕩振幅)及全局連接(功能連接密度)模式改變的具體腦區(qū)位置。測(cè)量值的上升或下降代表局部腦活動(dòng)(低頻振蕩振幅)或者全局連接(功能連接密度)的升高或降低。

1.4.2醒腦開竅針?lè)ㄖ委熐鹉X痛對(duì)疼痛、疼痛介質(zhì)的影響

評(píng)估醒腦開竅針刺組和西藥組患者M(jìn)cGill評(píng)分及血漿P物質(zhì)(substance P,SP)、β內(nèi)啡肽(β-endorphin,β-EP)水平。疼痛評(píng)分:采用McGill疼痛問(wèn)卷-2[7]于治療前1 d、治療4周后、治療8周后及隨訪第3個(gè)月時(shí)對(duì)患者的疼痛情況進(jìn)行評(píng)定。該量表包含持續(xù)性疼痛、陣發(fā)性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、對(duì)情緒的影響4個(gè)維度,共22個(gè)條目。每個(gè)條目評(píng)分0～10分,分?jǐn)?shù)越高表明疼痛或不良情緒的感覺越劇烈。分別在治療前及治療后檢測(cè)患者血漿SP、β-EP水平。采集患者晨起空腹外周靜脈血5 mL,離心后取血漿于-80 ℃ 冰箱保存待測(cè),采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)量血漿SP、β-EP水平。

1.4.3腦區(qū)改變與療效的相關(guān)性分析

對(duì)醒腦開竅針刺組患者治療前后有明顯差異的腦區(qū)與治療前后McGill評(píng)分差值進(jìn)行spearman相關(guān)分析,評(píng)估腦區(qū)改變與療效的相關(guān)性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 痛覺減退的影像學(xué)表現(xiàn)

且兩組患者治療前1 d、治療4周后、治療8周后及隨訪第3個(gè)月時(shí)后背側(cè)嘴側(cè)腦橋區(qū),小腦及頂上小葉、島葉皮層、初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層、輔助運(yùn)動(dòng)皮層、眶額皮層和初級(jí)軀體感覺皮層區(qū)域低頻振蕩振幅降低,且醒腦開竅針刺組低于西藥組(P<0.05)。

2.2 疼痛評(píng)分比較

治療后,醒腦開竅針刺組患者疼痛評(píng)分低于西藥組(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后疼痛評(píng)分比較分)

2.3 血漿SP、β-EP水平比較

治療后,醒腦開竅針刺組和西藥組患者血漿SP水平均降低,血漿β-EP水平均上升,但醒腦開竅針刺組血漿SP水平低于西藥組,血漿β-EP水平高于西藥組(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后血漿SP、β-EP水平比較

2.4 腦區(qū)改變與療效的相關(guān)性分析

spearman分析顯示,醒腦開竅針?lè)ㄖ委熀笮∧X、眶額皮層ReHo值變化與McGill評(píng)分治療前后差值呈明顯的正相關(guān)(P<0.05),與頂上小葉、島葉皮層、初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層、輔助運(yùn)動(dòng)皮層、和初級(jí)軀體感覺皮層無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05),見表5。

表5 腦區(qū)改變與McGill評(píng)分治療前后差值的相關(guān)性分析

3 討 論

丘腦痛屬中樞神經(jīng)源性疼痛,多在丘腦紋狀體或膝狀體動(dòng)脈發(fā)生缺血或出血后出現(xiàn),表現(xiàn)為對(duì)側(cè)肢體出現(xiàn)難以忍受的劇痛,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[8]。目前西醫(yī)臨床上尚無(wú)特效藥治愈丘腦痛,多以鎮(zhèn)痛藥、糖皮質(zhì)激素等藥物對(duì)癥處理,但上述藥物治療效果不理想。因此,尋找新型治療方法成為丘腦痛研究熱點(diǎn)[9]。近年來(lái),隨著中西醫(yī)結(jié)合治療的發(fā)展,已有研究將中醫(yī)療法應(yīng)用于丘腦痛治療中,其中醒腦開竅針?lè)ㄊ侵委熐鹉X痛的最常用的方法,既往多項(xiàng)研究也已證實(shí)醒腦開竅針?lè)ㄔ谇鹉X痛治療中的作用[10-11]。但目前關(guān)于醒腦開竅針?lè)ㄖ委熐鹉X痛患者腦區(qū)改變情況對(duì)醒腦開竅針?lè)ㄖ委煰熜У挠绊懮腥狈τ辛ψC據(jù)。鑒于此,本研究基于rs-fMRI掃描探索醒腦開竅針?lè)ㄖ委熐鹉X痛的腦區(qū)信號(hào)變化,并評(píng)估其與療效的相關(guān)性。

本研究析結(jié)果顯示,丘腦痛患者主要涉及皮質(zhì)區(qū)域、腦干、小腦區(qū)域改變。作為整合外部和內(nèi)部信息輸入的皮質(zhì)區(qū)域,在丘腦痛發(fā)病時(shí)皮質(zhì)中樞頂上小葉、島葉皮層、初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層、輔助運(yùn)動(dòng)皮層、眶額皮層和初級(jí)軀體感覺皮層均被激活,并將疼痛信息轉(zhuǎn)化為更高層次的行為功能。已被多項(xiàng)研究證實(shí)在感覺處理中起關(guān)鍵作用。此外,在KARSAN等[12]提出的楔前葉和楔葉也參與了丘腦痛多感覺整合和認(rèn)知處理。正電子發(fā)射斷層掃描研究證實(shí)了腦橋在丘腦痛發(fā)生中的作用,尤其是背側(cè)嘴側(cè)腦橋區(qū)域。目前的臨床數(shù)據(jù)也支持腦橋結(jié)構(gòu)和丘腦之間基本耦合概念,并指出腦橋結(jié)構(gòu)和丘腦間的活動(dòng)改變不僅影響丘腦痛先兆期,而且還調(diào)節(jié)丘腦痛發(fā)作后的恢復(fù)[13-14]。此外,有研究指出丘腦痛的產(chǎn)生涉及腦干回路、丘腦和下丘腦的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的自發(fā)改變,但在人群中未得到證實(shí)[15]。小腦是多個(gè)效應(yīng)器系統(tǒng)的整合者,包括情感處理、疼痛調(diào)節(jié)及感覺運(yùn)動(dòng)處理[16];甚至有學(xué)者認(rèn)為其可調(diào)節(jié)痛覺,但其在丘腦痛中的影響程度尚未完全明了[17]。從解剖學(xué)的角度來(lái)看,小腦核神經(jīng)元向各種丘腦核發(fā)出不同的興奮性軸突投射,其中包括丘腦痛相關(guān)丘腦區(qū)域的廣泛神經(jīng)支配。關(guān)于三叉神經(jīng)疼痛的研究指出,在接受三叉神經(jīng)疼痛刺激時(shí),中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和小腦后部共同激活,提示了小腦參與丘腦痛的病理生理學(xué)過(guò)程[18]。

血漿SP、β-EP作為神經(jīng)遞質(zhì)可傳遞痛覺信息,是丘腦痛發(fā)作的重要環(huán)節(jié)。β-EP是機(jī)體抗痛系統(tǒng)的重要組成部分,當(dāng)傷害性或疼痛性信號(hào)傳入時(shí),β-EP從垂體中大量釋放,進(jìn)而減少痛覺傳遞遞質(zhì)SP的釋放,發(fā)揮強(qiáng)烈而持久的鎮(zhèn)痛作用。本研究結(jié)果顯示,治療后西藥組與醒腦開竅針刺組患者疼痛評(píng)分、血漿SP水平均降低,但醒腦開竅針刺組患者疼痛評(píng)分低于西藥組;兩組血漿β-EP水平均上升,且醒腦開竅針刺組高于西藥組。證明醒腦開竅針?lè)ㄖ委熐鹉X痛對(duì)患者疼痛緩解作用較西藥治療更具優(yōu)勢(shì)。普瑞巴林膠囊是一種新型鈣離子通道調(diào)節(jié)劑,具有鎮(zhèn)痛作用,主要被應(yīng)用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛。一項(xiàng)薈萃性分析顯示普瑞巴林至少降低了中樞神經(jīng)性疼痛患者30%的疼痛強(qiáng)度[19],但已發(fā)表的RCT表明,普瑞巴林可減輕神經(jīng)性和中樞性疼痛患者的疼痛,但是這種效應(yīng)在外周神經(jīng)性疼痛中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,在中樞神經(jīng)性疼痛中不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]。而醒腦開竅針?lè)ㄒ郧鹉X痛“痰濁、瘀血”等病機(jī)為理論依據(jù),取陰經(jīng)內(nèi)關(guān)、水溝、三陰交為主,陽(yáng)經(jīng)極泉、尺澤、合谷為輔[21]。水溝為督脈與手足陽(yáng)明經(jīng)之會(huì)穴,瀉水溝可調(diào)督脈,醒元神、調(diào)臟腑,開竅啟閉之功;內(nèi)關(guān)屬手厥陰心包經(jīng)之絡(luò)穴,針刺內(nèi)關(guān)還具理氣調(diào)血、怡心安神、鎮(zhèn)靜止痛之功;針刺三陰交具安神志、益氣攝血、滋陰補(bǔ)腎益髓之功;腎藏精,精生髓,髓通腦;極泉、尺澤、合谷疏通經(jīng)絡(luò)、理氣行血,進(jìn)而修復(fù)丘腦組織,促進(jìn)作用代謝,使神復(fù)、氣行,緩解患者疼痛[22-23]。臨床及實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)針刺可抑制SP的釋放,提高β-EP水平,對(duì)對(duì)偏頭痛、軀體痛及神經(jīng)根性疼痛產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)痛作用[24]。

rs-fMRI圖像分析顯示醒腦開竅針?lè)ㄖ委熀蠡颊弑硞?cè)嘴側(cè)腦橋區(qū),小腦及頂上小葉、島葉皮層、初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層、輔助運(yùn)動(dòng)皮層、眶額皮層和初級(jí)軀體感覺皮層區(qū)域降低,spearman分析顯示醒腦開竅針?lè)ㄖ委熀笮∧X、眶額皮層ReHo值變化與治療前后McGill評(píng)分差值呈明顯的正相關(guān)。與頂上小葉、島葉皮層、初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層、輔助運(yùn)動(dòng)皮層、和初級(jí)軀體感覺皮層無(wú)明顯相關(guān)性。表明醒腦開竅針?lè)赡苤饕ㄟ^(guò)刺激小腦、眶額皮層區(qū)域改善丘腦痛患者疼痛。其具體機(jī)制尚未明確,可能與醒腦開竅針?lè)ň哂行涯X開竅、理氣行血、疏經(jīng)通絡(luò)之效,可緩解丘腦痛患者丘腦紋狀體或膝狀體動(dòng)脈缺血或出血有關(guān)[25]。既往也有研究發(fā)現(xiàn),醒腦開竅針?lè)▽?duì)修復(fù)腦組織有促進(jìn)作用,可促使大腦的代謝功能加強(qiáng)[26]。

綜上所述,丘腦痛患者主要涉及皮質(zhì)區(qū)域、腦干、小腦區(qū)域改變,醒腦開竅針?lè)赡苤饕ㄟ^(guò)刺激小腦、眶額皮層區(qū)域改善患者疼痛。本研究不足之處在于樣本量較小,同時(shí)西藥的藥物效應(yīng)可能影響信號(hào)傳遞,從而導(dǎo)致研究結(jié)果存在偏倚,后期需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。