體外二氧化碳清除技術(shù)臨床應(yīng)用進(jìn)展*

盧彩寶,聶 凌 綜述,王沂芹審校

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科,重慶 400037)

體外二氧化碳清除(extracorporeal CO2removal,ECCO2R)是一項(xiàng)體外生命支持技術(shù),它將血液引流至人工膜肺并排除CO2后再回輸至體內(nèi),實(shí)現(xiàn)氣體交換、部分替代肺通氣功能。ECCO2R類似于體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)技術(shù),但使用較低的血流量,對(duì)血液氧合影響較小或沒有影響。隨著該技術(shù)逐步改進(jìn),ECCO2R成為呼吸功能不全伴高碳酸血癥患者的治療選擇,無論是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)急性和嚴(yán)重失代償期患者,還是急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)患者,均可對(duì)其實(shí)現(xiàn)“保護(hù)性”通氣策略,最大限度地減少肺擴(kuò)張,減輕高碳酸血癥和酸中毒的影響[1-3],是目前重癥學(xué)界新興的治療技術(shù),與ECMO、連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)技術(shù)共同構(gòu)建了現(xiàn)代ICU的多器官支持平臺(tái)[4]。

1 ECCO2R的病理生理學(xué)機(jī)制

臨床上使用機(jī)械通氣常造成呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷(ventilator-induced lung injury,VILI)[5-6],呼吸機(jī)驅(qū)動(dòng)壓與患者生存率密切相關(guān)[7]。為減少VILI,臨床常使用“保護(hù)性”通氣策略,包括使用較低的吸氣末(平臺(tái)期)氣道壓力、較低的潮氣量(tidal volume,VT)和較高的呼氣末正壓(positive end-expiratory pressure,PEEP),然而這種保護(hù)性措施的代價(jià)則是導(dǎo)致高碳酸血癥[8-9]。高碳酸血癥可以通過增加患者腦血流量,從而增加顱內(nèi)壓,造成腦損傷,還可通過增加一氧化氮的產(chǎn)生和加重感染等進(jìn)一步損傷肺部。研究表明,二氧化碳分壓(PaCO2)>50 mmHg的高碳酸血癥會(huì)引起患者血流動(dòng)力學(xué)變化和肺動(dòng)脈高壓及右心心力衰竭,提高患者致死率[5,10]。

ECMO技術(shù)用于嚴(yán)重威脅生命的呼吸衰竭患者,然而ECMO技術(shù)的侵入性、復(fù)雜性和高成本,使其應(yīng)用僅限于高度專業(yè)化的中心醫(yī)院[11]。近年來,微創(chuàng)體外器械的應(yīng)用越來越廣泛,選擇性的CO2去除已經(jīng)成為可能[12]。血液中CO2含量高于O2含量,CO2主要以碳酸氫鹽的形式存在于血液中,也有少量以溶解形式存在,PaCO2的微小變化即會(huì)導(dǎo)致血液中CO2水平的明顯變化。因此,ECCO2R只需要低于ECMO的血流速度,即能實(shí)現(xiàn)CO2的有效清除[13],成為支持患有嚴(yán)重呼吸道疾病和高致死率患者處理CO2潴留的另一種選擇[14]。KLUGE等[15]在一項(xiàng)多中心、回顧性研究中,首次報(bào)道了清醒的急性呼吸衰竭合并高碳酸血癥患者使用選擇性體外CO2去除裝置的情況,并與常規(guī)機(jī)械通氣比較選擇性體外CO2去除裝置的可行性、有效性和安全性。結(jié)果顯示,對(duì)于大多數(shù)對(duì)無創(chuàng)通氣無反應(yīng)的急性或慢性呼吸衰竭患者,采用體外CO2清除技術(shù)可避免插管和有創(chuàng)機(jī)械通氣,且患者短期和長期生存率與常規(guī)有創(chuàng)通氣相似。

ECCO2R可以改善酸堿平衡,減少肺泡通氣量和呼吸頻率,減少患者的呼吸做功,而不是在已經(jīng)過度膨脹的肺中,通過有創(chuàng)通氣機(jī)械地增加肺泡通氣來加大CO2的排出量,可遏制肺過度通氣的惡性循環(huán)及其對(duì)呼吸和心血管的損傷[16-19]。因此,ECCO2R通過對(duì)呼吸力學(xué)、呼吸肌肉效率、呼吸和心血管功能等方面的有益作用來改善氣體交換,緩解呼吸困難,防止無創(chuàng)通氣的失敗,有助于有創(chuàng)通氣脫機(jī)。

2 ECCO2R的特點(diǎn)

2.1 ECCO2R相關(guān)技術(shù)參數(shù)

ECCO2R多采用靜脈-靜脈技術(shù),將雙腔靜脈導(dǎo)管/套管(12～15 Fr)置入頸內(nèi)靜脈或股靜脈,需要使用滾輪泵、離心泵或電磁泵控制血流量為0.2～0.5 L/min[3]。膜肺是一種由中空纖維構(gòu)成、具有復(fù)雜幾何結(jié)構(gòu)的裝置,所用材料為聚-4-甲基-1-戊烯(poly-4-methyl-1-pentene,PMP);交換膜和管路表面都涂抹肝素以獲得更好的生物相容性,以促進(jìn)氣體交換和減少毛細(xì)血管滲漏。從工程學(xué)角度來看,足夠的氣體交換和高血液相容性是膜肺設(shè)計(jì)過程的主要目標(biāo)[20]。美國Baxter公司新研發(fā)的PrismaLung+膜肺膜面積0.8 m2小于膜肺ALONE(1.35 m2),但CO2清除率相似。在體外循環(huán)血流量300 mL/min、PaCO2為45 mmHg情況下,兩者CO2清除率分別為(73.0±4.0)、(72.0±1.9)mL/min[21]。抗凝治療常使用普通肝素以避免管路中血栓形成,監(jiān)測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間為正?；€的1.5、2.0倍(45～70 s),或抗Ⅹa活性為(0.3～0.5)IU/mL。經(jīng)證實(shí),由肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia,HIT)的患者可使用阿加曲班方案,劑量為(0.5～2.0)μg·kg-1·min-1。因此,有抗凝治療禁忌證的患者不能從ECCO2R中獲益[4]。

2.2 ECCO2R的設(shè)備

目前,市面上有不同類型的機(jī)器,包括iLAactivve?(德國Novalung公司),Hemolung?(美國A-lungTechnologies公司),Decap?(意大利Hemodec公司)等。最新的ECCO2R設(shè)備操作使用相對(duì)簡(jiǎn)單,需要置入較小的雙腔插管(13～15 Fr),工作時(shí)血流量為0.2～0.5 L/min,可有效清除CO2[22]。

2.3 ECCO2R效率的影響因素

多種因素影響CO2的清除效率,包括血流量、PaCO2、氣體流量、膜內(nèi)血栓形成等[23-24]。MAY等[25]研究了ECCO2R治療中紅細(xì)胞壓積水平和CO2清除率之間的關(guān)系,體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),當(dāng)血液血細(xì)胞比容從33%降到8%時(shí),CO2清除率明顯降低。因此,在ECCO2R的CO2清除率發(fā)生變化時(shí)應(yīng)將其考慮在內(nèi)。

血流量、氣體流量的設(shè)定和膜肺面積與ECCO2R治療效果密切相關(guān)。通常情況下,隨著血流量增加、氣體流量的增加,CO2清除率逐漸增加,PaCO2水平逐漸下降。HERMANN等[26]納入10例高碳酸血癥呼吸衰竭患者探討ECCO2R治療血流量、氣體流量的設(shè)定與治療效果的關(guān)系?；颊哐芡窞轭i內(nèi)靜脈,使用22 Fr雙腔導(dǎo)管,發(fā)現(xiàn)在血流量為1 L/min時(shí),氣體流量逐漸從1 L/min調(diào)整為14 L/min,平均PaCO2水平從66 mmHg下降到49 mmHg;在氣流量為4 L/min時(shí),血流量逐漸從0.5 L/min調(diào)整為2.0 L/min,平均PaCO2水平從60 mmHg下降到48 mmHg。KARAGIANNIDIS等[27]在合并嚴(yán)重呼吸性酸中毒(pH為7.0～7.1)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中探討了不同表面積(0.4、0.8、1.0、1.3 m2)膜肺的ECCO2R治療效果。實(shí)驗(yàn)過程中,血流量從250 mL/min逐步增加到1 000 mL/min,發(fā)現(xiàn)在血流量為750～1 000 mL/min、膜肺表面積≥0.8 m2時(shí)呼吸性酸中毒才能緩解;當(dāng)血流量為1 000 mL/min、膜肺表面積為1.3 m2時(shí),CO2消除量達(dá)到最大值,pH升高至7.3,治療效果明顯。

為更好地清除CO2,VIVONA等[28]開展了體外實(shí)驗(yàn),將具有高CO2吸收能力的氫氧化鈉(NaOH)溶液輸注代替?zhèn)鹘y(tǒng)的氧氣通氣。經(jīng)測(cè)試,發(fā)現(xiàn)NaOH濃度為100 mmol/L時(shí),CO2的去除能力高于1 L/min的氧氣,最高清除能力與氣流量達(dá)到10 L/min時(shí)氧氣相當(dāng),且未發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)損傷或溶血。這提示堿性液體輸注能夠更有效地清除CO2,但需要進(jìn)一步研究專用設(shè)備來開發(fā)其潛在的臨床應(yīng)用。

3 ECCO2R的臨床應(yīng)用

3.1 呼吸功能不全伴高碳酸血癥

無創(chuàng)通氣是治療急性高碳酸血癥呼吸衰竭的有效方案,但20%～30%的病例仍需要插管和機(jī)械通氣,而使用有創(chuàng)通氣患者的死亡率遠(yuǎn)高于僅接受無創(chuàng)通氣的患者。ECCO2R可以幫助患者避免插管或有助于患者撤除有創(chuàng)通氣,盡早拔管。SORBO等[29]開展了配對(duì)隊(duì)列研究,試驗(yàn)組為25例COPD患者,給予無創(chuàng)通氣+ECCO2R治療;對(duì)照組為21例COPD患者,僅給予無創(chuàng)通氣治療。儀器為DecapSmart(意大利Hemodec公司),膜肺面積為1.35 m2,血流量為450 mL/min。結(jié)果顯示,治療1 h后,與基線值比較,試驗(yàn)組相比對(duì)照組PaCO2、呼吸頻率降低,動(dòng)脈血pH升高,試驗(yàn)組患者插管風(fēng)險(xiǎn)降低73%,且患者住院致死率明顯下降。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示,ECCO2R治療與COPD繼發(fā)急性呼吸衰竭患者較低的插管率、氣管切開率及較短的機(jī)械通氣時(shí)間相關(guān),且ECCO2R治療組COPD加重患者的pH、PaO2、呼吸頻率和PaCO2均有改善,這為未來應(yīng)用ECCO2R治療急性呼吸衰弱患者提供了依據(jù)[30]。

2020年ECCO2R歐洲專家圓桌會(huì)議對(duì)ECCO2R的臨床應(yīng)用達(dá)成了共識(shí)。共識(shí)提出:對(duì)于急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者,驅(qū)動(dòng)壓力(≥14 cmH2O)、平臺(tái)壓力(Pplat≥25 cmH2O)是ECCO2R啟動(dòng)的最重要標(biāo)準(zhǔn)。ARDS患者接受ECCO2R的主要治療目標(biāo)包括pH(>7.30)、呼吸頻率(<20次/min)、驅(qū)動(dòng)壓(<14 cmH2O)和Pplat(<25 cmH2O)。對(duì)于COPD患者,如果有無創(chuàng)通氣失敗風(fēng)險(xiǎn),PaCO2和呼吸頻率不下降是啟動(dòng)ECCO2R治療的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)。COPD的關(guān)鍵治療目標(biāo)是患者舒適度、pH(>7.30)、呼吸頻率(<20次/min)、PaCO2下降(10%～20%)、降低HCO3-和維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定[31]。

3.2 新型冠狀病毒感染

新型冠狀病毒感染相關(guān)ARDS患者通常使用低潮氣量的肺保護(hù)性通氣方案,但部分患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的高碳酸血癥(呼吸性酸中毒)。相關(guān)病案報(bào)道指出,ECCO2R可有效改善患者的呼吸性酸中毒[32-33]。已有ECCO2R治療設(shè)備在美國通過緊急使用授權(quán)方式,獲批用于治療低潮氣量通氣相關(guān)嚴(yán)重高碳酸血癥ARDS患者。

一項(xiàng)回顧性研究納入2020年3—9月8家三級(jí)醫(yī)療中心ICU住院并接受ECCO2R治療的成年新型冠狀病毒感染患者。29例接受ECCO2R治療患者的pH和PaCO2均有明顯改善(P<0.001);從基線至治療后24 h,患者pH從7.24±0.12升至7.35±0.07,PaCO2從(79±23)mmHg降至(58±14)mmHg(P<0.001);患者拔管后48 h生存率為58%,出院率為38%;生存者和死亡者在年齡、并發(fā)癥、BMI、糖尿病、高血壓、住院到機(jī)械通氣時(shí)間、機(jī)械通氣到使用ECCO2R時(shí)間等方面比較無明顯差異[34]。提示ECCO2R可有效減輕新型冠狀病毒感染相關(guān)ARDS患者的呼吸性酸中毒。

3.3 肺移植

ECCO2R可避免等待肺移植患者氣管內(nèi)插管和有創(chuàng)通氣。在等待肺移植的患者中,如果出現(xiàn)急性呼吸失代償,僅給予機(jī)械通氣可能無法實(shí)現(xiàn)充分的氣體交換。SCHELLONGOWSKI等[35]報(bào)道了20例危及生命的高碳酸血癥等待肺移植患者,其中包括15例有創(chuàng)通氣患者和5例無創(chuàng)通氣患者,其均接受了ECCO2R作為肺移植前的過渡。在治療的前12 h內(nèi),所有患者的高碳酸血癥和酸中毒得到了有效糾正,PaCO2從109(70～146)mmHg下降到57(45～64)mmHg,pH由7.20(7.06～7.28)提高到7.39(7.35～7.49)。4例患者因進(jìn)行性缺氧或循環(huán)衰竭而改用ECMO,19例(95%)成功完成肺移植,住院率、1年生存率分別為75%和72%,提示ECCO2R可用于肺移植前過渡,與高移植率和生存率相關(guān)。

4 ECCO2R與CRRT聯(lián)合技術(shù)

研究顯示,需要機(jī)械通氣支持的多器官功能衰竭患者中的60%需要腎臟替代治療。機(jī)械通氣支持治療的多器官衰竭患者,血漿和肺泡沖洗液中含大量的炎癥細(xì)胞因子如IL-6、腫瘤壞死因子,與腎臟損傷和多器官損傷相關(guān)。損傷的肺和腎之間的病理生理交互作用可能加重整體器官衰竭,并對(duì)預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響,相當(dāng)數(shù)量的ARDS患者需要進(jìn)行CRRT。

CRRT與ECCO2R聯(lián)合是器官支持治療的新概念。CRRT與ECCO2R聯(lián)合操作簡(jiǎn)便,不需要另建血管通路,僅在CRRT回路中加入膜式氧合器,即可明顯清除CO2,同時(shí)維持機(jī)體水電解質(zhì)酸堿平衡[36]。一項(xiàng)研究納入20例需要CRRT的高碳酸血癥ARDS患者,患者接受了極低流量ECCO2R和腎臟替代治療相結(jié)合的系統(tǒng)治療,pH從7.18±0.09升至7.22±0.08(P<0.05);通氣量明顯減少,潮氣量從(6.2±0.9)mL/kg PBW降至(5.4±1.1)mL/kg PBW(P<0.05),并伴隨著肺應(yīng)力和應(yīng)變的降低;聯(lián)合系統(tǒng)的CO2清除平均總速率為(43.4±14.1)mL/min,最大為75.0mL/min,表明ECCO2R與CRRT聯(lián)合技術(shù)的實(shí)施安全可行[37]。因此,在CRRT回路中加入低流量ECCO2R不失為另一個(gè)有吸引力的治療選擇。

5 ECCO2R相關(guān)并發(fā)癥及局限性

ECCO2R的使用可能會(huì)導(dǎo)致肺和血流動(dòng)力學(xué)后果,并可能與并發(fā)癥相關(guān)。不良事件包括與患者相關(guān)的事件、電路事件和機(jī)械事件。置管并發(fā)癥包括出血、血栓形成、血腫、氣胸、置管處感染、誤入動(dòng)脈、動(dòng)脈瘤、遠(yuǎn)端肢體缺血。治療并發(fā)癥包括泵、膜肺、加熱器功能不良,氣體栓塞,回路血栓形成?；颊卟l(fā)癥包括低氧血癥、溶血、出血、感染、肝素誘導(dǎo)的血小板減少等[12]。REST隨機(jī)臨床試驗(yàn)報(bào)道了ECCO2R試驗(yàn)組患者發(fā)生出血和與研究設(shè)備相關(guān)的嚴(yán)重不良事件,導(dǎo)致試驗(yàn)早期終止[38]。

盡管ECCO2R具有吸引力和生理基礎(chǔ),但也存在相關(guān)局限性:(1)在某些患者中,非化學(xué)感受性刺激(疼痛、激動(dòng)、不適、代謝性酸中毒、肺機(jī)械刺激)可能占主導(dǎo)地位,即使ECCO2R存在,高呼吸驅(qū)動(dòng)也可能持續(xù)存在,致使CO2清除效果不佳[39];(2)ECCO2R需要充分抗凝,患者出血風(fēng)險(xiǎn)增高[38];(3)ECCO2R的應(yīng)用可能加重低氧血癥;(4)需要注意的是,隨著血流量增加和泵速加快,血紅蛋白破壞速度亦增加[26]。因此,治療過程中需根據(jù)患者情況和治療機(jī)器,選擇合適的血液流速,加大氣體流量以盡可能提高CO2去除效果,同時(shí)注意患者氧合指數(shù)變化,減少血細(xì)胞的損傷。

6 小結(jié)與展望

ECCO2R是一項(xiàng)通過人工膜肺去除血液中CO2,從而糾正呼吸性酸中毒的技術(shù),臨床上常用于呼吸功能不全伴高碳酸血癥患者以建立保護(hù)性通氣。ECCO2R與CRRT聯(lián)合治療可以有效去除CO2,同時(shí)保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。目前,尚需要大規(guī)模、前瞻性和對(duì)照研究來評(píng)估ECCO2R及ECCO2R與CRRT聯(lián)合治療對(duì)患者預(yù)后的真正影響。