PET/MR成像在帕金森病中的應(yīng)用

沈 楠，高珂夢，黃家暉，唐立鈞，李天女

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210029

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是最常見的運動障礙性疾病，也是第二常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其發(fā)病年齡通常為65～70歲［1-2］。2016年全球疾病負(fù)擔(dān)研究報告顯示，中國PD 患者數(shù)量約占全球PD 患者總數(shù)的23%［3］。PD 的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，其運動癥狀包括運動遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫以及姿勢步態(tài)障礙，非運動癥狀包括感覺障礙、自主神經(jīng)功能障礙、精神和認(rèn)知障礙［4-6］。PD的主要發(fā)病機(jī)制為黑質(zhì)紋狀體多巴胺能通路的進(jìn)行性退化，黑質(zhì)致密部（substantia nigra pars compacta，SNpc）神經(jīng)元大量丟失和多巴胺耗竭，以及以路易小體形式聚集的包涵體形成［7］。

既往對PD 的診斷主要依靠患者的臨床表現(xiàn)、病史等，但是由于患者的個體差異，診斷往往不夠準(zhǔn)確。近年來，神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展，特別是磁共振（magnetic resonance，MR）成像和正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）對PD 患者的評估起著至關(guān)重要的作用［8］。然而，MR檢測病灶的靈敏度不高，CT的軟組織分辨率較低，導(dǎo)致單一的MR 和單一的PET/CT并不能很好地解釋部分腦部疾病問題。PET/MR 的出現(xiàn)，使得研究者對其發(fā)病機(jī)制、鑒別診斷、療效評估的深入探索成為可能，現(xiàn)就PET/MR成像在PD中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 PET/MR中PET在PD中的應(yīng)用

目前在PD 診療的臨床實踐中最常用的PET 顯像包括神經(jīng)突觸多巴胺能顯像和葡萄糖代謝顯像。此外，β-淀粉樣蛋白（amyloid β，Aβ）顯像、Tau顯像、神經(jīng)炎癥顯像也在研究與使用當(dāng)中。

1.1 神經(jīng)突觸多巴胺能顯像

PD 的運動障礙學(xué)會（Movement Disorder Society，MDS）臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)指出：多巴胺能功能成像正常是PD的絕對排除標(biāo)準(zhǔn)［9］，故神經(jīng)突觸多巴胺能顯像是非常重要的排除性診斷。目前有3種類型PET顯像劑可用于評估黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元的完整性和功能。

1.1.1 突觸前膜多巴胺能顯像

①6-18F-氟-L-多巴（6-18F-fluoro-L-DOPA，18FDOPA）是左旋多巴類似物，也是芳香氨基酸脫羧酶（aromatic amino acid decarboxylase，AADC）的假底物，可反映黑質(zhì)紋狀體AADC 的表達(dá)，并間接反映突觸前神經(jīng)元的多巴胺合成能力［10］。PD患者多表現(xiàn)為尾狀核和殼核的18F-DOPA攝取減低［11］，且背側(cè)殼核的攝取減低先于腹側(cè)殼核出現(xiàn)［12］。然而，PD患者的AADC 常發(fā)生代償性上調(diào)，故18F-DOPA PET 可能會低估多巴胺神經(jīng)元丟失的程度，存在一定局限性［10］。②多巴胺轉(zhuǎn)運體（dopamine transporter，DAT）配體可用于評估突觸前DAT的變化，當(dāng)多巴胺神經(jīng)元功能正常時，將有大量的DAT 與DAT 示蹤劑結(jié)合，但PD 患者選擇性地丟失基底節(jié)和黑質(zhì)的多巴胺神經(jīng)元，故DAT示蹤劑攝取減少通常意味著多巴胺神經(jīng)元的喪失。許多DAT 示蹤劑屬于托烷衍生物，它們與DAT的結(jié)合率高，與5-羥色胺、去甲腎上腺素受體的結(jié)合率低，使得成像時的干擾較?。?0］。目前常用于DAT PET成像的有11C-甲基-2β-甲基酯-3β-（4-F-苯基）托烷［11C-labeled 2β-carbomethoxy-3β-（4-fluorophenyl）tropane，11C-CFT］、18F-N-（3-氟丙基）-2β-甲基酯-3β-（4’-碘苯基）去甲基托烷［18F-N-3-fluoroproply-2β-carbomethoxy-3β-（4-iodophenyl）nortropane，18F-FP-β-CIT］、11C-（E）-N-（3-碘丙基-2-烯基）-2β-甲氧基-3β-（4’-甲基苯基）去甲基托烷［11C-（E）-N-（3-iodoprop-2-enyl）-2β-carbomethoxy-3β-（4-methylphenyl）nortropane，11C-PE2I］。與18F-DOPA顯像相比，DAT 示蹤劑顯像的靈敏度更高，可用于PD亞臨床診斷［13］，研究顯示，PD患者DAT 示蹤劑顯像表現(xiàn)為雙側(cè)紋狀體攝取減低［14-15］。

1.1.2 突觸間隙多巴胺能顯像

20 世紀(jì)80 年代，人們發(fā)現(xiàn)丁苯那嗪（tetrabenazine，TBZ）的作用機(jī)制與Ⅱ型囊泡單胺轉(zhuǎn)運體（vesicular monoamine transporter，VMAT）在大腦中的結(jié)合有關(guān)，它能與VMAT 高度特異性結(jié)合，且受抗PD藥物影響較小，腦內(nèi)不同區(qū)域的結(jié)合能力與單胺類神經(jīng)元的分布區(qū)域一致。11C-二氫丁苯那嗪{［11C］（+）-dihydrotetrabenazine，［11C］（+）-DTBZ}、18F-9-氟丙基-（+）-二氫丁苯那嗪［18F-9-fluoroproply-（+）-dihydrotetrabenazine，18F-AV-133］是較常用的兩種VMAT2 顯像劑，PD 患者的［11C］（+）-DTBZ、18F-AV-133顯像均表現(xiàn)為雙側(cè)尾狀核、殼核攝取減低［16］。

1.1.3 突觸后膜多巴胺能顯像

突觸前黑質(zhì)紋狀體多巴胺的丟失可能導(dǎo)致繼發(fā)性突觸后受體表達(dá)發(fā)生改變，可能表現(xiàn)為上調(diào)，也可能表現(xiàn)為丟失［17］。目前應(yīng)用較為廣泛的多巴胺D1 受體顯像劑為11C-SCH 29930、11C-SCH 39166，多巴胺D2受體顯像劑為11C-雷氯必利（11C-raclopride）、11C-依替必利（11C-eticlopride）等。以11C-雷氯必利為例，在未經(jīng)治療的PD 患者中，紋狀體11C-雷氯必利攝取增加，表明患者多巴胺受體上調(diào)，但經(jīng)過多巴胺治療，紋狀體11C-雷氯必利攝取下降，說明多巴胺受體發(fā)生下調(diào)［18］。突觸后膜多巴胺能顯像能直觀地顯示突觸后多巴胺受體的密度及變化情況，有助于PD早期診斷［19］，但一些抗PD藥物的使用會影響它們與多巴胺受體的結(jié)合［20］，故存在一定局限性。

1.2 葡萄糖代謝顯像

葡萄糖是大腦最重要的能源物質(zhì)，18F-脫氧葡萄糖（18F-fluoro-2-deoxyglucose，18F-FDG）是葡萄糖的類似物，18F-FDG PET是目前應(yīng)用最為廣泛的腦內(nèi)葡萄糖代謝成像技術(shù)。腦內(nèi)葡萄糖代謝與局部神經(jīng)的完整性和密度密切相關(guān)，18F-FDG的攝取會隨著神經(jīng)功能障礙的加重而減少。多巴胺能顯像僅能提示多巴胺能神經(jīng)元受損，但不能區(qū)分帕金森綜合征，而18F-FDG 相關(guān)代謝模式可對其進(jìn)一步鑒別。近年來，18F-FDG PET 檢測PD 相關(guān)網(wǎng)絡(luò)模式（PD related pattern，PDRP）在PD 的早期診斷中起到了一定作用。Teune 等［21］對20 例早期PD 患者進(jìn)行了18F-FDG PET掃描，確定了PDRP，即雙側(cè)前額葉和雙側(cè)后頂葉、枕葉（特別是患側(cè)的對側(cè)）等相關(guān)大腦皮質(zhì)代謝減低，而雙側(cè)蒼白球、雙側(cè)殼核、雙側(cè)丘腦、腦橋、雙側(cè)小腦、雙側(cè)初級運動皮質(zhì)和輔助運動區(qū)代謝相對增加。

1.3 Aβ顯像、Tau顯像

隨著疾病的進(jìn)展，部分PD 患者會發(fā)展成為帕金森病癡呆（Parkinson’s disease dementia，PDD），PDD與阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）在病理上高度重疊，包括Aβ組成的老年斑和過度磷酸化的Tau蛋白組成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)［22］，因此Aβ顯像和Tau 顯像可用于PDD 診斷。11C-匹茲堡化合物B［2-（4-N-11C-methylaminophenyl）-6-hydroxybenzothiazole，11C-PIB］特異性結(jié)合大腦淀粉樣蛋白，Gomperts等［23］研究發(fā)現(xiàn)，PDD 患者楔前葉11C-PIB 攝取增加。苯丙咪唑-嘧啶類的放射性標(biāo)記衍生物18F-AV-1451已被證實可與Tau聚集體結(jié)合，Smith等［24］發(fā)現(xiàn)PDD患者黑質(zhì)18F-AV-1451攝取減少。

1.4 神經(jīng)炎癥顯像

證據(jù)支持由小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥參與了PD 的發(fā)病和發(fā)展［25］，故神經(jīng)炎癥成像也可用于PD的診斷。線粒體轉(zhuǎn)運蛋白（translocator protein，TSPO）在小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，因此可作為體內(nèi)神經(jīng)炎癥的生物標(biāo)志物［26］。一項研究表明，PD患者雙側(cè)中腦的TSPO示蹤劑攝取明顯高于健康對照組［27］。但神經(jīng)炎性反應(yīng)是許多神經(jīng)退行性疾病的病理改變之一，非PD特異性改變，故神經(jīng)炎癥顯像缺乏一定的特異性。

2 PET/MR中MR在PD中的應(yīng)用

臨床上顱腦MR常用于對大腦解剖結(jié)構(gòu)的改變進(jìn)行評估。常規(guī)MR對早期診斷PD存在一定難度，但是隨著磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）、磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）、功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）等新興MR成像序列的出現(xiàn)，使其對PD 的診斷準(zhǔn)確率得到了提高，為臨床診治工作提供了更多依據(jù)。黑質(zhì)小體-1是PD 多巴胺能神經(jīng)元缺失最主要和最早的部位，由于黑質(zhì)小體-1鐵沉積增加，其順磁性增加，SWI呈低信號，“燕尾征”消失［28］，因此高場強(qiáng)SWI 對黑質(zhì)小體-1信號的評估可以作為一種簡單的PD 診斷影像標(biāo)志物。DWI能夠評估水分子的隨機(jī)運動，磁共振彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）則可以提供方向信息，均為神經(jīng)退行性疾病微結(jié)構(gòu)變化的量化指標(biāo)。一項研究認(rèn)為殼核DWI 高信號在區(qū)分PD 和帕金森型多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy-P，MSA-P）方面具有很高的敏感性和特異性［29］，另一項研究在用高分辨率DTI技術(shù)研究丘腦核團(tuán)投射纖維完整性時，發(fā)現(xiàn)PD 患者的丘腦腹外側(cè)核的各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）值顯著降低［30］。fMRI已被廣泛用于研究PD患者的大腦功能網(wǎng)絡(luò)連接障礙，Hacker 等［31］研究發(fā)現(xiàn)，與19 例對照組受試者的fMRI 相比，13 例晚期PD 患者的紋狀體與丘腦、中腦、橋腦和小腦的相關(guān)性顯著降低，在大腦皮層的感覺-運動區(qū)、視覺區(qū)以及邊緣上回也存在局部功能連接的改變。

3 PET/MR成像的特點及優(yōu)勢

目前PET/MR成像技術(shù)可以在一次掃描中同時獲取PET和MR圖像，將MR成像的解剖和功能信息與PET 放射性示蹤劑的特異性相結(jié)合，除了評估大腦新陳代謝和解剖學(xué)變化外，還可以同時評估大腦的神經(jīng)化學(xué)反應(yīng)和大腦活動，提高了時空一致性［32-33］。更先進(jìn)的MR序列利用內(nèi)源性對比劑來研究生理（如水?dāng)U散）、功能（如血氧水平依賴性對比劑）和新陳代謝（如各種代謝物的相對濃度），它們可以與PET 相結(jié)合，實現(xiàn)多模態(tài)成像，提供更多額外的信息，提高診斷與評估的效能，例如PET/MR與磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）的同步研究、PET/MR 與無創(chuàng)性MR 血流灌注測量的同步研究等［34-35］。

4 PET/MR在PD中的應(yīng)用

4.1 PET/MR在PD早期診斷中的應(yīng)用

PD 治療有效性取決于在造成神經(jīng)元不可逆損傷之前及時開展治療，PET/MR 成像可通過大腦的結(jié)構(gòu)和功能信息來進(jìn)行PD的早期診斷。此外，PET顯像劑和MR 成像的組合有助于研究PD 不同病理之間的區(qū)域和時間的交叉關(guān)系，包括出現(xiàn)的順序和病理生理變化的定量和相關(guān)性評估等［36］。Porter等［37］總結(jié)了早期PD的DAT和MR多模式成像特點，發(fā)現(xiàn)兩者互補(bǔ)大大地提高了PD 早期診斷的準(zhǔn)確性和特異性。腦PET/MR 成像在改善和簡化PD 診斷方面有很大潛力，它能夠?qū)⒔馄市畔⒓傻絇ET 數(shù)據(jù)中、對PET 數(shù)據(jù)進(jìn)行部分容積校正和運動校正以及量化PET顯像劑的攝取，可通過結(jié)合PD的潛在風(fēng)險因素和發(fā)生認(rèn)知問題的預(yù)期時間來改善預(yù)后。

4.2 PET/MR在PD鑒別診斷中的應(yīng)用

PD 和其他非典型帕金森綜合征的癥狀存在交叉重疊，臨床表現(xiàn)難以鑒別，如路易體癡呆（dementia with Lewy bodies，DLB）、多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA）、進(jìn)行性核上麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）和皮質(zhì)基底節(jié)變性（corticobasal degeneration，CBD）［38］。PET/MR可通過PET相關(guān)代謝模式聯(lián)合MR解剖信息（包括體積改變、灌注信息等）進(jìn)行進(jìn)一步鑒別。Barthel等［39］使用18F-FDG PET/MR對2例帕金森綜合征患者進(jìn)行研究：單一的DAT 單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描（single photon emission computed tomography，SPECT）并不能鑒別二者，均表現(xiàn)為紋狀體攝取減低；而在進(jìn)行PET/MR成像后，發(fā)現(xiàn)其中1例在MR 圖像中顯示腦萎縮，并在18F-FDG PET成像中顯示紋狀體和丘腦的葡萄糖代謝減低，此病例診斷為PSP，另一病例則在PET/MR上未見明顯異常結(jié)構(gòu)及代謝改變，診斷為PD。孫遜等［40］對24 例PD 患者、10 例MSA 患者和6 例PSP 患者的18F-FDG PET/MR檢查進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)葡萄糖代謝水平與腦血流灌注量在特定感興趣腦區(qū)的分布特點有助于帕金森綜合征的鑒別診斷。由此可見，PET/MR 對于帕金森綜合征的鑒別診斷具有獨特的價值。

4.3 PET/MR在PD發(fā)病機(jī)制中的應(yīng)用

PD 的主要發(fā)病機(jī)制為黑質(zhì)紋狀體多巴胺能通路的進(jìn)行性退變，其大腦灰質(zhì)（gray matter，GM）體積和密度也發(fā)生進(jìn)行性萎縮。研究發(fā)現(xiàn)，早期PD 患者左側(cè)殼核、額下回和島葉的GM體積較低，右側(cè)枕葉和雙側(cè)小腦后葉的GM體積較高，中晚期PD患者左側(cè)小腦后葉、枕葉和右側(cè)輔助運動區(qū)GM 體積較低，左側(cè)顳中回GM體積較高［41］。特定的GM結(jié)構(gòu)變化與PD 多巴胺能損失模式或許存在相關(guān)性。Choi等［42］使用了18F-FP-CIT PET/MR 研究PD 患者，提示多巴胺能退變相關(guān)的GM密度減低主要存在于前紋狀體，與多巴胺能退變相關(guān)的GM 密度增高主要存在于后紋狀體；而皮層GM 密度與紋狀體多巴胺減少之間的相關(guān)性，在小腦、海馬旁回、額葉皮質(zhì)中表現(xiàn)為正相關(guān)，在顳葉和枕葉皮質(zhì)中則呈負(fù)相關(guān)。最終結(jié)果表明PD 的整體結(jié)構(gòu)變化與紋狀體多巴胺能環(huán)路退化之間存在密切關(guān)系。PET/MR 為PD 發(fā)病機(jī)制的研究提供了一種新的影像學(xué)手段，有助于進(jìn)一步研究PD發(fā)病機(jī)制。

4.4 PET/MR在PD治療及療效監(jiān)測中的應(yīng)用

目前PD 的主要治療方式仍是提高腦內(nèi)多巴胺濃度或刺激多巴胺受體的藥物（如左旋多巴等），但這些藥物僅能改善PD 的運動癥狀，并不能減緩或阻止神經(jīng)退化過程，且長時間使用會產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)。近年來，針對PD 特定功能障礙的分子通路，出現(xiàn)了丘腦底核（subthalamic nucleus，STN）損毀術(shù)、基因治療等新的治療方法［43］。STN 的過度活動是PD狀態(tài)的一個公認(rèn)特征。一項研究表明，STN切開術(shù)能有效治療PD患者的運動癥狀，并能改善患者的認(rèn)知狀態(tài)和抑郁等情緒［44］。Rodriguez-Rojas 等［45］使用18F-FDG PET/MR 研究了8 例PD 患者在單側(cè)磁共振引導(dǎo)聚焦超聲（magnetic resonance-guided focused ultrasound，MRgFUS）STN 切開術(shù)術(shù)前和術(shù)后3 個月的FDG 代謝結(jié)果顯示，治療后3 個月患者的總體運動評分和對側(cè)運動評分均有顯著改善，病變部位存在顯著的FDG代謝下降，包括STN和鄰近的背內(nèi)側(cè)白質(zhì)區(qū)域，并向內(nèi)側(cè)延伸，包括部分紅核。此外，在基線時（即治療前），6 例患者的PDRP表達(dá)升高，而MRgFUS STN 切開術(shù)后該6 例患者的PDRP 表達(dá)顯著降低，此代謝網(wǎng)絡(luò)的改變與統(tǒng)一PD評定量表的運動評分變化顯著相關(guān)。18F-FDG PET/MR為研究MRgFUS STN切開術(shù)對PD患者代謝網(wǎng)絡(luò)的直接影響提供了研究條件，為術(shù)后患者癥狀改善的機(jī)制研究提供了影像學(xué)依據(jù)。在PD 的基因治療中，酪氨酸羥化酶和AADC催化酪氨酸合成多巴胺，近年來，已有多種載體系統(tǒng)被用于傳遞這些酶的多個基因，如AADC的腺相關(guān)病毒（adeno-associated virus，AAV）載體的組合等［46］。Seo 等［47］研究了18FDOPA PET/MR在量化PD患者腺相關(guān)病毒2型-芳香族氨基酸脫羧酶（AAV2-AADC）基因治療后AADC表達(dá)水平中的應(yīng)用，對2 例接受AAV2-AADC 殼核輸注治療的PD 患者進(jìn)行了治療前后的18F-DOPA PET/MR 檢查，結(jié)果顯示使用AAV2-AADC輸注的患者其殼核18F-DOPA顯像劑分布顯著增加，18F-DOPA PET/MR為檢測PD患者AAV2-AADC基因治療試驗中的AADC表達(dá)水平提供了一種定量分析方法。

5 小 結(jié)

目前PET/MR成像技術(shù)可在一次掃描中同時獲取PET和MR圖像，將MR的解剖和功能信息與PET放射性示蹤劑的特異性相結(jié)合，結(jié)合了PET 和MR在時間和空間上的精確配準(zhǔn)，真正實現(xiàn)了多模態(tài)成像，為PD 從分子到臨床水平的研究提供了全面的影像學(xué)依據(jù)，為PD 進(jìn)一步診療提供了新的研究手段和更準(zhǔn)確的診斷方法。隨著設(shè)備、技術(shù)的不斷完善和進(jìn)步，PET/MR 必將在PD的診療和研究中發(fā)揮更加廣泛的作用。