替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞、卡鉑化療方案對肺腺癌患者腫瘤標(biāo)志物、免疫功能及炎癥因子的影響

郭田田

肺腺癌發(fā)病人數(shù)約占肺癌40%,其發(fā)病初期缺乏典型臨床癥狀,確診時往往已進展至晚期,錯失最佳治療時期[1-2]。臨床肺癌指南建議,對于Ⅳ期非鱗狀細(xì)胞癌一線治療,可采用貝伐單抗+阿替利珠單抗+卡鉑+紫杉醇,或卡瑞利珠單抗+培美曲塞+鉑類等,但阿替利珠單抗價格高昂,而卡瑞利珠單抗易發(fā)生毛細(xì)血管增生等毒副反應(yīng)[3]。替雷利珠單抗為國產(chǎn)原研人源化IgG4抗程序性死亡受體1單克隆抗體,可通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能,激活抗腫瘤作用[4-5]。目前關(guān)于替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑化療方案治療肺腺癌的研究較少,本研究通過對比肺腺癌患者治療前后腫瘤標(biāo)志物、免疫功能及炎癥因子變化,探究替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑化療方案對肺腺癌的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過(倫理審批號:202005-024),選取2020年10月—2022年11月于我院就診的肺腺癌患者106例,根據(jù)治療方案不同分為觀察組和對照組,各53例。其中對照組男31例,女22例;年齡37～72(53.41±8.19)歲;TNM分期ⅢB期19例,Ⅳ期34例。觀察組男28例,女25例;年齡38～74(54.92±8.45)歲;TNM分期ⅢB期23例,Ⅳ期30例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合肺腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];(2)TNM分期ⅢB～Ⅳ期,預(yù)計生存期>3個月;(3)卡氏功能評分≥60分;(4)患者及家屬均已簽署同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)有放化療治療史;(2)有精神疾病史;(3)無法配合完成研究;(4)嚴(yán)重臟器功能障礙;(5)其他惡性腫瘤;(6)處于哺乳期或孕期;(7)不耐受本研究治療方案。

1.3 方法 對照組:于治療前1周給予維生素B12注射液(江西青峰藥業(yè),國藥準(zhǔn)字 H36021146,規(guī)格:1 mL∶1 mg)肌肉注射,1 毫克每次每天,共7 d?；煹?天靜脈滴注培美曲塞[Eli Lilly NederlandB.V,國藥準(zhǔn)字H20140662,規(guī)格:500 mg(按C20H21N5O6計)]500 mg/m2;卡鉑(江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè),國藥準(zhǔn)字H20034064,規(guī)格:100 mg),靜脈滴注,按血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)=5給藥,21 d為1個周期。觀察組:在對照組基礎(chǔ)上,化療第1天給予替雷利珠單抗(廣州百濟神州生物制藥,國藥準(zhǔn)字S20190045,規(guī)格:100 mg)200 mg靜脈滴注。2組均治療3個周期。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) (1)完全緩解(CR):病灶消失,且維持>4周;(2)部分緩解(PR):病灶最大直徑及其垂直直徑之積減小>50%,且持續(xù)>4周;(3)疾病穩(wěn)定(SD):病灶最大直徑及其垂直直徑之積減小26%～50%;(4)疾病進展(PD):不及以上標(biāo)準(zhǔn)?？陀^緩解率(ORR)=(總例數(shù)-SD-PD)/總例數(shù)×100%。疾病控制率(DCR)=(總例數(shù)-PD)/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo) (1)臨床療效;(2)治療前后免疫功能指標(biāo):抽取患者空腹靜脈血,以BF-700 B3R1流式細(xì)胞儀(桂林優(yōu)利特醫(yī)療電子有限公司)測定CD3+、CD4+、CD8+水平,并計算CD4+/CD8+;(3)治療前后血清腫瘤標(biāo)志物:取上述血液標(biāo)本,離心獲取血清,采用化學(xué)免疫發(fā)光法測定血清細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)水平,試劑盒均來自深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程;(4)采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal1(SPINK1)、信號素-3B(SEMA-3B)水平,試劑盒購于美國R&D公司;(5)毒副反應(yīng)發(fā)生率:觀察治療過程中研究對象胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞降低、中性粒細(xì)胞降低、皮疹、血小板減少發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 觀察組ORR、DCR分別為56.60%、92.45%,高于對照組的35.85%、77.36%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較

2.2 2組患者免疫功能指標(biāo)比較 治療3個周期后,觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組,CD8+水平低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者免疫功能指標(biāo)比較

2.3 2組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療3個周期后,觀察組血清CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125水平均低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.4 2組患者血清TNF-α、IL-6、SPINK1、SEMA-3B水平比較 治療3個周期后,觀察組血清TNF-α、IL-6、SPINK1水平低于對照組,SEMA-3B水平高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者血清TNF-α、IL-6、SPINK1、SEMA-3B水平比較

2.5 2組患者毒副反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者毒副反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

肺癌是世界范圍內(nèi)死亡率最高的癌癥類型,而肺腺癌為肺癌最常見形式,其致死人數(shù)約占全部肺癌死亡人數(shù)的50%[7]。因此,優(yōu)化肺腺癌治療方案意義重大。

替雷利珠單抗可調(diào)控程序性死亡受體1/程序性死亡配體1信號通路,改善腫瘤免疫微環(huán)境,促進T細(xì)胞增殖生長及殺傷作用恢復(fù),提高內(nèi)源性免疫效應(yīng),抑制腫瘤細(xì)胞生長,進而發(fā)揮抗腫瘤作用[8]。培美曲塞可阻斷與葉酸相關(guān)酶,阻止腫瘤細(xì)胞生長,發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[9]。卡鉑可結(jié)合脫氧核糖核酸相鄰鳥嘌呤,破壞脫氧核糖核酸,并抑制其復(fù)制轉(zhuǎn)錄,阻止腫瘤細(xì)胞增殖[10]。

本研究結(jié)果顯示,觀察組ORR、DCR、免疫功能指標(biāo)改善程度均高于對照組。提示替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑化療方案治療肺腺癌患者可有效改善免疫功能,提高臨床療效。究其原因在于,替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑化療可從多機制發(fā)揮抗腫瘤作用,相互作用協(xié)同增效,進一步增強對腫瘤細(xì)胞的殺傷力,抑制腫瘤細(xì)胞增殖分化及轉(zhuǎn)移浸潤,進而提高臨床療效。但化療易損傷患者免疫功能,而替雷利珠單抗經(jīng)Fc段改造,可顯著減輕細(xì)胞吞噬作用,降低T細(xì)胞損耗,從而抵抗因化療導(dǎo)致的免疫功能下降。本研究還發(fā)現(xiàn),觀察組血清CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125水平低于對照組。CEA、CA125均為臨床常用腫瘤標(biāo)志物,在評估惡性腫瘤病情進展及療效中具有較高效能[11]。CYFRA21-1參與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、增殖,其表達水平隨疾病進展而升高[12]。NSE為特異性小細(xì)胞性肺癌標(biāo)志物,可有效評估肺癌患者化療效果[13]。由此可進一步證實替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑化療方案治療肺腺癌的有效性。

與對照組比較,觀察組治療3個周期后血清TNF-α、IL-6、SPINK1水平顯著降低,SEMA-3B水平顯著升高。其中TNF-α可調(diào)節(jié)核因子-κB信號通路,促使癌細(xì)胞浸潤增殖[14-15]。IL-6具有重要促炎作用,可介導(dǎo)機體體液免疫,促使腫瘤細(xì)胞免疫耐受形成,加重病情[16-17]。SPINK1可抑制絲氨酸蛋白酶原活性,調(diào)控表皮細(xì)胞生長因子信號通路,加速細(xì)胞增殖[18-19]。SEMA-3B可抑制細(xì)胞增殖,促使細(xì)胞凋亡,抑制惡性腫瘤進展[20]。由此可見,采用替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑化療方案治療肺腺癌可有效抑制腫瘤進展。分析其原因在于,替雷利珠單抗可促進T細(xì)胞分泌增殖,重建并改善機體免疫,增強抗病能力,與培美曲塞+卡鉑化療聯(lián)合可進一步提高對腫瘤細(xì)胞分化增殖的抑制作用,從而抑制病情進展。此外,聯(lián)合用藥安全性是臨床關(guān)注重點,本研究發(fā)現(xiàn)加用替雷利珠單抗會增加胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞降低、中性粒細(xì)胞降低、皮疹、血小板減少等毒副反應(yīng)發(fā)生率,但與對照組比較無顯著差異,且大多數(shù)患者為輕微反應(yīng),不影響治療推進,因此具有一定安全性。但替雷利珠單抗作為免疫檢查點抑制劑,在改善患者免疫功能的同時也可能促使免疫耐受失衡,導(dǎo)致免疫相關(guān)性肺炎等免疫相關(guān)性副作用發(fā)生[21]。因此,臨床在應(yīng)用替雷利珠單抗時需加強相關(guān)防治措施,改善預(yù)后。

綜上,采用替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑化療方案治療肺腺癌患者可顯著增強臨床療效,促進免疫功能恢復(fù),提高抗腫瘤作用,且有一定安全性。