甲磺酸萘莫司他的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展

許威,冷菊

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院,湖北 武漢 430022）

NM也被稱為FUT-175和6-氨基-2-萘-4-胍苯甲酸二鹽酸，是由Fujii等人合成的一種廣譜絲氨酸蛋白酶抑制劑，也是一種可逆的競爭性抑制劑。NM被用于改善胰腺炎急性癥狀，包括AP、慢性胰腺炎急性惡化、術(shù)后急性胰腺炎、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）后急性胰腺炎（post-ERCP pancreatitis，PEP）、外傷性胰腺炎等；也可以用作抗凝劑治療DIC，同時也可作為持續(xù)性腎臟替代治療（contnuous renal replacement therapy，CRRT)、體外膜氧合（Extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）、冠狀動脈搭橋術(shù)、肝臟切除術(shù)時的抗凝劑。目前，NM已成為日本重癥監(jiān)護(hù)室中CRRT最常用的抗凝劑。本文綜述了NM的臨床應(yīng)用，包括治療AP、DIC和作為抗凝劑幾個方面，重點(diǎn)綜述了NM作為抗凝劑的作用。

1 治療AP

AP是一種以胰腺局部炎癥反應(yīng)為主要特征的急腹癥。重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是一種起病快、病死率高的疾病，胰蛋白酶的異常激活在AP發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，因此抑制胰酶活性是SAP治療的關(guān)鍵。

NM最初是作為AP治療藥物使用的。研究表明，NM腹腔灌洗可以抑制胰蛋白酶的活性，治療出血性急性胰腺炎[1]。NM可降低胰蛋白酶的活性，抑制胰腺和腹膜毛細(xì)血管漏出，并通過抑制缺血和微循環(huán)障礙來防止胰腺壞死。NM可預(yù)防高淀粉酶血癥、胰腺水腫、淀粉酶引起的充血、腺泡中乳酸脫氫酶的排出以及溶酶體中組織蛋白酶B的泄漏，從而在溶酶體和細(xì)胞器膜的亞細(xì)胞水平上對胰腺炎具有保護(hù)作用[2]。

PEP是ERCP最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥，其發(fā)生率為2%-9%，且死亡率較高。研究表明，NM可降低PEP的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，且對輕、中、重度PEP皆有預(yù)防作用，但它不能預(yù)防ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥的發(fā)生[3]。在一個包括2956例患者的7項隨機(jī)對照試驗(yàn)中，與非NM組相比，服用NM的患者PEP發(fā)生率降低到53%[4]。

2 治療DIC

DIC不是一種獨(dú)立的疾病，而是許多疾病在進(jìn)展過程中產(chǎn)生凝血功能障礙的最終共同途徑，是一種臨床病理綜合征。由于血液內(nèi)凝血機(jī)制被彌散性激活，促發(fā)小血管內(nèi)廣泛纖維蛋白沉著，從而導(dǎo)致組織和器官損傷；此外，由于凝血因子的消耗還可引起全身性出血傾向。兩種矛盾的表現(xiàn)在DIC疾病發(fā)展過程中同時存在，并構(gòu)成特有的臨床表現(xiàn)。

NM可濃度依賴性地抑制外源凝血途徑活性，提示NM可以通過抑制凝血系統(tǒng)的外源性途徑來治療DIC。NM可顯著延長凝血酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）和凝血酶原時間（prothrombin time，PT），降低纖維蛋白原水平、血小板計數(shù)和補(bǔ)體水平，提高纖溶蛋白原降解產(chǎn)物水平；此外，灌注NM可減少腎小球纖維蛋白沉積，表明NM具有較強(qiáng)的凝血抑制作用，可用于治療DIC[5]。

3 體外抗凝

在體外抗凝時，NM可以作用于凝血瀑布的多個環(huán)節(jié)，如凝血酶和活性凝血因子Ⅶa、Ⅻa及Ⅹa，也能作用于激肽系統(tǒng)、補(bǔ)體系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)，并且不依賴于抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，AT-Ⅲ）。體外實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，NM通過凝血酶、腎上腺素、ADP或膠原蛋白來抑制血小板凝集[6]。NM快速的代謝性和透析性，使其具備局部抗凝的特點(diǎn)，目前已用于CRRT、ECMO、血液透析、左室輔助裝置等體外抗凝過程的抗凝劑。

3.1 NM作為CRRT抗凝劑及其優(yōu)點(diǎn) 目前CRRT臨床上常用的抗凝劑有：普通肝素（unfractionated heparin，UFH）、低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）、阿加曲班、局部檸檬酸鹽、水蛭素、前列環(huán)素、NM、枸櫞酸-葡萄糖抗凝溶液A（acid citrate dextrose，ACD-A液）和甲磺酸加貝酯（gabexat emesilate，GM）等。

NM是一種前列環(huán)素的類似物，但與前列環(huán)素不同的是，其不會引起低血壓。除抑制凝血酶原外，NM還具有較強(qiáng)的抑制血小板聚集的作用，可抑制DIC的兩個微血栓形成過程。研究表明，NM作為CRRT的抗凝劑，其體外抗凝效果良好[7]。與UFH相比，使用NM導(dǎo)致出血的可能性更小，并易于把握時機(jī)，同時也更安全，即使對伴有活動性出血及有出血傾向的患者群進(jìn)行治療也不會縮短過濾器壽命，可以安全使用。NM作為體外抗凝劑最大的特點(diǎn)是半衰期只有8分鐘[8]，其可通過血液、肝臟雙通道代謝，于血液中，在羧酯酶的作用下能水解生成無活動產(chǎn)物6-脒基-2-萘酚和對胍基苯甲酸，因此對于肝功能衰竭的患者，它也可以作為CRRT的抗凝劑。

NM的使用范圍很廣。NM可以作為有出血傾向的重癥患者和術(shù)后患者CRRT的首選抗凝劑，與使用UFH相比，其出血的發(fā)生率大大降低，明顯延長過濾器壽命[9]。此外，低劑量NM還可降低藥物不良反應(yīng)風(fēng)險和凝血參數(shù)監(jiān)測頻率[10]。在高危出血患者及有高出血風(fēng)險的急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）患者CRRT期間使用NM作為抗凝劑，可延長過濾器使用壽命且不增加出血風(fēng)險[9]。在重癥AP患者中使用NM進(jìn)行低容量連續(xù)CRRT時，NM不僅是作為抗凝劑，還能增加胰蛋白酶清除率且不降低血漿胰蛋白酶濃度[11]。

雖然GM的半衰期極短（55s），但作為抗凝劑大量使用時，它會導(dǎo)致代謝產(chǎn)物的大量積累，因此無法將其作為抗凝劑大量使用；NM的抗凝血酶活性是GM的100倍，兼有適度的半衰期并且抗纖溶活性強(qiáng)，因此，與GM相比，用NM作為抗凝劑是更好的選擇。

NM的常見副作用為高鉀血癥，但可以通過精確控制溶質(zhì)來避免高鉀血癥的發(fā)生。與UFH和LMWH相比，NM價格相對較高，會增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。然而，如果為了削減費(fèi)用而使用低劑量UFH，又可能導(dǎo)致血液過濾器及透析管路的更換增多，進(jìn)而導(dǎo)致患者和醫(yī)護(hù)人員的負(fù)擔(dān)加重以及血液過濾器、管路的材料費(fèi)等增加。

因此，對有出血并發(fā)癥風(fēng)險的患者，NM具有安全性和實(shí)用性，并且操作簡單，是一種安全有效的CRRT抗凝劑，可延長血液過濾器的使用壽命，而不會增加AKI重癥患者的出血風(fēng)險。

3.2 NM作為ECMO的抗凝劑 近年來，ECMO的應(yīng)用在世界范圍內(nèi)不斷增長，特別是在新型冠狀病毒肺炎大流行的背景下；然而，其可導(dǎo)致出血和血栓形成頻繁發(fā)生，對患者的預(yù)后構(gòu)成重大威脅。雖然UFH是ECMO使用最廣泛的抗凝劑，但其也存在許多副作用，包括出血或血栓形成、肝素誘導(dǎo)的血小板減少以及肝素耐藥等。此外，UFH的抗凝作用可能會隨著抗凝血酶III的水平而波動。

越來越多的研究表明，NM可以作為ECMO的替代抗凝劑。與UFH相比，NM能夠降低APTT，出血并發(fā)癥更少，且血栓發(fā)生率無增加[12]。NM可以將患者的抗凝值降低到安全水平，而不失去ECMO的抗凝值，有望作為局部抗凝劑用于ECMO中有出血并發(fā)癥或出血高風(fēng)險的患者[13]。Lee[14]等人建議在ECMO伴有出血并發(fā)癥且正在接受UFH治療或出血高風(fēng)險的患者中，應(yīng)考慮使用NM作為局部抗凝劑。

在ECMO患者中使用NM的另一個潛在作用是其抗炎作用[12]。NM可降低炎癥反應(yīng)早期炎癥級聯(lián)的重要介質(zhì)IL-1β的表達(dá)；抑制脂多糖誘導(dǎo)的一氧化氮產(chǎn)生、細(xì)胞凋亡和白細(xì)胞介素6和8的水平。

此外，NM作為ECMO的抗凝劑還可以發(fā)揮心肌保護(hù)作用。最近的一項動物研究表明，在心肌再灌注前給予NM，可抑制補(bǔ)體和中性粒細(xì)胞，從而減少心肌損傷[15]。

綜上所述，NM是一種有效、安全的體外抗凝劑。

4 展望

NM作為一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，已被批準(zhǔn)用于治療AP、DIC，同時還可作為體外抗凝的抗凝劑，并表現(xiàn)出良好的藥理作用。雖然NM的開發(fā)已將近30年，但其依然可以作為一種安全有效的抗凝劑使用。然而，在2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織指定的急性腎損傷指南中，對具有高出血風(fēng)險的患者進(jìn)行CRRT治療，推薦將枸櫞酸作為首選的抗凝劑。但采用枸櫞酸鈉抗凝的缺點(diǎn)在于需要對電解質(zhì)、離子鈣、酸堿度進(jìn)行頻繁的監(jiān)測，因?yàn)樗赡軐?dǎo)致高鈉血癥、代謝性堿中毒、系統(tǒng)性低血鈣癥，操作較為復(fù)雜。此外，肝功能衰竭和乳酸中毒的患者對枸櫞酸鈉代謝可能較為困難，容易導(dǎo)致枸櫞酸鈉中毒，包括離子鈣、總鈣降低及代謝性酸中毒等癥狀。

目前的研究表明，與其他抗凝劑相比，NM是一種安全、有效的抗凝劑，可以用于具有高出血風(fēng)險和圍手術(shù)期的患者。因此，希望在不久的將來，NM能夠在臨床上得到更加廣泛的應(yīng)用。