老年重癥顱腦損傷患者發(fā)生急性創(chuàng)傷性凝血病的影響因素分析及列線圖模型的建立

胡康,黃巍,劉長春,林志坤,吳杰濱,王文浩

聯(lián)勤保障部隊第九〇九醫(yī)院(廈門大學附屬東南醫(yī)院)神經(jīng)外科,福建漳州 363000

重型顱腦損傷(severe traumatic brain injury, STBI)因顱腦組織結構、功能嚴重受損[1],大多病情危急、發(fā)展迅速且預后往往較差[2-3]。老年STBI患者自身常合并多種基礎疾病,身體的各系統(tǒng)、器官會隨著年齡發(fā)展逐漸出現(xiàn)退行性變和功能衰退,在遭受STBI時極易因應激反應和顱腦損害使得病情復雜,為黃金時間內(nèi)的救治增加了難度[4-5]。急性創(chuàng)傷性凝血病(acute traumatic coagulopathy, ATC)是STBI患者常見的并發(fā)癥[6],同時還是影響STBI預后的獨立危險因素[7]。機體的凝血功能在正常情況下是由凝血和纖溶系統(tǒng)之間的平衡調(diào)控的,老年STBI患者中,由于存在血管病變和腦萎縮及身體機能下降等問題,使大腦對缺血、缺氧的耐受性降低[8],從而更容易發(fā)生神經(jīng)心理變化,加之循環(huán)血容量低、低體溫等創(chuàng)傷后凝血病潛在的發(fā)病因素,進一步增加凝血功能紊亂的可能性。在急診救治情況下大多數(shù)STBI患者發(fā)生凝血功能障礙在某種程度上與STBI的致殘率、死亡率的上升趨勢有明顯關聯(lián)[9]。然而,目前臨床上對ATC的影響因素和發(fā)病機制尚未完全闡明。因此,探明老年STBI患者發(fā)生ATC的影響因素,對改善老年STBI的預后情況具有重要意義。列線圖模型是一種用于揭示變量關系的圖形工具,可幫助理解多個變量的因果關系,并建立相應的模型[10]。本研究旨在探討老年STBI患者中ATC的影響因素,并基于列線圖模型建立相關模型,通過回顧性分析和統(tǒng)計建模方法,期望能夠更全面地了解老年STBI患者發(fā)生ATC的危險因素,為臨床醫(yī)生提供更有效的干預策略。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性選取2020年1月—2023年6月在聯(lián)勤保障部隊第九〇九醫(yī)院接受治療的93例老年STBI患者作為研究對象,為避免由于測試集數(shù)據(jù)較少而導致的評估模型準確性降低,因而依照7∶3的比例使用R語言將研究對象隨機分為建模隊列(n=65)和模型驗證隊列(n=28)。

1.2納入與排除標準納入標準: (1)符合STBI的相關診斷標準[11]; (2)患者年齡≥61歲; (3)具有較高的治療依從性; (4)無精神疾病,能夠正常溝通和交流; (5)具有完整的臨床資料。符合以上全部標準的病例納入本研究。排除標準: (1)合并其他腦部疾病; (2)在治療前采用抗血小板或抗凝藥物進行治療[12]; (3)患有惡性腫瘤; (4)合并特發(fā)性血小板減少性血友病等血液系統(tǒng)性疾病; (5)合并慢性心力衰竭等疾病。具有以上任意1項標準的病例即排除。

1.3方法(1)分組及ATC的觀察:根據(jù)患者是否發(fā)生ATC(根據(jù)ATC的診斷標準),將建模隊列分為ATC組(n=39)和非ATC組(n=26);將驗證隊列分為ATC組(n=17)和非ATC組(n=11)。觀察患者ATC發(fā)生情況,并將院內(nèi)全因死亡作為終點事件。ATC診斷標準[13]:活化部分凝血活酶時間>40 s和/或國際標準化比值>1.2和/或血小板計數(shù)<120×109/L。

(2)觀察指標與方法:通過本院電子病歷收集患者一般資料,包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、 ISS評分、收縮壓、輸液量、體溫、動脈血PH等,并分別記錄全自動凝血儀檢測凝血酶原時間(prothrombin time, PT)、部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time, APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)、 D二聚體(D-dimer, D-DT)、血小板(platelet, PLT)等指標水平。

觀察建模隊列ATC組(n=39)和非ATC組(n=26)中患者年齡、性別、 BMI、 ISS評分、收縮壓、輸液量、體溫、動脈血PH、 PT、 APTT、 FIB、 D-DT、 PLT,分析老年STBI顱腦外傷手術治療后發(fā)生ATC的影響因素,建立路線圖預測模型并驗證。

2 結果

2.1基線臨床特征共納入STBI患者93例,其中建模隊列65例,驗證隊列28例。所有病例確診時年齡在62～73歲,男36例(38.71%),女57例(61.29%)。其中建模隊列中男性26例(40.00%),女性39例(60.00%);驗證隊列中男性10例(35.71%),女性18例(64.29%)。建模隊列和驗證隊列基線資料見表1, 2組各項資料差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 建模隊列和驗證隊列基線資料 (1 mmHg=0.133 kPa)

2.2ATC組與非ATC組的臨床資料比較ATC組與非ATC組患者年齡、性別構成、 BMI、收縮壓、體溫、 FIB值差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05); ATC組ISS評分、輸液量、 PT、 APTT以及D-DT值顯著高于非ATC組,而動脈血pH、 GCS評分、 PLT值顯著低于非ATC組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 ATC組與非ATC組的臨床資料比較

2.3ATC多因素分析以是否發(fā)生ATC為因變量,未發(fā)生ATC賦值為0,發(fā)生ATC賦值為1。將臨床資料中P<0.05的變量納入多因素分析,連續(xù)性變量以原始值代入。二元Logistic回歸結果顯示, ISS評分、輸液量、動脈血pH、 GCS評分是老年STBI患者發(fā)生ATC的獨立預測因子;模型公式:Logistic=-5.373+0.221×ISS評分+0.001×輸液量+0.469×動脈血pH-0.232×GCS評分。見表3。

表3 ATC組與非ATC組的多因素分析

2.4預測STBI患者發(fā)生ATC的列線圖模型的建立將上述所得的4項獨立危險因素(ISS評分、輸液量、動脈血pH、 GCS評分)通過R軟件構建預測模型,并建立的列線圖模型如圖1所示,預測事件與實際事件的一致性較高。列線圖預測模型的ROC曲線下面積為0.826(95%CI: 0.720 ～0.933)(圖3)。決策分析曲線如圖4,其中X軸表示閾值概率, Y軸表示凈收益,黑色實線表示使用列線圖預測模型的凈收益,該曲線顯示收益率較高,也進一步證實了列線圖預測模型的有效性。

注: 該模型的C統(tǒng)計量為0.831, 95% CI為0.778～0.879,標準誤為 0.025, P<0.001。

注: 圖上方的刻度表示對應變量的大小和趨勢; 1000 Bootstrap計算C統(tǒng)計量為0.822; Mean absolute error表示偏差;以發(fā)生ATC=1、未發(fā)生ATC=0進行賦值,預測Pr(ATC=1)所得校準曲線斜率接近1,擬和度檢驗P>0.05。

圖3 ATC風險列線圖預測模型的ROC曲線

圖4 決策分析曲線

2.5列線圖模型的驗證基于驗證隊列(n=28)患者的臨床資料(表4),對ATC風險列線圖以ROC曲線進行外部驗證,結果顯示ROC曲線下積為: 0.829(95%CI: 0.675～0.983)(圖5);所生成的列線圖校準曲線斜率接近1(圖6), Hosmer-Lemeshow 檢驗結果:χ2=9.362,P=0.303>0.05;決策曲線顯示,該模型的凈收益較高(圖7),提示列線圖模型在驗證組中的校準能力較好。

圖5 驗證隊列ROC曲線

圖6 驗證隊列校準曲線

圖7 驗證隊列決策分析曲線

表4 驗證隊列ATC組與非ATC組的臨床資料比較

3 討論

老年患者STBI通常更容易發(fā)生并發(fā)癥[14-15],當前的研究表明, ATC的發(fā)生是老年患者STBI常見的嚴重并發(fā)癥之一[16], ATC可以引起微血栓形成和血管內(nèi)皮功能損傷等為代表的微循環(huán)障礙,進而使STBI患者面臨嚴重的出血風險[17-18]。盡管已有關于ATC的相關報道[19],但大多集中于指標的觀察,對于老年STBI患者這種并發(fā)癥的發(fā)生機制和預測模型仍存在許多未知。了解影響該疾病發(fā)生的因素以及建立相應的預測模型對于及早識別高?；颊?、采取有效干預措施至關重要。基于此,本研究著重分析老年STBI患者發(fā)生ATC的影響因素并建立列線圖預測模型。

通過對老年STBI患者的臨床資料對比發(fā)現(xiàn), ATC組ISS評分、輸液量、 PT、 APTT以及D-DT顯著高于非ATC組,而動脈血pH、 GCS評分、 PLT值顯著低于非ATC組,其他指標無顯著差異。將未發(fā)生ATC賦值為0,發(fā)生ATC賦值為1作為因變量,將上述臨床資料中差異顯著的因子作為協(xié)變量進行二元多因素Logistic回歸分析,結果顯示, ISS評分、輸液量、動脈血pH、 GCS評分是老年STBI患者發(fā)生ATC的獨立預測因子。其中, ISS評分和輸血量越高,老年STBI患者發(fā)生ATC的可能性越高。這是因為高ISS評分表示患者身體多部位受到嚴重損傷,一方面,受損的細胞釋放出大量的組織因子以與外源性凝血途徑的受體結合,激活外源性凝血途徑,導致凝血因子的激活和纖維蛋白原的交聯(lián)增強,形成更多的纖維蛋白血栓[20],從而阻塞血管,導致腦部供氧不足,加重腦損傷,同時也可能引起身體其他部位的缺血和功能障礙;另一方面,老年STBI患者高ISS評分會伴隨更廣泛的炎癥反應和大量出血,導致凝血因子和血小板的消耗,減少凝血功能的儲備,因而增加了患者發(fā)生ATC的風險;加之老年患者中,由于肝腎功能下降、藥物使用、營養(yǎng)不良或免疫功能下降等因素加劇了機體對創(chuàng)傷的應激反應,進一步激活凝血系統(tǒng)[21],導致ATC。李繼如等[22]研究中提到,顱腦損傷后發(fā)生凝血病患者的ISS評分相對較高,與本研究的結果相似。此外,大量輸血會稀釋患者體內(nèi)的凝血因子和血小板,尤以新鮮冷凍血漿的輸注導致凝血因子稀釋,其會降低患者的血液凝結能力;且經(jīng)過保存和處理的血小板功能可能受到影響,造成血小板聚集和血栓形成的能力下降,因而增加了出血風險。

但GCS評分則與ISS評分相反, GCS評分越低,則老年STBI患者發(fā)生ATC的可能性越高。分析認為:當老年STBI患者GCS評分下降,患者腦功能損害越嚴重,顱內(nèi)壓增高或腦組織缺氧所致腦組織出血、水腫會引起顱內(nèi)壓升高,導致腦組織內(nèi)血管受壓變形,局部血液循環(huán)障礙,進而引發(fā)神經(jīng)細胞死亡和意識狀態(tài)的變化,這不僅影響機體的凝血功能,還會引起機體發(fā)生應激反應且大量細胞和組織受到損傷并釋放出細胞因子和炎癥介質(zhì),導致凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的紊亂,從而增加了ATC的發(fā)生風險。此外,大量的血紅蛋白和凝血因子會被釋放到血液中并參與凝血過程,導致血液中的凝血因子濃度過高,從而加劇了凝血異常,造成ATC。在程亞娟等[23]研究結果也支持本研究的這一結果。

在老年STBI患者中,嚴重的顱腦損傷會造成細胞和組織的缺氧,導致代謝產(chǎn)物如乳酸的堆積,使得pH值降低為特征的機體酸中毒狀態(tài),反應為低動脈血pH。而這不僅會導致血小板和凝血因子的活性增強,促進血栓的形成,從而增加急性創(chuàng)傷性凝血病的發(fā)生風險,還會使得機體因酸中毒一方面導致了血小板、凝血因子激活,使血小板和凝血因子過度活化,同時還會降低血管對活性物質(zhì)的敏感性,使血管收縮,血流減慢,從而增加血栓形成的風險,造成ATC[24];同時,低動脈血pH還會導致細胞膜的功能受損,細胞內(nèi)外離子平衡紊亂,尤以鈣離子濃度改變造成血液凝固和纖溶系統(tǒng)的功能異常,因而進一步導致ATC的發(fā)生風險增加。姚立軍等[25]的研究也與本研究觀點一致。

此外,為了進一步明確ISS評分、輸液量、動脈血pH、 GCS評分在老年STBI患者發(fā)生ATC中的預測價值,本研究利用R軟件建立列線圖模型,并采用R語言軟件計算該模型的C統(tǒng)計量為0.822,這表示模型的區(qū)分能力較強,能夠較好地分辨出哪些患者可能發(fā)生ATC。其所生成的列線圖校準曲線斜率接近1,擬和度檢驗P>0.05,可見模型的校準能力較強,預測事件與實際事件的一致性較高, ROC曲線下面積為0.826(95%CI: 0.720 ～0.933),這表示模型在ATC風險預測上的效能較強, AUC值即曲線下的面積較接近1,說明模型對風險的分辨能力較強。決策分析曲線顯示收益率較高,也進一步證實了列線圖預測模型的有效性。而進一步的外部驗證ROC曲線下積為: 0.829(95%CI: 0.675～0.983),這表示模型在外部驗證隊列中的表現(xiàn)仍然良好,具有較好的泛化能力。所生成的列線圖校準曲線斜率亦接近1, Hosmer-Lemeshow 檢驗結果P>0.05,且決策曲線顯示該模型的凈收益較高,提示列線圖模型在驗證組中的校準能力較好。充分說明本研究所獲得的ATC風險列線圖模型在樣本內(nèi)和樣本外驗證中均表現(xiàn)出良好的預測能力和校準能力。列線圖可視化形式, ISS評分、輸液量的值越高,老年STBI患者發(fā)生ATC的風險越大,而動脈血pH、 GCS評分顯示值越小,發(fā)生ATC的風險越高,有利于臨床根據(jù)患者的上述關鍵因子的信息進行STBI-ATC高風險人群的有效判別,且本研究易獲得的預測因子,有利于ATC的盡早預防。

綜上所述, ISS評分、輸液量、動脈血pH、 GCS評分均是老年STBI患者發(fā)生ATC的獨立預測因子;且進一步構建的老年STBI患者發(fā)生ATC的列線圖預測模型表現(xiàn)出良好的預測能力,為臨床識別老年STBI患者發(fā)生ATC的高風險人群提供了一定的幫助,有利于及時預防。但由于本研究為回顧分析,樣本量有限,且還需增加更多的臨床指標,用于進一步的全面評估,建立更加全面的預測模型。