老年學(xué)綜合評(píng)估在老年多發(fā)性骨髓瘤患者治療與預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用研究進(jìn)展

王婷,袁韻,沈芩

四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科/四川大學(xué)華西護(hù)理學(xué)院,四川成都 610041

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)屬于惡性漿細(xì)胞病,主要表現(xiàn)是骨髓漿細(xì)胞惡性增殖,同時(shí)大量生成單克隆免疫球蛋白以及輕鏈,一般合并腎臟損傷、溶骨性損害、貧血或者高鈣血癥等。據(jù)相關(guān)調(diào)查, MM發(fā)病年齡范圍31～92歲,中位年齡61歲,中老年人為MM主要發(fā)病群體,在血液系統(tǒng)惡性病變中,其占比達(dá)10%[1]。國(guó)外MM發(fā)病率約為5/10萬(wàn),而我國(guó)該數(shù)據(jù)約為1/10萬(wàn),在社會(huì)老齡化不斷加劇的背景下,具有逐年升高趨勢(shì)[2-3]。MM患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜,尚無(wú)有效治愈手段,對(duì)人民健康造成了極大危害,尤其是老年(≥60歲)患者。隨著各種新藥的產(chǎn)生,對(duì)≥60歲MM予以大劑量化療或?qū)嵤┳泽w造血干細(xì)胞移植術(shù)等手段,使患者生存期得到一定程度延長(zhǎng),但是由于老年患者體質(zhì)存在差異,部分患者不僅預(yù)后未得到改善,反而死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[4-5]。臨床只依據(jù)年齡無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估老年患者衰弱程度,導(dǎo)致身體狀況較好者得不到適當(dāng)治療。老年學(xué)綜合評(píng)估(comprehensive geriatric assessment, CGA)可對(duì)老年MM患者體質(zhì)予以評(píng)估,有利于依據(jù)虛弱等級(jí)為患者制定更為合理個(gè)體化干預(yù)方案[6]。本文就≥60歲MM人群CGA、相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,希望為更全面了解CGA對(duì)該類患者治療干預(yù)及預(yù)后的影響提供參考。

1 老年學(xué)綜合評(píng)估

CGA屬于多維度、多學(xué)科評(píng)估操作,主要用于評(píng)估老年群體醫(yī)療、心理以及機(jī)體功能狀態(tài),從而為臨床制定滿足個(gè)體需求的合理治療計(jì)劃以及長(zhǎng)期隨訪方案提供指導(dǎo)。同時(shí), CGA還能夠進(jìn)行疾病風(fēng)險(xiǎn)分層,包括預(yù)測(cè)疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與患者死亡風(fēng)險(xiǎn),為個(gè)體化治療方案的更好制定提供指導(dǎo)。臨床為了更好改善老年腫瘤患者療效及預(yù)后, CGA開始出現(xiàn)于老年腫瘤學(xué)領(lǐng)域[7]。

1.1CGA內(nèi)容CGA系統(tǒng)主要通過(guò)日常生活能力(activity of daily living, ADL)、工具性日常生活能力(instrumental activities of daily living, IADL)、并發(fā)癥指數(shù)(comprehensive complication index, CCI)、簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination, MMSE)、老年抑郁量表(the Geriatric Depression Scale, GDS)、微型營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)(mini nutritional assessment, MNA)等評(píng)估老年群體身體功能、并發(fā)癥情況、認(rèn)知水平、心理情緒以及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等[8]。ADL反映個(gè)體獨(dú)立在家能力,包括洗澡、穿衣以及大小便等; IADL反映個(gè)體社區(qū)生活能力,包括獨(dú)立應(yīng)用交通工具、管理財(cái)務(wù)以及使用電話等,這2種量表共同判定患者功能狀態(tài)情況,可能與機(jī)體化療耐受程度、癌癥進(jìn)展等存在聯(lián)系。CCI主要評(píng)估機(jī)體合并其他疾病情況與嚴(yán)重程度,比如腎功能損傷、糖尿病以及高血壓等各類疾病。以往研究[9-10]指出, IADL與CCI能夠作為患者預(yù)后指標(biāo)。MMSE主要用于判斷患者認(rèn)知狀態(tài),評(píng)估內(nèi)容包括定向力、計(jì)算力、記憶力以及注意力等。吳琪等[11]研究發(fā)現(xiàn),老年急性髓系白血病患者中,大約15.7%具有認(rèn)知障礙,對(duì)其予以CGA具有較高可行性。Scheubeck等[12]研究采用MMSE評(píng)估MM患者認(rèn)知,發(fā)現(xiàn)健康與虛弱MM患者中,認(rèn)知功能障礙分別占22%、 52%,認(rèn)知功能狀態(tài)與患者體質(zhì)有關(guān),并隨著化療的開展,認(rèn)知功能障礙發(fā)生率也越來(lái)越高。對(duì)于老年血液病患者而言,認(rèn)知功能障礙的發(fā)生、化療前后認(rèn)知水平變化不可忽視,但是認(rèn)知的改變并非當(dāng)前臨床評(píng)估MM患者預(yù)后內(nèi)容。MNA主要評(píng)估機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài),涉及體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、體質(zhì)量減小等評(píng)估內(nèi)容。GDS主要用于判斷患者社會(huì)支持情況與心理狀態(tài),能夠有效檢出抑郁癥。

1.2MM患者CGACGA系統(tǒng)內(nèi)容十分復(fù)雜,全部評(píng)估耗時(shí)過(guò)長(zhǎng)(一般在90 min以上),臨床實(shí)用性相對(duì)較差,故構(gòu)建簡(jiǎn)單實(shí)用,同時(shí)適用于老年MM患者的評(píng)估方式非常重要。歐洲骨髓瘤網(wǎng)絡(luò)(European Myeloma Network, EMN)以及意大利血液病協(xié)作組人員為新診斷不適合造血干細(xì)胞移植手術(shù)MM患者引入了一種基線CGA工具,其內(nèi)容涉及ADL、 IADL以及CCI 3部分[13]。ADL與IADL主要對(duì)自我護(hù)理活動(dòng)能力、家庭管理任務(wù)以及獨(dú)立狀態(tài)予以評(píng)估, CCI則對(duì)患者合并癥予以評(píng)估。國(guó)際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working Group, IMWG)于該系統(tǒng)基礎(chǔ)上提出了一種衰弱評(píng)分(表1),其中CCI≥2計(jì)作1分, ADL≤4計(jì)作1分, IADL≤4計(jì)作1分,患者76～80歲計(jì)作1分,超過(guò)80歲計(jì)作2分,通過(guò)CCI、 ADL、 IADL及年齡評(píng)分,進(jìn)行等級(jí)劃分[14]。該評(píng)分系統(tǒng)根據(jù)患者ADL、 IADL以及CCI評(píng)分進(jìn)行衰弱分級(jí),可有效反映老年患者衰弱情況,衰弱程度越嚴(yán)重,不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)越高,對(duì)預(yù)后評(píng)估、及時(shí)有效干預(yù)具有重要指導(dǎo)作用。

表1 MM患者IMWG衰弱評(píng)分系統(tǒng)

2 年齡≥60歲MM人群CGA的應(yīng)用

2.1患者預(yù)后評(píng)估臨床普遍認(rèn)為,可通過(guò)損傷嚴(yán)重程度(injury severity score, ISS)反映人體腫瘤負(fù)荷,并且CGA結(jié)合ISS能夠用于預(yù)后評(píng)估。王茵等[15]研究發(fā)現(xiàn),模型R2-ISS可對(duì)MM患者預(yù)后進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層,屬于影響病例總生存期主要獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),模型R2-ISS評(píng)分項(xiàng)目包括ISS、乳酸脫氫酶(lactate dehydro-genase, LDH)、 lq拷貝數(shù)變化(copy number alteration, CNA)、 17p缺失以及t(4; 14)。謝艷梅等[16]研究顯示,高LDH組MM患者[LDH>正常上限水平(ULN),其中ULN=250 U/L]隨訪累積生存率相較于LDH正常組MM患者低,高鈣組患者累積生存率相較于非高鈣組患者更低,校正血鈣以及LDH水平能夠用于MM患者預(yù)后評(píng)估。冒智蘊(yùn)等[17]研究發(fā)現(xiàn), CCI能夠用于老年MM患者預(yù)后評(píng)估,臨床價(jià)值較好。而CCI屬于CGA主要評(píng)估內(nèi)容,故認(rèn)為CGA也具有一定預(yù)后評(píng)估價(jià)值。上述研究均提示ISS與CGA能夠輔助預(yù)測(cè)MM患者生存情況,和患者預(yù)后密切相關(guān)。早期應(yīng)用CGA評(píng)估老年MM患者身體狀態(tài),有利于輔助臨床更好評(píng)估其預(yù)后,以便及時(shí)調(diào)整治療方案,使其獲得較佳預(yù)后?，F(xiàn)階段,臨床對(duì)MM患者預(yù)后評(píng)估主要采用ISS評(píng)分以及Durie-Salmon評(píng)分,比較客觀,但是缺乏全面性,尤其對(duì)≥60歲老年人群,而CGA評(píng)分則容易受主觀因素影響,因此ISS聯(lián)合CGA用于評(píng)估老年MM患者預(yù)后可能更有效。也有研究從細(xì)胞遺傳學(xué)角度探究MM預(yù)后危險(xiǎn)分層因素。劉珊等[18]研究表明,細(xì)胞遺傳學(xué)(mSMART 3.0)危險(xiǎn)分層屬于MM患者預(yù)后主要危險(xiǎn)因素。

近年來(lái),我國(guó)關(guān)于CGA用于老年MM患者預(yù)后評(píng)估的報(bào)道鮮少,其評(píng)估準(zhǔn)確性及價(jià)值需要進(jìn)一步深入研究及論證。

2.2治療指導(dǎo)現(xiàn)階段,臨床治療MM方法種類較多,比如簡(jiǎn)單支持治療以及自體干細(xì)胞移植手術(shù)等, 然而對(duì)于老年患者而言,在選擇最佳治療手段方面仍存在一定難度與挑戰(zhàn)性。因?yàn)樵摬‘愘|(zhì)性,臨床進(jìn)行治療方式選擇時(shí),一般不能單純根據(jù)患者生理年齡大小予以確定,而采用CGA評(píng)分能夠起到有效指導(dǎo)作用。陳春平等[19]研究表明,自體干細(xì)胞移植作為MM患者鞏固治療手段,可獲得良好療效,并且安全性好。Wildes等[20]對(duì)老年MM患者予以CGA評(píng)估,內(nèi)容包括認(rèn)知狀態(tài)、機(jī)體功能、社會(huì)支持、合并癥、心理狀態(tài)以及多藥使用情況等,經(jīng)過(guò)分析發(fā)現(xiàn),年齡因素、 IADL屬于患者能否進(jìn)行自體干細(xì)胞移植手術(shù)獨(dú)立因素。CGA的應(yīng)用能夠有效評(píng)估老年MM患者能否接受自體干細(xì)胞移植術(shù),為其治療方案的選擇提供可靠指導(dǎo)。Stege等[21]研究對(duì)143例由CGA分值劃分為衰弱老年MM患者使用伊沙佐米、低劑量地塞米松與Darzalexb(達(dá)雷木單抗)進(jìn)行治療,顯示總有效率約為78%,患者中位隨訪時(shí)間計(jì)算為22.9個(gè)月,中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS)13.8個(gè)月, 1年總體生存率大約78%,其中只有9%由于不良反應(yīng)需要終止治療, 提示該方案治療老年虛弱MM可行,效果良好,并且耐受性好。Nathwani等[22]對(duì)MM患者進(jìn)行CGA評(píng)估,評(píng)估耗時(shí)平均7.71 min(2～17 min),根據(jù)結(jié)果分為健康(39%;n=64),中等適合度(33%;n=55),體弱(28%,n=46)患者,其中身體健康的患者強(qiáng)化治療較普遍,身體虛弱的患者治療較溫和(χ2=20.02;P<0.001);移植資格與健康狀態(tài)顯著相關(guān),移植不合格與虛弱狀態(tài)顯著相關(guān)(P<0.05),表明CGA適用于老年MM群體,依靠其評(píng)估結(jié)果能夠?qū)χ委煕Q策確定予以有效指導(dǎo)。薛茹等[23]依據(jù)CGA評(píng)分將所納入的老年MM病例分為身體良好組、欠佳組與虛弱組,研究發(fā)現(xiàn),前2組治療有效率相當(dāng)(79.5%、 81.0%),均高于虛弱組(40.0%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);身體良好病例二聯(lián)化療組有效率54.5%、三聯(lián)化療組有效率89.3%,身體欠佳病例該數(shù)據(jù)依次為70%、 90.9%,身體虛弱病例則為42.9%、 33.3%,其中身體良好病例三聯(lián)方案效果優(yōu)勢(shì)更大,與二聯(lián)方案相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),身體欠佳與虛弱病例二聯(lián)化療與三聯(lián)化療療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);使用硼替佐米進(jìn)行誘導(dǎo)過(guò)程中,三聯(lián)化療組不良反應(yīng)率約為78.6%,稍微高于二聯(lián)化療組67.9%,組間比較無(wú)顯著差異(P>0.05),并且各組病例1年總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,對(duì)存在分子遺傳學(xué)異常病例采取不同治療方案之后的療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故認(rèn)為臨床療效與病例體質(zhì)有關(guān),其中體質(zhì)良好病例應(yīng)優(yōu)先予以三聯(lián)化療方案,體質(zhì)虛弱病例則需從安全性方面考慮,使用藥物毒性較低化療方案。2013年食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)泊馬度胺可以在復(fù)發(fā)難治MM(relapsed and refractory MM, RRMM)患者中使用。在ICARIA-MM研究中,選取老年患者與虛弱患者劃分成亞組分析,結(jié)果顯示,泊馬度胺+地塞米松+Isatuximab(艾薩妥昔單抗)對(duì)于老年虛弱RRMM患者耐受性好,可以起到改善其預(yù)后作用[24-25]。CGA的提出主要是為了指導(dǎo)臨床醫(yī)生選擇更加適合患者實(shí)際情況的治療方案,更好控制給藥劑量以及用藥途徑,降低不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn),改善患者預(yù)后。臨床治療老年MM時(shí),應(yīng)充分考慮CGA評(píng)分,并根據(jù)評(píng)估結(jié)果予以針對(duì)性治療,對(duì)合理有效治療方案的選擇、合理用藥,改善患者預(yù)后具有重要意義。

3 小結(jié)

以往對(duì)MM的研究主要集中在新藥療效以及藥物不良反應(yīng)等方面,關(guān)于如何評(píng)估患者身體整體狀態(tài)且據(jù)此進(jìn)行個(gè)體化治療尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),尤其對(duì)于≥60老年人群。CGA能夠?qū)εR床治療起到指導(dǎo)作用,衰弱評(píng)分為經(jīng)驗(yàn)證相對(duì)適用于MM患者的評(píng)估方式,能夠根據(jù)衰弱評(píng)分針對(duì)不同體質(zhì)老年人群予以個(gè)體化治療。其中身體較健康老年患者,應(yīng)該盡量使得療效最大化,身體一般以及體弱患者,應(yīng)將重點(diǎn)放在減少藥物毒性方面,降低中途停藥風(fēng)險(xiǎn),在確保生活質(zhì)量基礎(chǔ)上盡量延長(zhǎng)患者生存期。此外, CGA在≥60老年MM人群預(yù)后預(yù)測(cè)方面也具有一定指導(dǎo)價(jià)值。但考慮到國(guó)內(nèi)CGA評(píng)估≥60老年MM患者預(yù)后的研究極少,其預(yù)測(cè)效能需要更全面的研究加以證實(shí),這也是未來(lái)有待研究的重點(diǎn)內(nèi)容。