注射用重組人腦利鈉肽聯(lián)合尼可地爾治療老年缺血性心肌病心力衰竭的臨床療效分析

畢小容,鄧君,裴海峰,李德

中國(guó)人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科,四川成都 610083

缺血性心肌病(ischemic cardiomyopathy, ICM)是由于多種因素導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化,患者心肌長(zhǎng)時(shí)間供血不足,致使心肌彌漫性纖維化的心血管疾病,屬于冠心病的特殊類(lèi)型[1]。老年人由于缺乏運(yùn)動(dòng),加上身體機(jī)能衰退,是ICM的主要發(fā)病人群,患者會(huì)出現(xiàn)心絞痛、呼吸困難、乏力等癥狀,嚴(yán)重威脅國(guó)民健康[2]。有研究指出,大部分ICM患者均會(huì)伴隨一定程度的心力衰竭,若是不采用有效治療方案控制病情,會(huì)導(dǎo)致心臟功能進(jìn)一步惡化,甚至導(dǎo)致患者死亡[3]。臨床治療ICM心力衰竭,一般采用強(qiáng)心、利尿、舒張血管等綜合治療方式,但是療效并不理想。注射用重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide, rh-BNP)具有利尿、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)、擴(kuò)張血管等多種生理作用,屬于人工合成的內(nèi)源性激素[4];尼可地爾能夠擴(kuò)張血管,緩解心絞痛,在治療冠心病中廣泛應(yīng)用[5];關(guān)于以上2種藥物聯(lián)合應(yīng)用于ICM心力衰竭的療效尚未明確,尤其是對(duì)心室重構(gòu)的影響。因此,本研究將探討rh-BNP聯(lián)合尼可地爾治療老年ICM心力衰竭的療效,旨在為治療該病癥提供方法。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2019年12月—2022年12月中國(guó)人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的181例老年ICM心力衰竭患者的病例資料作為研究對(duì)象,采用數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組(46例)、 rh-BNP組(45例)、尼可地爾組(45例)、干預(yù)組(45例)。納入標(biāo)準(zhǔn): (1)符合ICM心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]; (2)年齡≥60歲; (3)患者對(duì)本研究目的知情,并簽署知情同意書(shū)。符合上述所有標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本項(xiàng)研究。排除標(biāo)準(zhǔn): (1)嚴(yán)重低血壓者; (2)心源性休克等嚴(yán)重心臟疾病者; (3)血液、免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者; (4)惡性腫瘤者; (5)急性感染性疾病者; (6)精神類(lèi)疾病者; (7)腦血管病變者; (8)肝腎功能障礙者; (9)既往冠心病史者。具有以上任意1項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)者即排除。4組患者的基礎(chǔ)資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)為2021EC5-116)。

表1 4組一般資料比較 (1 mmHg=0.133 kPa)

1.2治療方法對(duì)照組患者入院后采用常規(guī)方案治療,包括吸氧、利尿、β受體阻滯劑、抗血小板聚集等。rh-BNP組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上予以rh-BNP治療, rh-BNP(成都諾迪康生物制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20050033)先以劑量1.5 μg·kg-1·min-1,靜脈注射5 min,后以0.007 5～0.001 0 μg·kg-1·min-1持續(xù)泵注72 h。尼可地爾組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上予以尼可地爾片(龍暉藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H23022686)口服,10 mg/次, 3次/d。干預(yù)組采用rh-BNP聯(lián)合尼可地爾治療,方法同上。4組均治療2周。

1.3觀察指標(biāo)與方法(1)于治療后評(píng)估患者的臨床療效[8]:顯效,心絞痛、呼吸困難、乏力等臨床癥狀明顯消退或不再出現(xiàn),心功能分級(jí)改善≥2級(jí);有效,臨床癥狀部分消退,心功能分級(jí)改善≥1級(jí);無(wú)效,臨床癥狀沒(méi)有改善。治療總有效率=(總例數(shù)—無(wú)效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)于治療前后使用超聲心電圖測(cè)定左室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness, LVPWT)、左心室后壁收縮末期厚度(left ventricular posterior wall end-systolic thickness, PWS)、左心室后壁舒張末期厚度(left ventricular posterior wall end-diastolic Thickness, PWD)。(3)于治療前后采集患者的空腹靜脈血,分離血清,可溶性ST2受體(solubleST2, sST2)和內(nèi)皮素-1(endothelin-1, ET-1)使用酶聯(lián)免疫吸附法[9]測(cè)定; N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)使用電化學(xué)發(fā)光法[10]測(cè)定;醛固酮(aldosterone, ALD)和血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, AngⅡ)水平使用放射免疫法[11]測(cè)定。(4)治療不良反應(yīng):于治療期間記錄患者頭暈、胃腸道不適、心律不齊、低血壓、失眠、濕疹等不良癥狀。不良反應(yīng)率=不良反應(yīng)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.14組患者臨床療效比較治療后,干預(yù)組總有效率高于rh-BNP組、尼可地爾組及對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 4組臨床療效比較[例(%)]

2.2治療前后4組患者LVPWT、PWS及PWD水平比較治療前, 4組患者LVPWT、 PWS及PWD水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后, 4組患者LVPWT、 PWS及PWD水平均低于同組治療前(P<0.05),且干預(yù)組低于其他3組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療前后LVPWT、 PWS及PWD水平比較

2.3治療前后4組患者sST2和NT-proBNP水平比較治療前, 4組患者sST2和NT-proBNP水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后, 4組患者的sST2和NT-proBNP水平均低于同組治療前(P<0.05),且干預(yù)組低于其他3組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 治療前后sST2和NT-proBNP水平比較

2.4治療前后4組患者ET-1、ALD及AngⅡ水平比較治療前, 4組患者ET-1、 ALD及AngⅡ水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后, 4組患者的ET-1、 ALD及AngⅡ水平均低于同組治療前(P<0.05),且干預(yù)組低于其他3組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 治療前后ET-1、 ALD及AngⅡ水平比較

表6 4組患者治療不良反應(yīng)比較[例(%)]

2.54組患者治療不良反應(yīng)比較治療期間,對(duì)照組患者出現(xiàn)頭暈2例,胃腸道不適4例,心律不齊3例,低血壓2例,失眠1例; rh-BNP組患者出現(xiàn)頭暈3例,胃腸道不適3例,心律不齊1例,失眠1例;尼可地爾組患者出現(xiàn)頭暈2例,胃腸道不適3例,心律不齊1例,低血壓3例;干預(yù)組患者出現(xiàn)胃腸道不適3例,心律不齊2例,低血壓4例,濕疹1例,所有患者經(jīng)及時(shí)處理后癥狀消失; 4組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.130,P=0.288)。

3 討論

伴隨社會(huì)日趨老齡化,多種疾病長(zhǎng)期共存于老年人成為常態(tài),除了基礎(chǔ)疾病,還容易引發(fā)ICM心力衰竭,該病以心臟擴(kuò)大和心力衰竭為主要特征,患者心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能?chē)?yán)重破壞,超聲可見(jiàn)左室內(nèi)血液潴留,心室腔擴(kuò)大,治療難度較大,且病情容易反復(fù)發(fā)作,病死率較高[12-13]。臨床主要采用藥物治療ICM心力衰竭,通過(guò)抑制心室重構(gòu),促進(jìn)心肌血液循環(huán),修復(fù)受損的心肌細(xì)胞,來(lái)提高心肌功能[14]。常規(guī)治療方案可以減輕臨床癥狀,但無(wú)法達(dá)到滿(mǎn)意療效,需要進(jìn)一步改進(jìn)治療方案。

現(xiàn)代藥理研究指出, B型腦鈉肽(B-type natriuretic peptide, BNP)可以加速鈉代謝,緩解心臟負(fù)荷,促進(jìn)血管平滑肌舒張,改善血流動(dòng)力學(xué)[15]。ICM心力衰竭患者由于交感神經(jīng)系統(tǒng)異常激活,致使內(nèi)源性BNP的功能降低,無(wú)法阻止神經(jīng)內(nèi)分泌激素分泌,而神經(jīng)內(nèi)分泌激素會(huì)持續(xù)損傷心肌細(xì)胞,因此,補(bǔ)充外源性BNP是治療ICM心力衰竭的重要手段[16]。rh-BNP通過(guò)重組DNA技術(shù)合成得到,其氨基酸序列、結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性BNP相同,可以發(fā)揮相同的作用[17]。朱仕現(xiàn)等[18]研究表明,尼可地爾對(duì)ICM心力衰竭老年患者具有較好的療效,作為類(lèi)硝酸酯藥物,可以明顯改善心功能。sST2為心肌細(xì)胞受損后生成的蛋白質(zhì),會(huì)作用于IL-13/ST2L信號(hào)通路,引起免疫功能下降,促進(jìn)炎癥因子表達(dá),加重心肌損傷[19]。NT-proBNP由腦鈉肽前體分解產(chǎn)生,是預(yù)測(cè)心肌結(jié)構(gòu)功能變化的重要標(biāo)志物[20]。本研究發(fā)現(xiàn),治療后,干預(yù)組總有效率高于rh-BNP組、尼可地爾組及對(duì)照組,且LVPWT、 PWS及PWD水平低于其他3組,說(shuō)明rh-BNP聯(lián)合尼可地爾治療臨床療效佳,可以明顯抑制心室重構(gòu),減輕心肌損傷。分析其原因:一方面, rh-BNP的作用機(jī)制: (1)可以舒張冠狀動(dòng)脈,抑制心肌纖維化,緩解心室舒張末期壓力,抵抗心室重構(gòu); (2)可以提高腎小球動(dòng)脈收縮功能,增強(qiáng)腎小管濾過(guò)率,增加鈉的排泄,減輕心臟負(fù)荷; (3)能夠降低交感神經(jīng)興奮性,抑制相關(guān)神經(jīng)內(nèi)分泌激素的分泌,改善心功能; (4)可以保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞,阻止血小板粘附和脂質(zhì)沉著,改善冠脈血液微循環(huán);另一方面,尼可地爾的作用機(jī)制: (1)可以擴(kuò)張動(dòng)靜脈,改善靜脈回流,減少心臟前后負(fù)荷,降低外周阻力,提高冠脈狹窄部位血流量; (2)促進(jìn)鉀離子內(nèi)流,同時(shí)降低鈣離子內(nèi)流,減少心肌細(xì)胞壞死,增強(qiáng)心肌功能;兩藥聯(lián)合,可以發(fā)揮協(xié)調(diào)增效作用,抑制心室重構(gòu)和心室肥厚,改善血流動(dòng)力學(xué),增強(qiáng)心功能。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)激活后,會(huì)促進(jìn)ET-1等神經(jīng)內(nèi)分泌激素的釋放,增加心臟負(fù)荷,加重心肌損傷,是ICM心力衰竭發(fā)病的重要原因之一。本研究中,治療后,干預(yù)組ET-1、 ALD及AngⅡ水平低于rh-BNP組、尼可地爾組及對(duì)照組,提示rh-BNP聯(lián)合尼可地爾治療抑制內(nèi)分泌激素作用更明顯。這主要是由于rh-BNP可以作用于RAAS系統(tǒng),調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)平衡,降低神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平。治療期間, 4組均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),提示rh-BNP聯(lián)合尼可地爾治療安全性好。rh-BNP采用低劑量輸注,不會(huì)增加患者心肌耗氧量和心率,且與常規(guī)利尿劑比較,對(duì)電解質(zhì)代謝無(wú)影響,因此,安全性可靠。

綜上所述,對(duì)于老年ICM心力衰竭患者,采用rh-BNP與尼可地爾聯(lián)合治療方案,臨床療效突出,在抵抗心室重構(gòu),降低心肌損傷和內(nèi)分泌激素方面均有良好效果,且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng),具有一定臨床價(jià)值。本研究不足之處在于樣本量偏少,研究時(shí)間較短,后續(xù)會(huì)擴(kuò)大樣本量,增加隨訪時(shí)間進(jìn)一步驗(yàn)證藥物的療效。