術(shù)前血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平對(duì)老年肝細(xì)胞癌患者行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后預(yù)后的影響分析

陳治莉,毛創(chuàng)杰,鄧楊,賀秋鳳,胡蓉

成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心,四川成都 610000

肝細(xì)胞癌(HCC)為臨床多見的惡性腫瘤之一,同時(shí)也是癌癥相關(guān)死亡第三大誘因[1]。國內(nèi)每年約有13萬人死于HCC,病死率位居惡性腫瘤第2位, HCC患者早期臨床癥狀較為隱匿,絕大多數(shù)臨床確診時(shí)已處于中晚期,不僅使患者治療難度增大,還使其治愈率下降,目前HCC的診治仍是臨床上研究的難點(diǎn)[2-3]。特別是老年HCC患者多伴有復(fù)雜的基礎(chǔ)疾病,術(shù)后并發(fā)癥概率高,住院時(shí)間長,制約手術(shù)切除和肝移植,那么如何使早中期患者的疾病進(jìn)展得到有效延緩及使晚期老年患者生存質(zhì)量得到提高,成為當(dāng)前HCC患者治療的關(guān)鍵問題[4-5]。目前對(duì)臨床無法行切除治療的老年HCC患者多采用經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE),相關(guān)研究[6-7]已驗(yàn)證, TACE能夠使HCC患者生存率提升。然而,必須面對(duì)的事實(shí)是,臨床患者在采取TACE后依然具有較高的復(fù)發(fā)率,甚至轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增大,可能歸因于TACE提高了血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)和更多局部及全身性的血管生成[8]。血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)為肝功能檢測常規(guī)的項(xiàng)目之一,血清GGT在診斷肝膽疾病中已被當(dāng)作敏感指標(biāo)使用,且得到了臨床廣泛認(rèn)可[9]。但血清GGT與老年HCC患者TACE術(shù)后的關(guān)系研究報(bào)道較少。因此,本研究通過分析術(shù)前GTT水平對(duì)老年HCC患者行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)預(yù)后的影響,以期為提高HCC患者的診療水平提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2016年1月—2019年12月在成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心接受治療的272例老年HCC患者的臨床資料,將其中進(jìn)行TACE的89例患者作為觀察組,未進(jìn)行TACE的183例患者作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn): (1)年齡>60歲; (2)符合原發(fā)性肝癌診療指南(2017年版)的HCC診斷標(biāo)準(zhǔn); (3)病歷資料完整。符合以上全部標(biāo)準(zhǔn)者納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn): (1)已出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移者; (2)術(shù)前已接受靶向藥物、放化療等治療者; (3)合并其他類型原發(fā)性肝癌患者; (4)已出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者; (5)合并其他危重疾病患者; (6)合并病毒性肝炎。具備以上任意1項(xiàng)者即排除。

1.2研究方法

1.2.1 肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE) 根據(jù)外科醫(yī)生的判斷和患者的決定行輔助性TACE,將20～40 mg的表柔比星置入5～15 mL罌粟乙碘油中,由患者的肝功能與體表面積來決定其應(yīng)用劑量。在本研究所納入的患者中未采取TACE的患者為183例,采取TACE的患者為89例。

1.2.2 臨床資料 記錄患者基線資料,包括腫瘤血栓、腫瘤囊、性別、腫瘤數(shù)目與大小、年齡、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、 ES分級(jí)、生存時(shí)間、 HBsAg陽性、總膽紅素、 ALT、 GGT、 CA19-9水平等。對(duì)血清GGT、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、 CA19-9以及總膽紅素的的水平依據(jù)本院患者正常數(shù)值上限分類。依據(jù)TNM系統(tǒng)內(nèi)所應(yīng)用臨界值近似截?cái)嘀?把腫瘤數(shù)目(多發(fā)或者實(shí)體)、腫瘤大小(>5 cm或者≤5 cm)來分類。依據(jù)ES分級(jí)系統(tǒng),根據(jù)標(biāo)本最高等級(jí)對(duì)腫瘤分化進(jìn)行評(píng)估。

1.2.3 隨訪 TACE術(shù)后1個(gè)月,患者均接受肝功能和CA19-9水平評(píng)估,并采用腹部CT或者增強(qiáng)MRI掃描。進(jìn)行TACE患者則在治療后1月再次檢測。之后患者每3個(gè)月接受血液檢查,腹部超聲與體格檢查。采取CT或MRI證實(shí)可疑復(fù)發(fā)。已確診復(fù)發(fā)者則需進(jìn)一步治療。生存時(shí)間為患者結(jié)束治療后至最后1次隨訪或者死亡的時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1觀察組與對(duì)照組患者基線資料比較2組患者年齡、性別構(gòu)成、 HBsAg陽性、總膽紅素水平、腫瘤血栓、腫瘤囊、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移例數(shù)、 ES分級(jí)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 2組患者腫瘤大小、血清ALT、 GGT、 CA19-9水平、腫瘤數(shù)目、生存時(shí)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 觀察組與對(duì)照組患者基線資料比較

2.2臨床特征的單因素Cox回歸分析單變量分析結(jié)果顯示,總膽紅素>20.4 mmol/L(HR=1.52,P=0.015), GGT>54 U/L(HR=2.02,P<0.001),區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(HR=1.58,P=0.014)和ES級(jí)Ⅲ～Ⅳ(HR=1.50,P=0.007)是與HCC老年患者術(shù)后生存時(shí)間相關(guān)的可能因素。見表2。

表2 具有臨床特征的單因素Cox回歸分析

2.3血清GGT水平對(duì)TACE與生存之間的關(guān)聯(lián)影響如表3所示,進(jìn)一步的亞組分析顯示GGT水平與TACE后對(duì)生存時(shí)間的相關(guān)性。血清GGT水平顯著影響TACE后患者的生存時(shí)間(相互作用的P=0.026)。調(diào)整所有混雜因素(交互作用的P=0.029)后,血清GGT水平依然對(duì)患者的生存時(shí)間有影響。

表3 血清GGT水平對(duì)TACE與生存之間的關(guān)聯(lián)的影響

2.4TACE對(duì)患者生存率的多變量Cox回歸分析

因?yàn)榛颊哂薪换ビ绊懘嬖?因此依據(jù)不同的GGT水平進(jìn)行多變量分析,結(jié)果見表4。

表4 通過TACE對(duì)生存率進(jìn)行多變量Cox回歸分析

在血清GGT水平≤54 U/L的患者中, ES分級(jí)Ⅲ～Ⅳ(HR≤1.94,P≤0.030)是生存的唯一重要危險(xiǎn)因素。接受TACE的患者與未接受這種治療的患者之間的術(shù)后生存時(shí)間沒有觀察到顯著差異(中位生存時(shí)間分別為38個(gè)月和26個(gè)月;P=0.818,圖1A)。但是, TACE不是與生存相關(guān)的獨(dú)立變量(HR=0.89,P=0.704)。在血清GGT水平>54 U/L的患者中, TACE(HR=0.44,P=0.001)和ES級(jí)Ⅲ～Ⅳ(HR=1.65,P=0.016)是生存的獨(dú)立預(yù)后因素。接受TACE的患者術(shù)后生存時(shí)間長于未接受TACE的患者(中位生存時(shí)間分別為17個(gè)月和8.5個(gè)月;P<0.001,圖1B)。

2.5TACE術(shù)后患者并發(fā)癥按Clavien-Dindo評(píng)分系統(tǒng)分類Clavien-Dindo分類顯示輔助性TACE術(shù)后患者的短期結(jié)局。共有15例患者(16.86%)表現(xiàn)不同程度的并發(fā)癥。無患者死于由TACE術(shù)引起的并發(fā)癥。并發(fā)癥大多數(shù)為Ⅰ級(jí)(11.24%)或Ⅱ級(jí)(5.62%)的Clavien-Dindo。見表5。

表5 TACE術(shù)后患者并發(fā)癥按Clavien-Dindo評(píng)分系統(tǒng)分類

3 討論

雖然臨床已經(jīng)驗(yàn)證了HCC治療的有效療法之一為放射性切除術(shù),但術(shù)后患者的長期生存情況依然不夠理想[10]。很少有證據(jù)表明TACE在HCC老年患者中的療效。本研究發(fā)現(xiàn),在GGT水平升高的亞組中,TACE與更高的生存率相關(guān)。

早些年,TACE作為中期肝惡性腫瘤患者的一種姑息性治療方案,有利于提高患者的療效[11]。目前,部分地區(qū)將該方案當(dāng)作老年HCC患者根治手術(shù)后的輔助療法。一項(xiàng)研究[12]表明,TACE可以延長早期復(fù)發(fā)患者的OS;另一項(xiàng)研究[13]表明,輔助性TACE是可以改善HCC晚期TNM Ⅲ和Ⅳ期患者的生存率。但是,本研究表明,只有術(shù)前血清GGT水平升高的患者才能從TACE術(shù)后治療中受益。

在最近的臨床研究中已經(jīng)探索了血清GGT與肝惡性腫瘤之間的關(guān)系。結(jié)果表明,在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及肝癌患者中血清GGT表達(dá)異常。相關(guān)機(jī)制的報(bào)道顯示,患者血清GGT能夠當(dāng)作體內(nèi)氧化應(yīng)激的早期標(biāo)志物之一[14]。臨床多項(xiàng)報(bào)道驗(yàn)證了氧化應(yīng)激可經(jīng)過不同的形式誘導(dǎo)慢性肝損傷,在肝癌的出現(xiàn)與進(jìn)展中血清GGT也起到了重要的影響,亦或者造成了腫瘤進(jìn)展成侵略性更強(qiáng)的表型,導(dǎo)致其不良預(yù)后[15-16]。所以,我們推測高水平GGT的患者其腫瘤表型的侵略性更強(qiáng),這是患者由TACE獲益的主要可能因素,本研究結(jié)果和既往研究有部分近似之處[12-13],同時(shí)術(shù)前對(duì)GGT還有下述優(yōu)勢,一是患者術(shù)前的常規(guī)檢查項(xiàng)目包含了GGT,對(duì)于術(shù)前GGT水平上升者可采取常規(guī)的TACE治療,以提高患者的生存時(shí)間。二是對(duì)于GGT水平能夠協(xié)助臨床醫(yī)生進(jìn)行治療方案的制定,使不同ES分級(jí)的老年HCC患者獲取更為理想的療效。

關(guān)于短期結(jié)果,本實(shí)驗(yàn)結(jié)果直接證實(shí)了TACE術(shù)后主要引起老年患者Clavien-Dindo Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)并發(fā)癥。Clavien-Dindo Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)并發(fā)癥是指較小的危險(xiǎn)事件,無論是否需要藥物治療。由于設(shè)備和技術(shù)的進(jìn)步,使用這種佐劑的安全性也得到了其他研究的驗(yàn)證。目前的研究受到其回顧性設(shè)計(jì)的限制,即便應(yīng)用多變量統(tǒng)計(jì)法以及傾向評(píng)分法來對(duì)混雜因素進(jìn)行調(diào)整,還會(huì)有潛在影響正確結(jié)論的偏差存在。所以,今后仍需采取多中心的隨機(jī)對(duì)照研究,以驗(yàn)證本研究的結(jié)論。此外,血清GGT水平與TACE術(shù)后相互作用的潛在機(jī)制尚需進(jìn)一步研究闡明。