阿司匹林對老年結(jié)直腸腺癌患者術(shù)后的預(yù)后影響

林小萍,彭沖,呂曉敏,朱勇莉,陸平,楊柳

1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院老年病科,上海 200011; 2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院藥劑科,上海 200011; 3. 上海市消化道微生態(tài)相關(guān)重大疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,上海 200125

結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)是發(fā)生于結(jié)腸或直腸的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,截至2020年我國CRC的發(fā)病率在惡性腫瘤中已經(jīng)上升至第2位[1]。90%以上的病例確診時年齡>55歲[2],因此CRC已成為威脅老年人生存的重大疾病之一。隨著我國人口老齡化進(jìn)程加劇以及健康預(yù)期壽命延長, CRC的防治明顯加重了醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。雖然近年來CRC的治療方案有所完善,但多數(shù)患者仍易在采用一線化療方案后復(fù)發(fā)[4],部分患者對新型靶向藥物不敏感[5],因此CRC患者的治療仍面臨極大的挑戰(zhàn)。研究顯示,阿司匹林(aspirin, ASP)能夠提高CRC患者的術(shù)后生存率,價格低廉、不良反應(yīng)較少有望成為防治CRC的有效藥物[6]。但ASP對老年CRC患者的預(yù)后影響一直存有爭議,且目前將我國老年人群作為獨(dú)立群體的研究仍較少。因此,本研究以老年患者為研究對象,回顧性觀察ASP對老年CRC的預(yù)后影響。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2013年1月—2018年5月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院手術(shù)治療的老年CRC患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥60歲; (2)符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2020年版)》[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn),病理診斷為結(jié)直腸腺癌; (3)手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)其他原發(fā)性腫瘤; (2)合并其他重癥疾病; (3)精神障礙者; (4)病歷資料不全。最終納入274例老年CRC患者,年齡60～92歲,平均(72.2±8.2)歲,其中男性188例、女性86例。根據(jù)患者確診后有無連續(xù)服用ASP(100 mg/d)≥6個月分為ASP組(n=60)和非ASP組(n=214)。

1.2方法收集受試者的年齡、性別、吸煙史、飲酒史、合并心腦血管疾病史、臨床首發(fā)癥狀、合并腸梗阻等一般資料。明確患者的手術(shù)方式、腫瘤部位、腫瘤最大直徑、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤、新腫瘤-淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(tumor-node-metastasis, TNM)分期[8]等手術(shù)資料。記錄患者入院后術(shù)前的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板、白蛋白、血紅蛋白、甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9, CA19-9)以及糖類抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125)。明確患者術(shù)后是否接受放化療。

1.3觀察指標(biāo)分析患者術(shù)后5年內(nèi)的復(fù)發(fā)與生存情況,統(tǒng)計(jì)患者的無病生存期(disease-free survival, DFS)。復(fù)發(fā)指患者手術(shù)治愈后出現(xiàn)原發(fā)部位的再次生長或其他部位的轉(zhuǎn)移?；颊呤中g(shù)治愈后至腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時間定義為DFS。

2 結(jié)果

2.12組一般資料比較老年CRC患者ASP組與非ASP組一般資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較

2.22組復(fù)發(fā)情況與DFS比較與非ASP組比較, ASP組復(fù)發(fā)患者較少(36.92%vs18.33%,χ2=7.336,P=0.007)。Kaplan-Meier生存分析顯示,與非ASP組比較, ASP組3年、 4年和5年累積DFS較長(P<0.05)。見圖1。

注: A. 1年DFS(P=0.324); B. 2年DFS(P=0.107); C. 3年DFS(P=0.015); D. 4年DFS(P=0.019); E. 5年DFS(P=0.008)。

2.3老年CRC術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素以CRC術(shù)后有無復(fù)發(fā)為因變量(0=未復(fù)發(fā),1=復(fù)發(fā)),以年齡(原值輸入)、 TNM分期(0=Ⅰ期,1=Ⅱ期,1=Ⅲ期)、腫瘤最大直徑(原值輸入)、 CA19-9(原值輸入)、 CEA(原值輸入)、 CA125(原值輸入)、 ASP(0=非ASP組, 1=ASP組)為自變量,行l(wèi)ogistic回歸分析。結(jié)果顯示,年齡增大、 TNM分期Ⅲ期、腫瘤最大直徑增大、 CA125升高是老年CRC術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素,服用ASP是術(shù)后復(fù)發(fā)的保護(hù)因素(P<0.05)。見表2。

表2 Logistic回歸分析老年CRC術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素

2.4老年CRC術(shù)后DFS的影響因素以CRC術(shù)后DFS為因變量(0=未復(fù)發(fā),1=復(fù)發(fā)),以年齡(原值輸入)、 TNM分期(0=Ⅰ期, 1=Ⅱ期, 1=Ⅲ期)、腫瘤最大直徑(原值輸入)、 CA19-9(原值輸入)、 CEA(原值輸入)、 CA125(原值輸入)及ASP(0=非ASP組, 1=ASP組)為自變量,行COX回歸分析。結(jié)果顯示,年齡增大、 TNM分期Ⅲ期、腫瘤最大直徑增大是老年CRC術(shù)后DFS的危險因素。服用ASP是術(shù)后DFS的保護(hù)因素(P<0.05)。見表3。

表3 Cox回歸分析老年CRC術(shù)后DFS的影響因素

3 討論

老年CRC患者手術(shù)或放化療后,其癌癥的復(fù)發(fā)和死亡率仍較高。既往研究顯示, ASP能有效減少CRC患者術(shù)后復(fù)發(fā)[9]。本研究發(fā)現(xiàn),服用ASP的老年CRC患者術(shù)后復(fù)發(fā)率低于非ASP組(36.92%vs18.33%),可見老年CRC患者術(shù)后使用ASP或能改善預(yù)后。

ASP是非甾體抗炎藥,主要用于止痛、解熱與消炎等,能有效抑制血小板聚集,長期低劑量使用可減少罹患冠心病、腦卒中及血栓的風(fēng)險。近年來隨著臨床應(yīng)用的不斷深入,已有研究者發(fā)現(xiàn)ASP在CRC中具有一定的防治效果[10]。2017年的結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南建議以ASP作為CRC根治術(shù)后的輔助治療,實(shí)現(xiàn)CRC的二級預(yù)防[11]?，F(xiàn)有研究顯示, ASP主要通過2種途徑影響CRC的發(fā)生發(fā)展:(1)環(huán)氧合酶(cyclooxygenase, COX)依賴性途徑中ASP可下調(diào)異常表達(dá)的COX-2基因,抑制COXs活性,降低前列腺素E2生成。而前列腺素E2能活化不同類型的細(xì)胞膜受體,促進(jìn)多種腫瘤的形成與發(fā)展,提高腫瘤的侵襲性,減少細(xì)胞的凋亡[12]。Sheng等[13]認(rèn)為COX-2在CRC中表達(dá)升高,并與CRC的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。進(jìn)一步提示ASP減少CRC復(fù)發(fā)可能與COX依賴途徑相關(guān)。(2)非COX依賴途徑中ASP能通過抑制核因子κB[14]、 B淋巴細(xì)胞瘤-2相關(guān)蛋白[15]及Wnt/β-catenin信號通路[16]誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡,延緩CRC進(jìn)展。由此可見, ASP可以從多種途徑影響CRC的發(fā)生發(fā)展,減少復(fù)發(fā),從而延長術(shù)后DFS。

本研究ASP組患者因心腦血管疾病服用ASP,雖然隊(duì)列研究顯示心腦血管疾病會減少CRC患者的總生存期[17],但也有學(xué)者認(rèn)為CRC患者的死亡風(fēng)險與是否合并心腦血管疾病無關(guān)[18],因此心腦血管疾病對于CRC術(shù)后復(fù)發(fā)的影響仍存在爭議,仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。術(shù)后2～3年是CRC復(fù)發(fā)的高峰階段[19],根據(jù)本次研究老年CRC患者從術(shù)后第3年起, ASP組與非ASP組的DFS就存在差異,可見ASP在腫瘤復(fù)發(fā)的高峰階段能減少CRC復(fù)發(fā)。研究顯示,使用ASP治療超過2.5年的患者,其CRC的發(fā)病率與死亡率均降低;若繼續(xù)延長ASP治療時間, CRC的發(fā)病率和死亡率可持續(xù)降低[20]。有學(xué)者認(rèn)為,老年CRC患者確診后使用ASP與更長的生存期相關(guān)[10]。然而隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)顯示[21], ASP可能會增加≥70歲CRC患者的相關(guān)死亡風(fēng)險。既往研究顯示, ASP抑制COX的作用僅需≤100 mg的劑量[22]。另有研究表明,每日服用75～325 mg ASP 可有效降低CRC的死亡率[20]。本組患者每日服用ASP 100 mg即能改善老年CRC的生存預(yù)后。因此,關(guān)于ASP在老年CRC中的起效時間和劑量仍需更多的RCT。

高齡CRC患者自身營養(yǎng)條件較差,不能及時有效治療,使得整體預(yù)后較差[23]。Lieu等[24]將年齡作為連續(xù)性變量進(jìn)行評估,結(jié)果發(fā)現(xiàn)年輕與高齡均為CRC患者總生存期和無進(jìn)展生存期的危險因素。而本研究僅發(fā)現(xiàn)增齡是CRC術(shù)后復(fù)發(fā)和DFS的危險因素,考慮本次研究只選取了≥60歲的老年患者所致。近期研究表明[25], TNM分期是CRC患者行根治性手術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立影響因素,在本組患者中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。本研究還發(fā)現(xiàn),腫瘤最大直徑增大是老年CRC患者術(shù)后生存的危險因素,這與國內(nèi)研究者[26]的結(jié)論基本相似。因此,老年CRC患者可以根據(jù)TNM分期和腫瘤直徑情況進(jìn)行全面評估,從而采取適當(dāng)?shù)奶幚矸绞?改善患者的預(yù)后。

綜上所述,服用ASP能一定程度減少老年CRC患者術(shù)后5年的復(fù)發(fā),延長患者的DFS, ASP或能改善老年CRC患者的術(shù)后預(yù)后。本研究存在以下局限性: (1)單中心研究人群較為單一,樣本較少,今后仍需進(jìn)行多中心、大樣本量的研究; (2)部分老年CRC患者可能存在ASP抵抗[27],影響ASP的療效; (3)研究未將ASP的不良反應(yīng)納入考量,老年CRC患者使用ASP的獲益與風(fēng)險仍待評估。