西達本胺聯(lián)合PD-1抑制劑治療晚期三陰型乳腺癌的療效及安全性

熊戴群，劉少龍，葉欣華

（南昌市第三醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江西 南昌 330009）

乳腺癌是中國女性最常見惡性腫瘤之一［1］，在我國發(fā)病率呈不斷上升趨勢，中位生存期約2~3年［2］，經(jīng)多個周期挽救化療后進展的乳腺癌患者中位生存期更短。而轉(zhuǎn)移性乳腺癌應(yīng)采取綜合治療控制腫瘤進展，除放化療及內(nèi)分泌治療外，靶向治療也占有非常重要地位，如曲妥珠單抗和吡咯替尼等相關(guān)靶向藥物。

三陰型乳腺癌是指雌激素受體、孕激素受體及人表皮生長因子受體2 均陰性的乳腺癌，其特點是侵襲性強，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移概率較高，相對易發(fā)生局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移［3］，而三陰型乳腺癌患者經(jīng)過一線、二線治療后相當大一部分出現(xiàn)耐藥。在精準醫(yī)學(xué)時代，靶向藥在腫瘤治療地位越來越重要，三陰型乳腺癌因缺乏有效的靶向治療，進展后嚴重危及生命，對臨床醫(yī)療工作者具有極大的挑戰(zhàn)，同時也帶來了其它新型靶向藥物治療的機遇。本文通過小樣本臨床數(shù)據(jù)研究新型藥物西達本胺聯(lián)合PD-1 抑制劑作為三線治療晚期三陰型乳腺癌的療效及安全性，為晚期三陰型乳腺癌的治療提供新途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我院2019年1月至2020年11月收治的61例晚期三陰型乳腺癌患者為研究對象，患者均為行乳腺癌根治術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移且接受過至少2個解救化療方案后出現(xiàn)腫瘤進展者。將患者隨機分為觀察組（n=30）：予西達本胺+帕博利珠單抗；對照組（n=31）予帕博利珠單抗+安慰劑。入組標準：（1）病理確診為三陰型乳腺癌；（2）體力狀況評分ECOG≤2 分或（KPS）≥70 分；（3）年齡≥20歲，＜70 歲；（4）至少有一個可測量的復(fù)發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶；（5）既往未使用過西達本胺、PD-1抑制劑、PDL-1抑制劑；（6）肺、肝、腎、心功能基本正常；（7）預(yù)期生存期≥3 個月；（8）中性粒細胞≥1.5×109·L-1，血小板≥100×109·L-1，血紅蛋白≥90 g·L-1；（9）患者自愿簽署知情同意書。排除標準：（1）既往使用過西達本胺、PD-1 抑制劑、PDL-1 抑制劑；（2）病理確診為非三陰型乳腺癌；（3）不具有測量的復(fù)發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶；（4）有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，且癥狀未控制；（5）預(yù)期生存期＜3 個月；（6）合并其它惡性腫瘤；（7）既往治療的不良反應(yīng)未消除；（8）篩選期出現(xiàn)心腦血管疾病（心肌梗死、腦梗死、腦出血）；（9）左室射血分數(shù)LVEF＜50%，QTc 間期＞450 ms，心包積液≥10 mm；（10）中性粒細胞＜1.5×109·L-1，血小板＜100×109·L-1，血紅蛋白＜90 g·L-1；（11）肝功能異常，ALT或AST＞正常值上限5 倍，總膽紅素＞正常值上限3 倍；（12）腎功能異常，血清肌酐＞正常值上限1.5倍；（13）甲狀腺功能異常；（14）懷孕或者哺乳期女性患者；（15）有活動性感染疾?。唬?6）有免疫缺陷疾病。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法觀察組：口服西達本胺片（每周2 次，周一、周四或周二、周五或周三、周六服藥，每次口服西達本胺片30 mg，5 mg/片，共6 片，早餐后30 min服用，連續(xù)服用2個月），第1天同時聯(lián)合使用帕博利珠單抗200 mg，每21 天為1 療程，行3 個療程。對照組：予口服安慰劑（每周2次，周一、周四或周二、周五或周三、周六服藥，每次口服安慰劑30 mg，5 mg/片，共6片，早餐后30 min 服用，連續(xù)服用2個月），第1 天同時聯(lián)合使用帕博利珠單抗200 mg，每21天為1療程，行3個療程。治療前后收集數(shù)據(jù)，評價療效及安全性。治療后每個月進行定期門診隨訪和電話隨訪，隨訪至2022年9月1日，中位隨訪時間為16.7個月，失訪0例。

1.2.2 評價標準按照RECIST 1.1 標準進行療效評價療效定義，不良反應(yīng)按NCI CTC 3.0 版標準評價，分為0~Ⅳ級。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療療效比較觀察組客觀緩解率（ORR＝CR+PR）為20.0%高于對照組3.2%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），疾病控制率（DCR=CR+PR+SD）為40.0%高于對照組16.1%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.2 兩組患者生存情況比較觀察組患者的中位無進展生存期（Progression-Free Survival，PFS）4.21個月（95%CI：0.19~18.10 個月）長于對照組0.75 個月（95%CI：0.13~14.12 個月）（χ2=3.99，P＜0.05）；觀察組1 年生存率為57%高于對照組（33%）（χ2=3.85，P＜0.05）。

2.3 兩組患者治療相關(guān)不良反應(yīng)比較觀察組白細胞下降、血紅蛋白、血小板下降、胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率高于對照組（P＜0.05），但主要以1~2級不良反應(yīng)為主，3~4 級經(jīng)積極對癥治療后均恢復(fù)正常，不良反應(yīng)可耐受（表3）。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較/n（%）

3 討論

西達本胺為苯酰胺類組蛋白去乙?；敢种苿℉istone Deacetylase， HDACi），通過抑制組蛋白去乙?；福℉istone deacetylases， HDACs）調(diào)節(jié)影響蛋白分布的轉(zhuǎn)錄后修飾，如增加CD22 在細胞表面的表達［4］誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，導(dǎo)致G0/G1 細胞周期阻滯，抑制細胞生長［5］。西達本胺還可以誘發(fā)DNA損傷、抗血管生成以及活性氧生成［6］。

西達本胺于2014 年獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）批準上市，首個適應(yīng)證為復(fù)發(fā)及難治性外周T 細胞淋巴瘤（Peripheral T-cell lymphoma，PTCL）。GUI L等［7］研究證實西達本胺聯(lián)合化療治療外周T 細胞淋巴瘤療效確切。大量研究表明西達本胺在其它實體瘤治療上獲益。單獨使用或聯(lián)合表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑伊可替尼對非小細胞肺癌有抗腫瘤活性［8］。聯(lián)合硼替佐米可顯著降低胃癌MGC-803 和BGC-823 細胞增殖、侵襲和遷移能力［9］。2019 年西達本胺獲國家市場監(jiān)督管理總局批準新的適應(yīng)證為激素受體陽性、人表皮生長因子受體-2陰性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。但西達本胺對三陰型乳腺癌是否有效呢？組蛋白去乙酰化酶抑制劑聯(lián)合mTORC1 和ESR1α 共同抑制可延緩三陰性乳腺癌的生長，并抑制腫瘤干細胞過度表達［10］。通過noxa 介導(dǎo)的MCL1 降解，增強MEK 抑制劑在三陰性和炎性乳腺癌中的療效［11］。減少HDAC9的過表達，通過調(diào)控microRNA-206 表達降低三陰性乳腺癌的侵襲性和血管生成［12］。

乳腺癌發(fā)生、發(fā)展是一個復(fù)雜多變的漫長過程，因人體中的藥代動力學(xué)、內(nèi)環(huán)境、免疫系統(tǒng)及遺傳特性不同，單藥極易產(chǎn)生耐藥導(dǎo)致腫瘤進展，而多種藥物聯(lián)合治療可通過不同的抗腫瘤機制發(fā)揮疊加效應(yīng)。西達本胺聯(lián)合PD-1 免疫治療在許多癌癥取得不錯的效果，如西達本胺聯(lián)合帕博利珠單抗療法是治療軟組織肉瘤的一個潛在的重要策略［13］。PD-1（+）細胞可能在先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中存在缺陷，而西達本胺可以逆轉(zhuǎn)這種缺陷［14］，顯著提高了循環(huán)PD-1（+）細胞的趨化因子活性和趨化功能相關(guān)基因的表達，通過招募免疫細胞和改善PD-1（+）細胞的固有免疫功能，重塑腫瘤微環(huán)境，使其成為一種抗腫瘤表型，并與檢查點抑制劑協(xié)同作用［15］。此外HDAC 抑制劑AR42 衰減了兩個相互獨有的膠質(zhì)瘤干細胞亞型之間的交配，并通過PD-1檢查站封鎖增強免疫治療［16］。HDAC 抑制劑聯(lián)合奈拉替尼促進抗腫瘤免疫反應(yīng)［17］。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組客觀緩解率、疾病控制率高于對照組，觀察組中位PFS長于對照組、1年生存率高于對照組。雖然觀察組白細胞下降、血紅蛋白下降、血小板下降、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高于對照組，但主要以1~2 級不良反應(yīng)為主，3~4 級經(jīng)積極對癥治療后均恢復(fù)正常，不良反應(yīng)可耐受。

綜上所述，臨床上應(yīng)用西達本胺聯(lián)合PD-1抑制劑作為三線治療晚期三陰型乳腺癌，可能使患者受益。本研究為單中心研究、樣本量少，未做后續(xù)的生存期及治療后生活質(zhì)量評估等，后續(xù)需要多中心大樣本臨床試驗去驗證。此外，西達本胺是否可以聯(lián)合PARP 抑制劑治療晚期三陰型乳腺癌，還需臨床工作者進一步去探究證實。