艾司氯胺酮術后鎮(zhèn)痛策略的研究進展

莫 嬌，王恩福，李 憶，吳志勇，胡志敏，謝海玉

（1. 贛南醫(yī)學院第一臨床醫(yī)學院；2. 贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院麻醉手術中心，江西 贛州 341000）

疼痛是機體對傷害或創(chuàng)傷的反應，其本身也是一種疾病。1995 年，國際疼痛學會（International association for the study of pain，IASP）將疼痛確定為繼血壓、呼吸、脈搏、體溫之后的“第五大生命體征”［1-2］。術后疼痛是手術后最常見的癥狀之一，通常手術患者在麻醉藥物消除及代謝后，會出現(xiàn)強烈的難以忍受的疼痛。研究發(fā)現(xiàn)［3-5］，術后疼痛不僅增加患者術后并發(fā)癥發(fā)生率，還加重患者焦慮、抑郁情緒，造成術后恢復慢等不良情況，因此，有效的術后鎮(zhèn)痛方案尤為重要。如今，圍術期鎮(zhèn)痛多采用術前術后口服、肌注、靜注止痛藥；術中區(qū)域神經(jīng)阻滯、椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛及使用鎮(zhèn)痛泵等，臨床證實上述方法均安全有效。目前鎮(zhèn)痛藥物多選擇三階梯療法，即非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥及阿片類藥物。阿片類藥物是治療術后疼痛、癌性疼痛和慢性疼痛的主要藥物。臨床需求大，易被過量使用和濫用。有研究指出［6］，應用阿片類藥物易引起多種不良反應，如惡心、嘔吐、幻覺、噩夢、成癮等，除此之外，阿片類藥物的使用也可能增加癌癥術后腫瘤復發(fā)率與轉移［7-8］。非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥是一階梯藥物，正常患者使用后易反酸噯氣，胃腸道疾病患者不宜使用［9］，限制了其臨床應用。艾司氯胺酮作為非阿片類藥物，可避免阿片類藥物所引起的不良反應，無非甾體類藥物應用限制，未來或將成為術后鎮(zhèn)痛藥物新選擇。研究發(fā)現(xiàn)［10］，在圍術期應用艾司氯胺酮不但能降低術后疼痛度20%~25%、減少鎮(zhèn)痛藥物用量約30%~50%，而且能減少術后抑郁的發(fā)生率。本文對艾司氯胺酮用于術后鎮(zhèn)痛的相關研究進行綜述，旨在為其臨床應用提供相關的理論依據(jù)。

1 艾司氯胺酮概述

氯胺酮在20 世紀60 年代初首次合成［11］，是目前唯一兼具鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛作用的靜脈麻醉藥。氯胺酮包含一個手性中心，可以實現(xiàn)兩種不同的空間構型，它們組成一對對映異構體，一個使偏振光右旋即右旋氯胺酮［S（+）-氯胺酮］，另一個使偏振光左旋即左旋氯胺酮［R（-）-氯胺酮］。S（+）-氯胺酮（音譯為艾司氯胺酮）和R（-）-氯胺酮，這兩種對映異構體對不同受體的親和力不同［12］。艾司氯胺酮是氯胺酮的高活性異構體，麻醉強度是R（-）-氯胺酮的3~4倍。作為苯環(huán)己哌啶類藥物，艾司氯胺酮可快速誘導麻醉并發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，此外，其在抑郁癥和雙相障礙的治療中也發(fā)揮一定作用。在20 世紀90 年代早期應用于臨床麻醉和圍術期鎮(zhèn)痛［13］。2019年3月被美國食品與藥物管理局（Food and drug administration，F(xiàn)DA）批準用于成人難治性抑郁癥，2019 年12月被歐洲藥物管理局（European medicines agency，EMA）批準用于難治性抑郁癥［14］。

2 艾司氯胺酮藥理學

2.1 鎮(zhèn)痛機制艾司氯胺酮又稱為右旋氯胺酮，對門冬氨酸受體和阿片μ 受體的親和力較氯胺酮高，故具有更強的鎮(zhèn)痛作用。艾司氯胺酮進入機體后，可使N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體被非競爭性阻斷，同時可依靠變構作用使受體結構發(fā)生變化，發(fā)揮抗痛覺過敏、使異常疼痛感減輕以及增加疼痛耐受力的效果［15］。艾司氯胺酮主要通過兩種不同機制發(fā)揮作用，分別為通道阻滯劑和變構調節(jié)劑。第一種機制的原理是艾司氯胺酮可降低細胞黏附時NMDA 受體通道打開的概率和頻率，其非帶電形式是高脂溶性的，因此它可能擴散到細胞的細胞膜，并進入NMDA 受體上的疏水結合位點，這種抑制機制主要表現(xiàn)為通道打開頻率的降低，而不是平均通道打開時間的縮短。第二種機制的原理是其將開放通道阻斷即降低Ca2+通道開放頻率，縮短通道打開時間，阻止Ca2+的內(nèi)流［16］。此外，它還與阿片受體、單胺受體、腺苷受體等嘌呤能受體相互作用，艾司氯胺酮與這些受體的親和力是R（-）-氯胺酮的2~3倍，可以通過多種離子通道介導麻醉及鎮(zhèn)痛作用［13］。

2.2 藥代動力學艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋異構體，兼?zhèn)渌苄院椭苄?，可以被人體有效吸收。氯胺酮的血漿蛋白結合率約為10%~15%［17］，其進入血液后可迅速分布于腦部和其他血流豐富的器官及組織。艾司氯胺酮比氯胺酮、左旋氯胺酮的血漿清除率更高，這提示其代謝更快，艾司氯胺酮終末相半衰期約為11 h［18］，其分布半衰期與氯胺酮相比無明顯差別，起效時間與作用時間接近，但靜脈注射艾司氯胺酮比靜脈注射氯胺酮、左旋氯胺酮的生物利用度更高，可達100%［14］。

2.3 藥物代謝過程艾司氯胺酮在肝臟廣泛代謝，主要代謝途徑通過肝酶CYP450、CYP2B6 和CYP3A4，系統(tǒng)快速全面地N-去甲基化為活性代謝物（S）-去甲氯胺酮，（S）-去甲氯胺酮通過CYP2B6和CYP2A6 酶即CYP 依賴性途徑進一步代謝為S-5-羥基去甲氯胺酮和S-5、6-脫氫去甲氯胺酮等代謝產(chǎn)物［11］，這些代謝產(chǎn)物進一步通過葡萄糖醛酸化代謝［19］，大多數(shù)代謝產(chǎn)物通過尿液排出，少部分通過糞便排出［20］。

2.4 藥物應用優(yōu)勢艾司氯胺酮對交感神經(jīng)具有興奮作用，且可抑制神經(jīng)末梢兒茶酚胺的攝取過程，在麻醉過程中維持一定的心輸出量來達到血流動力學的穩(wěn)定，故可用于血流動力學不穩(wěn)定的患者。有研究發(fā)現(xiàn)［21］，在心臟手術中，艾司氯胺酮作為唯一鎮(zhèn)痛劑，既不會加重術后心肌損傷，也不會顯著改變血流動力學。此外，艾司氯胺酮還可以降低中性粒細胞整合素表達和白細胞-內(nèi)皮細胞相互作用，并且抑制單核細胞和巨噬細胞功能，減弱促炎細胞因子的作用［22］，如TNF-a、IL-6、IL-8。亦有研究［23］發(fā)現(xiàn)，應用低劑量（0.125~0.25 mg·kg-1）艾司氯胺酮所引起的神經(jīng)精神不良反應，如致幻、妄想、噩夢等較少見。

3 艾司氯胺酮術后鎮(zhèn)痛的臨床應用

雖然術后鎮(zhèn)痛的鎮(zhèn)痛藥物給藥途徑多樣，如口服、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、透皮、硬膜外或鞘內(nèi)，但目前研究證實［24］，與常規(guī)（口服、皮下或肌內(nèi)）給藥途徑相比，使用患者自控鎮(zhèn)痛（Patient controlled analgesia， PCA）其疼痛強度更低、患者滿意度更高，且患者的自主管理權更能體現(xiàn)。硬膜外自控輸注（Patient-controlled epidural analgesia，PCEA）多應用于椎管內(nèi)麻醉的患者，限制了無硬膜外導管患者的使用，而靜脈自控輸注（Patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）適用于一切有靜脈通路的患者，適用性和實用性更高。故本文將重點講述艾司氯胺酮在PCIA中的應用。

3.1 單獨應用于術后鎮(zhèn)痛有研究表明［25］，艾司氯胺酮［0.015 mg·（kg·h）-1］單獨用于胸腔鏡術后鎮(zhèn)痛有確切鎮(zhèn)痛效果。也有研究顯示［26］，對接受剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦術后持續(xù)輸注小劑量艾司氯胺酮（0.5 mg·kg-1）能提供優(yōu)于右美托咪定（0.5μg·kg-1）的抗憂郁及鎮(zhèn)痛作用。但目前艾司氯胺酮單獨用于術后鎮(zhèn)痛的研究并不多，可能原因是多數(shù)鎮(zhèn)痛藥物單用所引起的不良反應并不可控，所以一般不推薦單用一種鎮(zhèn)痛藥物鎮(zhèn)痛。已有的研究未能明確術后單用艾司氯胺酮鎮(zhèn)痛的不良反應，且目前艾司氯胺酮的成癮性也未明確，因此更推薦多模式及復合用藥的術后鎮(zhèn)痛方式。

3.2 復合阿片類藥物應用于術后鎮(zhèn)痛阿片類藥物一直是眾多手術術后鎮(zhèn)痛的藥物基石，但當前美國等地的阿片類藥物危機、阿片類藥物使用后的不良反應及成癮性等問題，迫使我們?nèi)ふ铱梢蕴娲驕p少阿片類藥物使用的其他鎮(zhèn)痛藥物。目前研究及臨床應用中，阿片類藥物尚不能完全被替代，但研究人員正嘗試將多種鎮(zhèn)痛藥物與阿片類藥物聯(lián)合應用達到相同或更強的鎮(zhèn)痛效果，這不僅可以減少單一鎮(zhèn)痛藥物的用量，而且還能盡量避免單用藥物引起的不良反應。有研究表明［27］，在行肱骨骨折切開復位內(nèi)固定手術的患者，采用艾司氯胺酮15 μg·（kg·h）-1或25 μg·（kg·h）-1復合舒芬太尼術后鎮(zhèn)痛均安全、有效。在行脊柱融合術的患者中［28］，小劑量艾司氯胺酮1.0 mg·kg-1復合舒芬太尼1.5 μg·kg-1鎮(zhèn)痛效果更完善，較臨床推薦的2 μg·kg-1舒芬太尼術后鎮(zhèn)痛用量減少，且有效降低惡心嘔吐等不良反應發(fā)生率。在混合痔患者術后鎮(zhèn)痛中［29］，艾司氯胺酮1.5 mg·kg-1復合舒芬太尼1.5 μg·kg-1術后鎮(zhèn)痛效果好。有研究證實［30-31］，食管癌胸腔鏡手術患者，術后采用艾司氯胺酮復合舒芬太尼鎮(zhèn)痛更安全、有效，不但能提高術后鎮(zhèn)痛效果、減少舒芬太尼用量，而且能降低術后炎癥因子水平。行剖宮產(chǎn)的患者，因為切口痛、炎性痛等因素，鎮(zhèn)痛藥物劑量一般較大且多使用阿片類藥物，存在劑量依賴性［32］，術后易發(fā)生惡心、嘔吐［33］。研究發(fā)現(xiàn)［34］，應用艾司氯胺酮0.01 mg·（kg·h）-1作為PCIA 舒芬太尼輔助用藥可顯著降低剖宮產(chǎn)術后14 d 內(nèi)產(chǎn)后抑郁發(fā)生率，減輕48 h 內(nèi)疼痛，且不增加不良反應發(fā)生率。艾司氯胺酮0.5 mg·kg-1復合氫嗎啡酮0.2 mg·kg-1同樣可達到滿意鎮(zhèn)痛效果及緩解產(chǎn)婦抑郁癥狀［35］。朱宏等［36］發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮0.5 mg·kg-1聯(lián)合地佐辛0.5 mg·kg-1用于剖宮產(chǎn)術后PCIA除了上述優(yōu)點外，還具有改善泌乳的功能。關于艾司氯胺酮用于剖宮產(chǎn)術后鎮(zhèn)痛的一項系統(tǒng)評價中也指出［37］，艾司氯胺酮的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于對照組藥物（阿片類藥物、羅哌卡因、生理鹽水等），且對剖宮產(chǎn)術后的急性疼痛更有優(yōu)勢。由此可見，艾司氯胺酮復合阿片類藥物術后鎮(zhèn)痛是安全有效可行的方案，且艾司氯胺酮劑量為0.5 mg·kg-1時可能達到更優(yōu)鎮(zhèn)痛效果。

3.3 復合非甾體類抗炎藥應用于術后鎮(zhèn)痛非甾體類藥物是非選擇性和選擇性環(huán)氧合酶2 抑制劑［38］，主要通過抑制前列腺素的合成，抑制炎癥過程中緩解肽的釋放，改變淋巴細胞反應，減少粒細胞和單核細胞的遷移及吞噬作用，從而達到抗炎鎮(zhèn)痛的效果。常見的臨床麻醉使用的非甾體類鎮(zhèn)痛藥有氟比洛芬酯、帕瑞昔布鈉、酮咯酸氨丁三醇等。艾司氯胺酮復合非甾體類抗炎藥可以避免阿片類藥物所引起的大多數(shù)不良反應。有研究表明［39］，乳腺癌改良根治術的老年患者，艾司氯胺酮2 mg·kg-1較舒芬太尼1 μg·kg-1復合酮咯酸氨丁三醇90 mg 鎮(zhèn)痛效果更好，且術后各時點40 項恢復質量量表評分增加，術后肛門排氣時間縮短，惡心嘔吐和皮膚瘙癢發(fā)生率降低。對于老年患者全髖關節(jié)置換手術術后鎮(zhèn)痛，小劑量艾司氯胺酮3 mg·kg-1聯(lián)合酮咯酸氨丁三醇2 mg·kg-1術后鎮(zhèn)痛效果好，C 反應蛋白升高程度低，不良精神反應發(fā)生率低，患者滿意度高，為良好的少阿片術后鎮(zhèn)痛方法［40］。綜上所述，雖然艾司氯胺酮復合非甾體類抗炎藥應用于術后鎮(zhèn)痛效果確切，但一方面，國內(nèi)外對于艾司氯胺酮復合非甾體類藥物術后鎮(zhèn)痛的研究相對較少，證據(jù)尚不充分；另一方面，上述有限的研究結果中顯示，艾司氯胺酮復合非甾體類抗炎藥較艾司氯胺酮復合阿片類藥物劑量較大，可能還需進一步研究適宜劑量。

3.4 復合非苯二氮卓類藥物應用于術后鎮(zhèn)痛臨床術后鎮(zhèn)痛佐劑中，常用非苯二氮卓類藥物為右美托咪定。研究證實［41-42］，右美托咪定可作為PICA 佐劑用于術后鎮(zhèn)痛，它不但能夠激活突觸前膜α2受體，而且能抑制去甲腎上腺素的釋放，終止疼痛信號擴散，最終作用于藍斑發(fā)揮鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用。陸雷［43］研究證實，在麻醉中，右美托咪定復合艾司氯胺酮可以有效減小血流動力學波動，減少不良反應，安全性高。在術后鎮(zhèn)痛方面，也有研究證實［44］，右美托咪定（200~500 μg）復合阿片類藥物可明顯減少阿片類藥物的用量，減少術后不良反應的發(fā)生率。但目前艾司氯胺酮復合右美托嘧定術后鎮(zhèn)痛的研究較少，期待未來有更多研究去證實他們在術后鎮(zhèn)痛這一領域具有和阿片類藥物同樣的優(yōu)勢，且能一定程度上達到去阿片的目的。

4 小結與展望

綜上所述，艾司氯胺酮作為氯胺酮的右旋變構體較氯胺酮對阿片受體親和力更高，且具有更強的鎮(zhèn)痛效果；較阿片類麻醉藥，其所引起的不良反應更少，且具有一定程度的抗抑郁作用。艾司氯胺酮可以維持術后血流動力學穩(wěn)定，降低術后炎癥因子水平，這些作用使其在術后鎮(zhèn)痛臨床應用方面更具優(yōu)勢，目前采用艾司氯胺酮0.5 mg·kg-1術后鎮(zhèn)痛策略得到較多的研究證實。但由于艾司氯胺酮上市時間短，臨床應用較晚，目前艾司氯胺酮能否引起擬精神病樣癥狀、成癮性等問題尚未十分明確，應用過程中的不良反應還需要更多研究去發(fā)現(xiàn)。相信在未來，隨著臨床研究的深入，艾司氯胺酮的獨特優(yōu)勢將會被臨床醫(yī)師更深入地挖掘，從而制定更優(yōu)、更完善的術后鎮(zhèn)痛策略，為患者提供更優(yōu)的術后鎮(zhèn)痛方案。