滇東北地區(qū)112例吉蘭-巴雷綜合征單中心回顧性分析

楊亞杰， 蔣 鳳， 吳昊昊， 崔 瑤， 黃保崗， 巴瑞瓊， 楊君素， 杜 康

吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）是一種急性、免疫介導(dǎo)性多神經(jīng)根神經(jīng)病，是急性弛緩性癱瘓的常見原因［1］。北美和歐洲GBS 的發(fā)病率為每年0.081～1.89例/10萬人［2，3］。最新的研究顯示，中國GBS 的成人發(fā)病率為每年0.829 例/10 萬人［4］。GBS 的臨床表型分為急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病（acute inflammatory demyelinating polyneuropathy，AIDP）和急性運動軸索性神經(jīng)病 （acute motor axonal neuropathy，AMAN） 是兩個主要亞型，其他不常見的亞型包括急性運動感覺軸索性神經(jīng)病變（acute motor sensory axonal neuropathy，AMSAN）、Miller-Fisher 綜合征及咽-頸-臂等［3～7］。既往研究顯示，AMAN 是中國北方地區(qū)［8，9］、東部地區(qū)［10］GBS 的主要亞型，而AIDP 為中國南方地區(qū)［11，12］及中國香港［13］最常見的GBS亞型。除云南大理地區(qū)近年報道了63 例GBS 患者［14］外，目前暫無云南地區(qū)較大樣本GBS 臨床特點研究。本研究首次報道云南滇東北方地區(qū)GBS 患者臨床特點，以期為該地區(qū)GBS 患者提供臨床診治依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年2月-2022年10月曲靖市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科112例GBS住院患者的臨床資料，患者主要來自中國滇東北地區(qū)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次診斷為GBS 的患者；（2）符合2019 年中國吉蘭-巴雷綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)［14］：常有前驅(qū)感染史，呈急性起病，進行性加重，多在4 周內(nèi)達高峰；對稱性肢體和延髓支配肌肉、面部肌肉無力，重者有呼吸肌無力，四肢腱反射減低或消失；可伴有感覺異常和自主神經(jīng)功能障礙；腦脊液出現(xiàn)蛋白細胞分離現(xiàn)象；電生理檢查提示運動神經(jīng)傳導(dǎo)遠端潛伏期延長、傳導(dǎo)速度減慢、F 波異常、傳導(dǎo)阻滯、異常波形離散等周圍神經(jīng)脫髓鞘改變；病程有自限性。臨床表現(xiàn)及輔助檢查為典型GBS 的患者也納入該研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性發(fā)作的慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。╝cute-onset chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，A-CIDP）、脊髓病變、其他病因引起的周圍神經(jīng)病變等［15］。

1.3 收集資料 收集人口學(xué)資料、既往前驅(qū)感染事件、臨床癥狀（起病癥狀、肌力、感覺障礙、顱神經(jīng)受累、自主神經(jīng)功能障礙等）、輔助檢查結(jié)果（腦脊液檢查、臨床神經(jīng)生理檢查及其他相關(guān)檢查）、機械通氣（mechanical ventilation，MV）、達峰時間、住院時長及治療等資料。本研究應(yīng)用休斯功能分級量表（HFGS） 評估疾病達峰時GBS 的殘障程度。自主神經(jīng)功能障礙包括血壓異常波動（高血壓/低血壓）、心率異常波動、出汗異常、大小便失禁或尿潴留等。腦脊液蛋白-細胞分離定義為蛋白水平升高（＞500 mg/dl）和細胞計數(shù)正常的結(jié)合（＜10 個細胞/μl）。本研究回顧了中國北部［16］、南部［17］、東部［10］及云南大理地區(qū)［14］近年報道的GBS臨床特點，并進行比較。

1.4 統(tǒng)計分析 采用IBM SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料用百分率表示，應(yīng)用卡方檢驗或Fisher's確切概率法檢驗；對于連續(xù)變量進行正態(tài)分布檢驗，由于不符合正態(tài)性分布，采用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示［M（P25，P75）］，年齡、HFGS、達峰時間、病程、住院天數(shù)、腦脊液蛋白水平等計量資料采用Mann-WhitneyU非參數(shù)檢驗。采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05為有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本臨床資料 本研究共納入2018 年-2022 年曲靖市第一人民醫(yī)院收治的112 例GBS 住院患者，其中AIDP 49例，AMAN 33例。

2.1.1 季節(jié)分布 GBS 患病存在季節(jié)差異，春冬兩季較高發(fā)，以春季為主（38 例，33.9%）。其中，AIDP 多見于冬季（15 例，30.6%），AMAN 多見于春季（14例，42.4%）（見圖1）。

圖1 GBS患者發(fā)病季節(jié)分布特點

2.1.2 年齡與性別分布 如表1 所示：本研究中GBS 患者的中位發(fā)病年齡為56 歲（范圍：8 歲～83 歲）?？傮w上，隨年齡增長而GBS 患病數(shù)量增加，雖在40～49歲年齡組有所下降，但在60～69歲年齡達到峰值（見圖2）。男性患者高于女性，男女患病比例為1.60（69∶43）。

表1 GBS患者臨床特點分析

圖2 GBS患者及不同性別亞組發(fā)病年齡分布特點

2.1.3 前驅(qū)感染事件 在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀之前，有54例（48.2%）GBS患者出現(xiàn)前驅(qū)感染事件。其中上呼吸道感染25 例（22.3%），腸胃炎14 例（12.5%），肺炎2例（1.8%）。

2.1.4 臨床特點 初始癥狀表現(xiàn)為四肢無力47 例（42.0%），下肢無力38 例（33.9%），上肢無力10例（8.9%），顱神經(jīng)麻痹6例（5.4%）?；颊呷虢M時腱反射消失或減弱的比例為67.0%（75/112）。所有患者至達峰中位時間為6 d。入院時臨床表現(xiàn)為肢體力弱98 例（87.5%）、感覺異常69 例（61.6%）、疼痛為38 例（33.9%）、延髓肌麻痹為41 例（36.6%）、面癱為23 例（20.5%）、眼球活動障礙為21 例（18.8%）、自主神經(jīng)功能障礙為10 例（8.9%）、機械通氣12例（10.7%）。其中顱神經(jīng)受累以延髓肌麻痹比例（36.6%），高于面癱（20.5%）和眼球活動障礙（18.8%）。中位住院時間為10 d，其中95 例（84.8%）患者進行了神經(jīng)傳導(dǎo)檢查。電生理表現(xiàn)為AIDP 的患者有49 例（51.6%），AMAN 為33 例（34.7%）。112 例患者中有99 例患者行腰椎穿刺檢查，其中74例（74.4%）患者腦脊液中出現(xiàn)有蛋白-細胞分離現(xiàn)象。

2.2 不同GBS 亞型臨床特點比較 本研究對AIDP 和AMAN 患者的臨床特點進行比較（見表2）。AIDP 和AMAN 亞型在年齡上，AIDP 患者中位發(fā)病年齡（P=0.107 5）和入院前病程（P=0.483 4）略大于AMAN 患者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩種亞型在性別方面無顯著差異（＞0.999 9）。前驅(qū)事件方面，AMAN 及AIDP 患者均表現(xiàn)為上呼吸道感染最常見（15.2%，20.4%），兩組無明顯差異（P＞0.999 9）。此外，在初始癥狀中AIDP 型下肢（42.9% vs 27.3%）和顱神經(jīng)麻痹（6.1% vs 0.0%）首發(fā)占比較AMAN 高；而AMAN 型中上肢起?。?.1% vs 4.1%） 及四肢起?。?4.5% vs 40.8%）比AIDP 更加常見，但均未到達統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。AIDP 患者顱神經(jīng)受累（42.9% vs 36.4%）比例高于AMAN 患者，包括面癱（26.5% vs 12.1%）和吞咽/構(gòu)音/聲音嘶啞 （30.6%vs 21.2%），但均未達到統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。兩組肢體疼痛（34.7% vs 33.3%）、和自主神經(jīng)功能障礙（14.3% vs 12.1%）比例相似。另外，AIDP 患者的感覺異常比例高于AMAN （73.4% vs 63.3%），但無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。但AMAN 患者眼球活動障礙（18.2% vs 12.2%）和機械通氣 （15.2% vs 10.2%）比例較AIDP 更高，但未到達統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。兩組患者最嚴(yán)重時的HFGS 評分無顯著差異（4 vs 4，P=0.133）。AMAN 組與AIDP 組相比，中位達峰時間更短（5 vs 7，P=0.130 3）、住院時間更長（18 vs 14，P=0.132 1），但未達到統(tǒng)計學(xué)差異。腦脊液蛋白濃度中AIDP略高于AMAN （90.0 vs 73.0，P=0.748 7）。

表2 GBS不同亞型臨床特點比較

本研究顯示，12 例患者（10.7%）在疾病高峰時需要機械通氣，本研究比較了需要MV 的患者與不需要MV 的患者的臨床特征（見表3）。結(jié)果顯示，需要MV 的患者在入組時的顱神經(jīng)受累（75.0% vs 32.0%，P=0.008 1）的比例更高，進一步分析提示面癱（41.7% vs 18.0%，P=0.068 4）和吞咽困難（58.3% vs 25.0%，P=0.036 3）比例均更高，但面癱比例差異未達到統(tǒng)計學(xué)意義。另外，相比非MV 患者，MV患者腦脊液蛋白水平更高（140 mg/dl vs 88 mg/dl，P=0.135 3），前驅(qū)感染事件（58.3% vs 39.0%，P=0.226 2）和自主神經(jīng)機能障礙（16.7% vs 8.0%，P=0.290 8）比例也更高，但均未達到統(tǒng)計學(xué)差異。

2.3 治療與結(jié)局 在所有患者中，96例 （85.7%）患者表現(xiàn)為重癥（休斯殘疾等級 ≥ 3，見表1）。57 例（50.9%）患者接受靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）治療，28例（25.0%）患者同時接受靜脈注射免疫球蛋白和糖皮質(zhì)激素治療。此外，13 例（16.6%）患者僅使用糖皮質(zhì)激素，5 例（4.5%）患者使用血漿置換加免疫球蛋白或者糖皮質(zhì)激素治療，其余9 例 （8.0%）患者僅對輕度癥狀進行支持治療。出院時，癥狀明顯好轉(zhuǎn)50 例（44.6%），部分恢復(fù)44 例 （39.3%），未見好轉(zhuǎn)3 例（2.7%）。AIDP 和AMAN 治療中，AMAN 治療后明顯好轉(zhuǎn)比例高于AIDP，但未達到統(tǒng)計學(xué)差異（63.6% vs 44.9%，P=0.117 4）。

2.4 中國不同地區(qū)GBS 臨床特點比較 本研究回顧了近年國內(nèi)不同地區(qū)大規(guī)模的GBS回顧性研究，包括中國北部地區(qū)、東部地區(qū)、南部地區(qū)、云南大理地區(qū)，并進行了相關(guān)臨床特征比例的比較（見表4）。結(jié)果顯示，滇東北地區(qū)（48%）GBS 前驅(qū)事件比例與中國東部（46%）、北部（49%）及南部地區(qū)（43%）相似。其中上呼吸道感染為中國東部、南部的主要前驅(qū)感染事件，但胃腸炎為中國北部地區(qū)的主要前驅(qū)感染事件。作為中國南部的大理及滇東北地區(qū)同樣以上呼吸道感染為主要前驅(qū)事件。顱神經(jīng)受累方面，中國東部（43%）、南部（41%）及滇東北地區(qū)（42%）仍受累比例相似，而中國北部地區(qū)顱神經(jīng)受累比例相對較低（31%）。既往文獻回顧發(fā)現(xiàn)，AMAN 是中國北部（40%）和東部（35%）的主要GBS亞型，而AIDP 則是中國南部（49%）的主要亞型。云南大理地區(qū)和本研究結(jié)果進一步證實，在中國南部地區(qū)，AIDP 比例仍高于AMAN（大理地區(qū)：25% vs 24%；本研究：52% vs 35%）。但在感覺障礙方面，大理地區(qū)（57%）和本研究（62%）受累比例高于中國其他3 個地區(qū)報道。另外，本研究GBS 患者中，MV 比例（11%）與我國北部（13%）和東部地區(qū)（11%）相似，但較我國南部地區(qū)（8%）稍高。

3 討 論

3.1 流行病學(xué)特征 本研究發(fā)現(xiàn)男性GBS 比例高于女性，這與其他研究一致［10，16］。其中僅有60～69歲年齡段中女性比例高于男性比例。GBS在男性和女性中的發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，在60～69歲達到峰值。在全球其他地區(qū)也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)論［2，16］。但同時本研究也發(fā)現(xiàn)，滇東北GBS發(fā)病年齡呈雙峰特點，除了60～69歲達到發(fā)病高峰之外，在30～39歲同樣是第二個發(fā)病次高峰年齡段。但在20世紀(jì)90 年代初至21 世紀(jì)初，GBS 患者以兒童和青壯年為主［17～20］，提示GBS發(fā)病年齡已經(jīng)隨時間發(fā)生變化。

GBS 的發(fā)病季節(jié)性存在區(qū)域差異［21］。在本研究中，GBS 的發(fā)病率在春季發(fā)病率遠高于其他三季，這與澳大利亞［22］、意大利［20］、希臘［21］和國內(nèi)近年報道［23］的GBS患者春季發(fā)病率較高的報道一致。而在中國北方地區(qū)研究中，GBS 的發(fā)病率在夏秋兩季增加，這與1990 年代的報道［8，18］和Islam［24］的報道一致。猜測GBS患者在季節(jié)上的分布可能與不同地區(qū)的氣候帶和感染有關(guān)［16］。

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3.2 前驅(qū)事件 約48.2%的患者在癥狀出現(xiàn)前存在前驅(qū)感染事件。在既往研究中［6］，最常見的前驅(qū)癥狀是上呼吸道感染和胃腸炎，這與本研究結(jié)果一致。吉蘭-巴雷綜合征也與特定疫苗、腫瘤和自身免疫性疾病有關(guān)［3］，但在本研究中沒有發(fā)現(xiàn)。

GBS 的前驅(qū)感染事件在中國存在地區(qū)差異。中國南部和東部地區(qū)以上呼吸道感染為主，本研究中的112 例GBS 患者，也是以上呼吸道感染為主，與既往報道一致。而本研究中胃腸炎的比例相對較低，這與北方地區(qū)的研究［16］及更早的研究結(jié)果存在差異［25，26］，可能因為環(huán)境及衛(wèi)生條件的改善導(dǎo)致了空腸彎曲菌感染比例的下降。同時也說明GBS疾病譜在時間和空間上均存在一定差異。

3.3 不同電生理亞型的臨床特點及區(qū)域差異 既往全球的GBS 流行病學(xué)研究顯示，很多國家或地區(qū)GBS 主要電生理亞型為AIDP，如北美洲、歐洲、中東地區(qū)、大洋洲等［3］。本研究發(fā)現(xiàn)AIDP為滇東北地區(qū)的主要電生理亞型，這與之前報道的中國南方地區(qū)以AIDP為主要亞型一致［11］。而云南大理地區(qū)是AMSAN 型為主，可能是云南大理地區(qū)與滇東北地區(qū)的氣候差異和地理位置差異，導(dǎo)致GBS臨床和電生理亞型分布有所不同導(dǎo)致，大理為低緯度高原季風(fēng)氣候而滇東北為亞熱帶季風(fēng)氣候。此外，既往研究發(fā)現(xiàn)AMAN 比AIDP 進展更快，預(yù)后更差。中國南方［17］和其他國家［27］的研究也顯示了類似的結(jié)果。本研究中AMAN 患者較AIDP 患者的入院前中位病程更短、住院時間更長，提示AMAN進展更快，但AMAN患者免疫治療后效果貌似并不比AIDP更差。這可能與本研究中AMAN患者入院前病程更短，接受免疫治療更及時、更早有關(guān)，也提示了早診斷、早治療的重要性。

GBS 患者通常腱反射表現(xiàn)為減低，而腱反射正常引出相對少見。但既往研究［1，28］表明，5%～12%的患者肌腱反射正常甚至活躍，隨著疾病的進展可能出現(xiàn)腱反射減弱或消失。在本研究中，17例（15.2%）患者的腱反射正常引出，推測可能與疾病早期受累癥狀較輕及部分患者以感覺神經(jīng)受累為主相關(guān)。提示在疾病早期，即使腱反射正常也不能排除GBS 的診斷［28］，需要動態(tài)觀察腱反射的變化過程。

3.4 機械通氣患者的臨床特征 呼吸肌受累是GBS 最嚴(yán)重的并發(fā)癥，既往研究顯示，顱神經(jīng)受累、腦脊液蛋白升高、自主神經(jīng)功能障礙可能是MV的危險因素［3，16，29，30-32］。大約20%～30%的GBS 成人患者需要MV［29］。在本研究的樣本中，12 例患者（10.7%）需要MV，顯著低于以往研究。但本研究的MV 比例與中國北方地區(qū)報道比例（13.3%）相似［16］，可能與早期應(yīng)用免疫治療阻斷疾病進展相關(guān)。本研究的性別、年齡、前驅(qū)事件無明顯差異。MV 患者僅顱神經(jīng)受累、球麻痹比例較非MV 患者高且有統(tǒng)計學(xué)差異，這與最近國內(nèi)報道一致［30］。文獻報道吞咽困難為MV 的危險因素，可能與球部功能障礙導(dǎo)致的誤吸、氣道分泌物堆積，加重呼吸衰竭相關(guān)［31］，該結(jié)論本研究進一步得到證實。本研究MV 組與非MV 組比較，腦脊液蛋白升高、自主神經(jīng)功能障礙比例無統(tǒng)計學(xué)差異，與既往文獻報道相似［16，33］，可能與樣本量較少有關(guān)。自主神經(jīng)功能障礙為MV 的獨立危險因素，但腦脊液蛋白升高與MV 是否相關(guān)尚存在爭議［16，34］。兩組GBS 亞型、年齡、性別和前驅(qū)感染比例相似，與其他文獻的描述一致［32］。

4 結(jié) 論

GBS 具有明顯的地區(qū)差異，中國滇東北地區(qū)GBS亞型仍以脫髓鞘亞型為主；患者發(fā)病年齡以60-69歲男性為主，呈現(xiàn)雙峰分布特點；胃腸道和呼吸道感染仍是本地區(qū)GBS 的主要前驅(qū)事件。顱神經(jīng)受累，尤其是球部肌肉受累與MV風(fēng)險可能相關(guān)。

倫理學(xué)聲明： 本研究方案經(jīng)由曲靖市第一人民醫(yī)院倫理委員會審批（批號2023-008），患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：楊亞杰負責(zé)設(shè)計論文框架，起草論文；楊亞杰、蔣鳳、杜康負責(zé)研究過程的實施；楊亞杰、蔣鳳、吳昊昊負責(zé)數(shù)據(jù)收集，統(tǒng)計學(xué)分析、繪制圖表；崔瑤、黃保崗、巴瑞瓊、楊君素負責(zé)論文修改；杜康負責(zé)擬定寫作思路、指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。