強化降壓治療與急性缺血性卒中患者卒中后抑郁的臨床關系

胡 燕， 趙亞亞， 剛書成

卒中是全球死亡和殘疾的主要原因［1］。腦卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦卒中后一種嚴重而常見的神經(jīng)精神并發(fā)癥，對患者的康復過程、生活質(zhì)量和生存時間產(chǎn)生負面影響［2］。先前的觀察研究表明，血壓升高與抑郁風險增加有關［3］。最近一項針對370多萬成年人的全國性研究表明，使用抗高血壓藥物可以顯著降低抑郁癥的發(fā)病率［4］。在急性缺血性卒中患者中，血壓升高可能會增加血管損傷、腦水腫和腦梗死的出血性轉化，但降低血壓可能會減少缺血組織的腦灌注，并進一步增加腦梗死的面積［5］。雖然一些前瞻性研究已確定高血壓是PSD 的潛在危險因素［6，7］，對于急性缺血性卒中和血壓升高患者，強化降壓治療對PSD 風險的影響尚不清楚。本研究旨在考察急性缺血性卒中在發(fā)病后6 個月接受強化降壓治療是否有助于降低PSD的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從2020 年8 月—2022 年1 月，我們招募了83名年齡≥60歲，在癥狀出現(xiàn)后48 h內(nèi)通過計算機斷層掃描或腦磁共振成像確認為缺血性卒中，收縮壓升高140～220 mmHg。排除收縮壓患者≥220 mmHg或舒張壓≥120 mmHg，嚴重心力衰竭、急性心肌梗死或不穩(wěn)定心絞痛、心房顫動、主動脈夾層、腦血管狹窄或頑固性高血壓；處于深度昏迷狀態(tài)；以及接受靜脈溶栓治療的患者。獲得所有研究參與者或其直系親屬的書面同意。登記時收集了人口統(tǒng)計學特征、病史和臨床特征。由神經(jīng)科醫(yī)生在基線時使用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS；分數(shù)范圍為0～42，分數(shù)越高，表明神經(jīng)功能缺損越嚴重）評估卒中嚴重程度。使用改良的Rankin 量表評估功能狀態(tài)。改良Rankin量表的得分范圍從0～6，0分表示沒有癥狀，5分表示嚴重殘疾（即臥床不起、失禁或需要持續(xù)護理和關注），6分表示死亡。根據(jù)標準技術對大腦進行計算機斷層掃描或磁共振成像，根據(jù)Org 10 172急性卒中治療試驗（TOAST），缺血性卒中分為大動脈粥樣硬化（血栓性）、心臟栓塞（栓塞性）和小動脈閉塞腔隙（腔隙性）。

1.2 方法 通過隨機數(shù)字表法將患者隨機分為強化降壓組（強化組，n=41）和標準降壓組（標準組，n=42）?；颊叻纸M后立即開始降壓治療，每天給藥持續(xù)治療6 個月。強化組的降壓目標是將收縮壓降低至＜130 mmHg。標準組根據(jù)國家指南管理指導治療患者，降壓目標是將收縮壓降低至＜140 mmHg。當患者出于安全原因或出現(xiàn)不可接受的不良反應時，停止服用研究藥物。所有患者均接受標準護理，包括口服抗血栓藥物進行二級預防。在指定時間點對患者進行隨訪，使用經(jīng)校準的血壓儀（日本OMRON Healthcare 公司）記錄患者血壓。于2022 年8月進行了最后一次隨訪。

1.3 結局評估 主要結局是由神經(jīng)科醫(yī)生評估治療后6 個月的隨訪中PSD 的發(fā)生率。PSD 定義為漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale for Depression，HRSD-24）評分為8 分及以上。HRSD-24 已翻譯成中文，并被確認為中國人群中抑郁癥的篩查工具［8］。HRSD-24 的分數(shù)范圍0～78 分，分數(shù)越高表示神經(jīng)精神狀態(tài)越差。次要結局為：（1）認知測試：包含執(zhí)行和注意力任務的Addenbrooke 認知評估修訂版（Addenbrooke's Cognitive Examination，ACE-R）；Stroop 測試；類別流暢性（動物命名）。ACE-R已用于穩(wěn)定的腦血管疾病（卒中后1年/TIA），ACE-R評分為92分和94分之間在檢測輕度認知功能障礙方面的最佳敏感性和特異性（ACE-R 92分：敏感性72%，特異性79%；ACE-R 94 分：敏感性83%，特異性73%）［9］。（2）日常生活活動（Barthel 指數(shù)）。安全性結果為嚴重不良事件。

1.4 統(tǒng)計分析 通過SPSS 25.0進行統(tǒng)計分析。所有分類變量均表示為例數(shù)和構成比，連續(xù)變量表示為具有標準差的均值或中位數(shù)和四分位數(shù)M［P25，P75］。兩組之間基線特征的差異采用t檢驗的均值、χ2檢驗的百分比或Wilcoxon 秩和檢驗的中位數(shù)進行檢驗。療效報告為95%CI的平均差值。通過對治療平均得分的多元回歸計算平均差值和顯著性，并調(diào)整基線值、年齡、收縮壓、總膽固醇、卒中后時間和其他因素干預的治療分配。當P＜0.05 時，認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 研究參與者的基線特征 入組時，兩組患者的人口統(tǒng)計學特征、病史和臨床特征相似，具有可比性（見表1）。

表1 強化組與標準組參與者的基線特征

2.2 血液動力學測量 所有患者基線時的平均血壓為147/82 mmHg，在治療期間，強化組和標準組的平均血壓均下降（見圖1）。治療6 個月時，與標準組的收縮壓和舒張壓相對變化相比，強化組患者分別降低了10.6 mmHg、5.5 mmHg（P＜0.001、0.004）。此外，強化組患者心率在治療期間的相對變化較標準組降低了5.0 bmp（P=0.034）（見表2）。

圖1 強化組與標準組隨訪期間血壓的變化

表2 基線檢查時以及治療第1、2、3和6個月時兩組血壓情況（±s）

表2 基線檢查時以及治療第1、2、3和6個月時兩組血壓情況（±s）

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2.3 臨床結果 在隨訪6 個月時，強化組有15 例（36.6%）發(fā)生PSD，標準組有17 例（40.5%）發(fā)生PSD，兩組相比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。調(diào)整隨機變量后，強化組和標準組的主要結局（HRSD）得分在治療期間沒有差異（強化組降低1.2，95%CI-0.8～1.1，P=0.105）（見表3，圖2）。在次要結局中，與標準組相比，強化組患者ACE-R（P=0.045）、mRS（P=0.036）顯著降低，Stroop 效應中的實驗3 準確（P=0.027）、干擾準確評分（P=0.033）和動物命名評分（P=0.008）均顯著提高（見表3）。

圖2 強化組與標準組隨訪期間HRSD評分的變化。

表3 兩組的主要和次要結局（±s）

表3 兩組的主要和次要結局（±s）

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2.4 安全性評價 兩組在試驗結束時發(fā)生的嚴重不良事件的總體比率沒有差異（χ2=0.597，P=0.440）（見表4）。

表4 兩組在治療期間發(fā)生一個或多個嚴重不良事件的患者人數(shù)［n（%）］

3 討 論

抑郁癥在高血壓和心血管疾病患者中普遍存在，是全球疾病負擔的主要因素［1］。根據(jù)多項研究，心理變量可能在心血管疾病的發(fā)展中起作用。在國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查I 流行病學隨訪研究和青少年冠狀動脈風險發(fā)展前瞻性研究中，抑郁癥狀與高血壓發(fā)病率增加有關［10］。在一項基于丹麥全國人口登記冊的系統(tǒng)調(diào)查中，抗高血壓藥物降低了高血壓患者的抑郁風險［4］。此外，在涉及不同患者群體的幾項試驗中，血壓降低與抑郁癥減少相關，包括中年高血壓或慢性卒中患者［11］。最近，還有學者使用擴散張量磁共振成像評估8 周的血壓降低計劃關鍵臨床結果的潛在相關性，結果證實了血壓降低計劃可誘導大腦結構連接的改變，從而介導高血壓患者抑郁和內(nèi)感受性意識的有益變化［12］。然而，一些降壓臨床試驗表明，抗高血壓治療對高血壓患者的抑郁風險沒有影響［13］。例如，老年人停止抗高血壓治療研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)抗高血壓治療不能改善抑郁癥［14］。此外，對9 361 名無卒中病史的老年高血壓患者進行的收縮壓干預試驗也表明，強化血壓控制組和標準血壓控制組抑郁癥狀評分無顯著差異［15］。本研究中，我們發(fā)現(xiàn)強化組和標準組的主要結局（HRSD）得分和PSD 發(fā)生率在治療期間沒有差異，表明強化血壓治療并不能降低急性缺血性卒中患者PSD 的可能性。由于血壓與卒中復發(fā)之間的關系可能呈曲線或“J”形，血壓與抑郁之間的關系也可能如此［16］。因此，降低血壓的試驗強度可能會達到治療血壓的最佳水平，或血壓與抑郁之間關系的最低點；在這種情況下，更多和更少的血壓降低不會導致抑郁上的差異。

值得注意的是，本研究中強化血壓控制與一些次要指標的顯著改善相關，包括認知（ACE-R）和功能（mRS）。強化降壓可能有助于認知的潛在機制是多方面的，包括降低復發(fā)性卒中的風險，增加腦血流量，從而降低低血壓/低灌注性腦損傷的風險。雖然高血壓是卒中的主要危險因素，但目前尚不清楚血壓是否與卒中后認知能力下降相關。研究發(fā)現(xiàn)，認知狀態(tài)可能與情緒和卒中嚴重程度有雙向關系，抑郁癥狀越大和卒中嚴重程度較高與卒中后認知能力低下相關［17］。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)腦卒中幸存者的血壓水平與90 d的認知能力無關［18］。有幾種可能的解釋可以解釋這種不一致。一種可能性是，血壓通過卒中介導的途徑對卒中后認知產(chǎn)生間接影響，但不依賴于卒中，血壓對卒中后的認知沒有直接影響［19］。另一種可能性是，血壓對卒中后認知能力的影響不大，因此需要更大樣本量的卒中幸存者和敏感的認知測量來檢測血管認知障礙［20］。一項針對選定卒中幸存者（即NIHSS≥4 分，手臂和腿部無力，以及高血壓）的研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中發(fā)病后7 d 內(nèi)的平均收縮壓與卒中后90 d內(nèi)的卒中后認知障礙呈U 型相關；然而，考慮到多重比較，這種關聯(lián)是適度的，并且在卒中后的其他4 個時間點，血壓與認知障礙沒有關聯(lián)［21］。因此，由于本研究樣本量較小和/或認知測量對檢測血管認知障礙不敏感，我們檢測到卒中后血壓和認知之間的顯著關聯(lián)值得進一步探討。

總之，在急性缺血性卒中患者中，強化降血壓具有可接受的安全性，但并不能降低PSD的風險。強化降血壓與某些次要結果評分改善之間的關系表明，強化降血壓與認知功能改善的進一步試驗是必要的。

倫理學聲明：本研究方案經(jīng)由南京醫(yī)科大學附屬明基醫(yī)院倫理委員會審批（批號：GJ2020033），患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：胡燕負責設計論文框架、起草論文；胡燕、趙亞亞負責實驗操作、研究過程的實施、數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計學分析、繪制圖表；趙亞亞負責論文修改；剛書成負責擬定寫作思路、指導撰寫文章并最后定稿。