肝豆狀核變性患者的海馬亞區(qū)損傷及其與焦慮、抑郁的相關性研究

陳 紅， 胡文彬，2

肝豆狀核變性（HLD）是一種罕見遺傳性疾病，與ATP7B 基因的突變有關，該疾病的特征是銅離子在體內沉積過多，主要累及基底節(jié)區(qū)［1，2］。當銅離子在大腦內沉積過多引起大腦高級中樞損害時，HLD患者尤其是腦型患者可以出現(xiàn)焦慮、抑郁等各種心理障礙及精神癥狀［3，4］，但其發(fā)病機制復雜，至今仍未能完全明確。海馬位于大腦顳葉內側，與焦慮、抑郁的發(fā)生密切相關［5，6］。有研究證實腦型HLD 患者存在明顯海馬萎縮［7］，但是，海馬體由多個亞區(qū)組成，各亞區(qū)損傷特點及其與臨床表現(xiàn)的關系還不清楚。MRI 是診斷HLD 的重要工具，所有腦型HLD 患者均可觀察到MRI 異常信號［8，9］，無論是否存在神經系統(tǒng)癥狀，都可能發(fā)生腦部病變［10］。本研究應用T1像，分析HLD 患者與對照組之間的海馬亞區(qū)體積差異，評估HLD患者海馬亞區(qū)體積與HAMA、HAMD評分的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究納入安徽中醫(yī)藥大學神經病學研究所附屬醫(yī)院2022 年2 月-9 月HLD 患者45例，招募健康對照組30例。收集所有參與者的年齡、性別、身體質量指數(shù)（body mass index，BMI）。

1.2 納入和排除標準 HLD 患者納入標準：（1）HLD 患者的診斷標準按照2003 年萊比錫國際會議制定的標準，總分均≥4［11］；（2）自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：（1）有嚴重精神障或其他嚴重疾患無法配合；（2）處于妊娠期或者是哺乳期的婦女；（3）其他原因無法進行頭部磁共振掃描。健康對照組為均無視力、語言、認知障礙；無精神病或精神疾病史的健康人。所述工作符合世界醫(yī)學協(xié)會（赫爾辛基宣言）的實驗倫理準則。本研究方案得到了中國合肥安徽中醫(yī)藥大學神經病學研究所附屬醫(yī)院倫理委員會的批準。

1.3 MRI 數(shù)據(jù)采集及海馬亞區(qū)體積計算 所有圖像在西門子掃描儀上獲得，設備序列號：179418。掃描參數(shù)：重復時間（TR）=2 200 ms；回波時間（TE）=3.31 ms；翻轉角度=12；面內矩陣尺寸=240×240；切片=140；視野（FOV）=250 mm；體素大小=1 mm×1 mm×1 mm，無層間隙。切片厚度=1 mm。掃描時間3分44秒。

FreeSurfer 7.2（http：//surfer. nmr. mgh. harvard.edu/）手動將海馬分割為頭、體、尾3 個亞區(qū)，同時估算顱內總體積。

1.4 焦慮、抑郁評分 采用漢密爾頓焦慮（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）評估HLD 患者焦慮情緒，總分≤7 分，無焦慮癥狀；＞7 分，可能有焦慮；＞14分，肯定有焦慮；＞21分，肯定有明顯焦慮；＞29分，可能為嚴重焦慮。采用漢密爾頓抑郁（Hamilton Depression Scale，HAMD）評估HLD 患者抑郁情緒，輕度抑郁：HAMD17 項評分＞7 分，≤17 分；中度抑郁：HAMD17 項評分＞17 分，≤24 分；重度抑郁：HAMD17項評分＞24分。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0 進行統(tǒng)計學分析，符合正態(tài)分布的資料用（±s）表示，χ2檢驗分析性別，單因素方差分析檢驗組間年齡、BMI。協(xié)方差分析比較組間的海馬亞區(qū)體積（性別、年齡、BMI、顱內總體積作為協(xié)變量控制對結果的潛在影響）。配對t檢驗比較HLD 患者左右兩側海馬體積差異，偏相關分析（以性別、年齡、BMI 為控制變量）分析HLD 患者的海馬亞區(qū)體積與HAMA、HAMD 評分之間的相關性。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 HLD 患者及健康對照組的一般資料 累計納入HLD 患者45 例，健康對照組30 例，組間性別、年齡、BMI均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（見表1）。

表1 兩組參與者的一般資料

2.2 海馬亞區(qū)體積差異 與對照組相比，HLD患者雙側海馬頭、體、尾體積均縮小，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（見表2）。除海馬體外，HLD 患者右側的海馬頭、海馬尾及海馬整體的體積都大于左側（P＜0.05）（見表3）。

表2 組間左右兩側海馬亞區(qū)體積比較（±s）

表2 組間左右兩側海馬亞區(qū)體積比較（±s）

注：*P＜0.05。

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表3 HLD患者左右兩側海馬體積比較（±s）

表3 HLD患者左右兩側海馬體積比較（±s）

注：*P＜0.05。

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2.3 偏相關分析 左側海馬頭（r=-0.256，P=0.047）與HAMA 評分負相關；左側海馬頭（r=-0.267，P=0.037）、尾（r=-0.017，P=0.037），右側海馬頭（r=0.331，P=0.009）、體（r=-0.265，P=0.039），與HAMD評分負相關（見表4）。

表4 HLD患者左右兩側海馬亞區(qū)與焦慮、抑郁得分的相關性

3 討 論

肝豆狀核變性是位于人染色體13 q14.3 的P 型銅轉運ATP酶基因突變所致的常染色體隱性遺傳銅代謝障礙疾?。?2］。肝豆狀核變性患者體內的銅離子主要沉積在大腦基底節(jié)區(qū)，以殼核和尾狀核頭部最常見，常伴有腦萎縮［13，14］。海馬位于大腦顳葉的內側面，是邊緣系統(tǒng)一部分，由多個亞區(qū)組成，與情緒調節(jié)密切相關。HLD 患者普遍存在焦慮、抑郁等精神障礙［15］。這些臨床表現(xiàn)與海馬體積的變化密不可分。本研究比較HLD患者與健康對照組之間的海馬亞區(qū)體積，明確HLD患者的海馬損傷特點，并分析了海馬亞區(qū)體積與HAMA、HAMD評分之間的相關性。

各亞區(qū)體積比較結果顯示，除海馬體外，HLD患者右側的海馬頭、海馬尾及海馬整體的體積都大于左側，可以認為在HLD疾病發(fā)展的過程中，海馬損傷主要集中在左側。HLD患者左右側海馬亞區(qū)都明顯萎縮，海馬雙側結構不對稱與大腦半球的不對稱有關［16］，HLD患者雙側海馬亞區(qū)體積明顯萎縮可能與銅離子在大腦的沉積造成神經元纖維纏結有關［17］。

相關性研究結果顯示，HLD 患者左右兩側海馬都存在亞區(qū)與焦慮、抑郁評分呈負相關，海馬亞區(qū)體積縮小越厲害患者焦慮抑郁程度更嚴重。HLD患者左右兩側頭部體積與HAMA、HAMD 評分呈負相關。海馬通過杏仁核-海馬神經環(huán)路參與抑郁癥的發(fā)生［18］。研究證實，海馬頭部體積減少與抑郁的增加有關［19］。唐靜等［20］發(fā)現(xiàn)患有抑郁癥的大鼠海馬亞區(qū)的少突膠質細胞總數(shù)量降低。湯艷清［21］發(fā)現(xiàn)青少年抑郁癥患者的海馬與前額葉腦區(qū)的功能鏈接明顯降低。近年來，有學者發(fā)現(xiàn)海馬的功能及微觀結構都具有遺傳性［22］。及時發(fā)現(xiàn)海馬萎縮可以側面了解HLD 患者的神經功能損害程度，緩解焦慮、抑郁情緒，輔助臨床治療。電休克療法（ECT）可以增加海馬及海馬亞區(qū)的體積［23］，HLD 的治療中是否也可以使用ECT，還需要進一步研究。

海馬體積萎縮在神經系統(tǒng)疾病中十分常見。阿爾茨海默病、癲癇、帕金森等多個神經系統(tǒng)疾病被證明存在海馬萎縮［24～28］。隨著MRI 技術的發(fā)展，基于海馬體積建立的機器學習模型被證實診斷阿爾茨海默病，預測記憶障礙［29，30］。這為本研究帶來啟示，海馬體積可能可以作為特定的神經影像學標記物輔助診斷神經系統(tǒng)疾病，在后續(xù)研究中將擴大樣本量進行分析。

綜上，本研究結果表明，HLD患者雙側海馬亞區(qū)存在嚴重萎縮，左側損傷更為明顯。HLD 患者的焦慮抑郁程度與海馬亞區(qū)體積密切相關。本研究為HLD的診斷與治療提供了新的思路與方法，同時，也存在一些不足，首先我們的結果應該得到更大樣本量的證實。其次，我們使用的是場強為1.5 T核磁共振成像，在未來的研究中可以使用清晰度更高的磁共振成像數(shù)據(jù)進行分析。

倫理學聲明：本研究方案經由安徽中醫(yī)藥大學神經病學研究所附屬醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會審批(批號2021倫字[09]號)，患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：陳紅負責設計論文框架、起草論文及論文修改；胡文彬負責擬定寫作思路、指導撰寫文章并最后定稿。