真武湯加減聯(lián)合新活素治療急性心肌梗死后繼發(fā)心衰臨床觀察*

段婷婷 紀(jì) 劍 許衛(wèi)攀 汪 沆 崔 振 汪麗娟

（1.湖北省大冶市人民醫(yī)院，湖北 黃石 435100；2.湖北省黃石市第二醫(yī)院，湖北 黃石 435000；3.湖北省黃石市中心醫(yī)院，湖北黃石 435000）

近些年來(lái)，急性心肌梗死（AMI）治療方案得到了極大優(yōu)化和豐富，隨著多種新型溶栓藥物研發(fā)上市及急診PCI 的廣泛開展，AMI 救治成功率得以大幅提高，患者短期病死率顯著下降，但很大一部分患者在心肌梗死后依然存在許多并發(fā)癥，很大一部分患者在后期會(huì)出現(xiàn)心力衰竭。心力衰竭是心肌梗死的常見并發(fā)癥，通常發(fā)生在心肌梗死后1 周以內(nèi)時(shí)間［1］。心肌梗死發(fā)生后，心肌出現(xiàn)不可逆性壞死，壞死的心肌組織泵血能力會(huì)急劇下降，出現(xiàn)不同程度心力衰竭。本病起病急驟，病情兇險(xiǎn)，可出現(xiàn)心源性休克，死亡率極高，雖然經(jīng)過(guò)及時(shí)的補(bǔ)救措施可挽救不少患者生命，但仍有很大一部分患者在后期會(huì)發(fā)展為慢性心力衰竭［2-3］。凍干重組人腦利鈉肽（新活素）通過(guò)模擬生理性腦鈉肽，可減少心肌耗氧、抑制心肌重塑、降低交感腎上腺素系統(tǒng)激活程度、降低心臟負(fù)荷、緩解患者呼吸困難等癥狀，控制心衰病情發(fā)展，提升急性心衰生存率［4］。隨著近年中醫(yī)藥在心衰治療方面的相關(guān)研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)很多中藥單藥或組方能通過(guò)多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)及整體協(xié)調(diào)性對(duì)患者發(fā)揮治療療效，有效改善患者心梗后心衰癥狀，提高生存質(zhì)量及改善預(yù)后［5］，同時(shí)還具有不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)。除此之外，中藥在常規(guī)心肌梗死及心衰西藥治療的減毒增效方面也發(fā)揮著獨(dú)特作用，得到越來(lái)越多的關(guān)注。本研究采用真武湯加減聯(lián)合新活素治療AMI后繼發(fā)心衰患者取得了較好療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《急性心肌梗死中西醫(yī)結(jié)合診療指南》［6］《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》［7］關(guān)于心肌梗死及心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；心功能分級(jí)（Killips分級(jí)）＜Ⅳ級(jí)；中醫(yī)辨證屬陽(yáng)虛水泛證；年齡＜75歲；溝通表達(dá)能力正常并具有較好配合度；經(jīng)筆者所在醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；知情同意且簽署知情同意書。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：因擴(kuò)張性心肌病、風(fēng)濕性心臟病、心肌炎等其他疾病所致心力衰竭者；有心源性休克，或血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)極度不穩(wěn)定者；合并惡性心律失常者；合并嚴(yán)重肝腎功能衰竭者；合并嚴(yán)重消化道疾病或出血性疾病無(wú)法耐受試驗(yàn)用藥者；合并惡性腫瘤或凝血功能障礙者；合并主動(dòng)脈夾層或肺栓塞者；哺乳期或妊娠期婦女；意識(shí)障礙、精神異常或智力障礙者。

1.2 臨床資料 選取2020 年9 月至2021 年9 月湖北省大冶市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的急性心肌梗死后繼發(fā)心衰患者80 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組各40例。觀察組男性24 例，女性16 例；平均年齡（55.77±5.05）歲；平均冠心病病程（2.01±0.41）年；平均心肌梗死病程（25.87±3.33）h；體質(zhì)量（67.93±7.02）kg；體質(zhì)量指數(shù)（25.77±1.52）kg/m2；既往心肌梗死史10 例；抽煙20例；高血壓病17例，高脂血癥14例，糖尿病16例；急診PCI 27 例（初次手術(shù)22 例），術(shù)中植入支架1 枚15例，多枚7 例。對(duì)照組男性23 例，女性17 例；平均年齡（55.68±4.92）歲；平均冠心病病程（1.94±0.37）年；平均心肌梗死病程（26.12±3.28）h；體質(zhì)量（68.24±6.81）kg；體質(zhì)量指數(shù)（25.83±1.49）kg/m2；既往心肌梗死史9 例；抽煙21 例；高血壓病15 例，高脂血癥13 例，糖尿病16例；急診PCI 25例（初次手術(shù)21例），術(shù)中植入支架1枚14 例，多枚7 例。兩組性別、年齡、冠心病病程等臨床資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 參照指南［6-7］，兩組患者均嚴(yán)格臥床休息，常規(guī)吸氧，指導(dǎo)患者科學(xué)飲食、保持大便通暢及良好心態(tài)，檢測(cè)血壓、心率、氧飽和度、呼吸等基本指標(biāo)心電圖監(jiān)測(cè)，予雙聯(lián)抗血小板聚集、調(diào)脂、抗凝、利尿、減慢心率等內(nèi)科常規(guī)綜合治療。對(duì)照組在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用凍干重組人腦利鈉肽（新活素，成都諾迪康生物制藥，S20050033），首次負(fù)荷劑量1.5～2.0 μg/kg，在3 min 內(nèi)靜脈注射完畢，之后以0.008 μg/（kg·min），持續(xù)靜脈泵注72 h，連續(xù)治療2 周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以真武湯加減：茯苓24 g，附片10 g（先煎），生姜12 g，白術(shù)20 g，白芍12 g，炙甘草12 g，黃芪30 g，葶藶子12 g，川芎10 g，紅花10 g，牛膝10 g，車前子10 g，澤瀉10 g。上方由筆者所在醫(yī)院制劑室統(tǒng)一制備提供，每日1 劑，分3 次服用，每次50 mL。兩組患者療程均為2周。隨訪6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 1）比較兩組患者治療前后N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）及左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）值。2）比較兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分變化情況。中醫(yī)證候積分包括呼吸困難、心悸、咳嗽咯痰咯血等主癥及乏力、浮腫、畏寒肢冷、尿少等次癥共7 個(gè)方面，癥狀由輕到重分別記0 分、2 分、4 分、6 分。3）分別于治療前后采集患者空腹靜脈血檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平。4）采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)兩組患者一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素（ET-1）、硫化氫（H2S），評(píng)估內(nèi)皮功能。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或“n、%”表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后NT-proBNP 及LVEF 值比較 見表1。兩組治療后NT-proBNP 均較治療前下降（P＜0.05），LVEF 值均較治療前上升（P＜0.05），且觀察組NT-proBNP 水平低于對(duì)照組，而LVEF 值高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后NT-proBNP及LVEF值比較（±s）

表1 兩組治療前后NT-proBNP及LVEF值比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P ＜0.05。下同。

LVEF（%）37.48±4.11 50.37±5.81*△37.24±3.86 43.82±5.28*組 別觀察組（n=40）對(duì)照組（n=40）時(shí)間治療前治療后治療前治療后NT-proBNP（ng/L）16 112.68±1 833.75 3 144.53±382.19*△15 867.84±1 745.68 6 823.72±643.55*

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表2。兩組治療后中醫(yī)證候積分均較治療前降低（均P＜0.05），且觀察組均低于對(duì)照組（均P＜0.05）。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

組別觀察組（n=40）對(duì)照組（n=40）時(shí)間治療前治療后治療前治療后呼吸困難5.02±1.22 3.02±0.59*△4.98±1.19 3.53±0.91*心悸4.90±1.21 2.81±0.42*△4.88±1.16 3.46±0.76*乏力4.93±1.19 3.01±0.46*△4.91±1.20 3.79±0.71*浮腫4.91±1.18 2.85±0.36*△4.86±1.24 3.80±0.66*倦畏寒肢冷4.72±1.21 2.91±0.34*△4.69±1.15 3.71±0.69*尿少4.79±1.16 2.86±0.39*△4.78±1.12 3.65±0.73*總分29.27±2.77 17.46±1.79*△29.10±2.82 21.94±2.25*

表3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）

表3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）

組 別觀察組（n=40）對(duì)照組（n=40）時(shí)間治療前治療后治療前治療后IL-6（ng/L）19.69±1.78 8.63±0.94*△19.75±1.82 12.34±1.25*TNF-α（ng/L）1.80±0.24 0.79±0.08*△1.81±0.22 1.16±0.16*Hs-CRP（mg/L）19.87±2.64 9.95±1.69*△20.05±2.72 14.18±2.01*

2.3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較 兩組治療后各炎癥因子水平均較治療前降低（均P＜0.05），且觀察組均優(yōu)于對(duì)照組（均P＜0.05）。

2.4 兩組治療前后血清NO、ET-1、H2S 水平比較 見表4。兩組治療后NO、H2S 水平與治療前比較均升高（均P＜0.05），ET-1 水平則下降（P＜0.05）；且觀察組NO、H2S高于對(duì)照組，ET-1低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后血清NO、ET-1及H2S水平比較（±s）

表4 兩組治療前后血清NO、ET-1及H2S水平比較（±s）

組 別觀察組（n=40）對(duì)照組（n=40）時(shí)間治療前治療后治療前治療后NO（μmol/L）41.91±8.69 80.24±9.85*△41.86±5.48 64.21±8.28*ET-1（ng/L）81.99±11.59 56.11±7.67*△82.16±11.55 67.82±7.94*H2S（μmol/L）25.97±2.76 42.66±4.14*△26.02±2.55 33.49±3.34*

3 討 論

心力衰竭為心肌梗死后常見并發(fā)癥，通常發(fā)生在心肌梗死后1 周以內(nèi)時(shí)間［8］。心肌梗死后心室重構(gòu)、神經(jīng)內(nèi)分泌激活及炎性反應(yīng)等多種機(jī)制之間相互影響、共同作用，最終導(dǎo)致引起心力衰竭［9］。研究已證實(shí)，RAAS 系統(tǒng)的激活會(huì)引起血管平滑肌收縮，增加血流阻力，隨之引起心室負(fù)荷增加，同時(shí)，RAAS 系統(tǒng)的激活還會(huì)增加心血管系統(tǒng)對(duì)腎上腺素能激素的敏感性，會(huì)對(duì)醛固酮的分泌產(chǎn)生促進(jìn)作用，繼而加重心力衰竭病情［10］。新活素為新一代血管擴(kuò)張類藥物，具有舒張血管平滑肌及提高腎小球?yàn)V過(guò)率的作用，能夠促進(jìn)排尿，減少循環(huán)容量，降低患者容量負(fù)荷，維持血流動(dòng)力學(xué)平衡［11］。新活素?zé)o正性肌力作用，在使用新活素的過(guò)程中并不會(huì)增加心肌耗氧，也不回增加心律失常風(fēng)險(xiǎn)，其療效優(yōu)于傳統(tǒng)藥物，而與傳統(tǒng)治療心衰藥物聯(lián)用能產(chǎn)生協(xié)同作用［12］。馮婧等采用新活素聯(lián)合新活素對(duì)老年急性失代償性心力衰竭患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示治療后，觀察組左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑水平明顯小于對(duì)照組，血清NT-proBNP、和肽素水平明顯低于對(duì)照組，顯示出較好的治療效果［13］。支翠菊等在難治性心力衰竭的治療中，發(fā)現(xiàn)重組人腦利鈉肽療效顯著，聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦等藥物效果更佳［14］。

根據(jù)心衰的臨床特征，可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“心痹”“心水”“喘證”等范疇，張仲景認(rèn)為心衰關(guān)乎少陰，主要責(zé)之于心腎陽(yáng)虛、氣化不利、水液不化、凌心射肺所致［15］。目前，針對(duì)心衰的病因病機(jī)，大多數(shù)醫(yī)家的認(rèn)識(shí)基本趨于一致，認(rèn)為其病位在心，與肺、腎等其他臟器有關(guān)，心衰為本虛標(biāo)實(shí)之證，正虛者蓋以氣虛、陽(yáng)虛、陰虛為主，標(biāo)實(shí)者當(dāng)為血瘀、水停、痰飲［16］。在心衰的病因病機(jī)中，陽(yáng)氣虧虛較為常見，陽(yáng)氣虧虛又以心腎陽(yáng)虛尤甚，心陽(yáng)不振，累及腎陽(yáng)，氣不化津，則水液代謝失調(diào)，水氣留蓄，凌射心肺，則見心悸、喘息，陽(yáng)氣虛不能化水，津液失于輸布，泛溢于肌膚，則成水腫。因此，在治療方面，因心衰以陽(yáng)氣虧虛為本，水濕痰飲為標(biāo)，治當(dāng)益氣溫陽(yáng)、利水化飲。王夢(mèng)璽等進(jìn)行的一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示，在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上聯(lián)用溫陽(yáng)利水中藥可以進(jìn)一步改善心力衰竭合并利尿劑抵抗患者的臨床療效且安全性良好［17］。祁鵬等運(yùn)用中醫(yī)心臟康復(fù)聯(lián)合溫陽(yáng)利水活血湯對(duì)慢性心力衰竭進(jìn)行治療，結(jié)果示觀察組患者臨床癥狀、中醫(yī)證候、心功能和心臟射血分?jǐn)?shù)改善情況顯著優(yōu)于單純西醫(yī)治療，血漿NTproBNP 和炎性因子水平也低于對(duì)照組［18］。本研究采用真武湯加減，在原方基礎(chǔ)上加用黃芪、葶藶子、川芎、紅花、牛膝、車前子、澤瀉組成，心陽(yáng)虛衰，久病及腎，腎陽(yáng)虧虛，氣化無(wú)權(quán)，水氣凌心，本方中附片溫腎陽(yáng)，亦能化氣行水，兼暖脾土，以溫運(yùn)水濕。白術(shù)、茯苓相須為用，功能利水祛濕，使水邪從小便去，茯苓、附子相合為用，能夠溫陽(yáng)化氣，利水平?jīng)_，為臣藥。黃芪干姜助附子溫陽(yáng)散寒，又合茯苓、白術(shù)宣散水濕，黃芪益氣，使氣旺則水行，葶藶子下氣行水，善瀉肺中之水氣，車前子、澤瀉功善利水消腫，亦為臣藥。白芍利小便、和養(yǎng)營(yíng)血，還可制約附子等藥物辛溫發(fā)散太過(guò)而傷陰，為佐藥。在心衰的疾病發(fā)展中，血瘀既是重要病機(jī)，也是主要的病理產(chǎn)物，常與水飲交結(jié)為患，故以川芎、紅花活血祛瘀，牛膝活血通經(jīng)、引血下行、利尿，為佐藥。炙甘草甘淡緩急，調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥合用，共奏溫陽(yáng)利水之功。

本研究采用真武湯加減聯(lián)合新活素對(duì)急性心力衰竭進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組經(jīng)過(guò)治療，NT-proBNP水平低于對(duì)照組，而LVEF 值高于對(duì)照組，中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，總有效率高于對(duì)照組，提示真武湯加減聯(lián)合新活素能有效減輕急性心力衰竭患者臨床癥狀，改善心臟功能，提高臨床療效。炎性因子在急性心衰的發(fā)病及進(jìn)展中扮演重要角色，研究發(fā)現(xiàn)，在心衰急性期，體內(nèi)hs-CRP、IL-6 及TNF-α 水平顯著升高，這些指標(biāo)的過(guò)度表達(dá)不利于心肌灌注，還有可能加速心肌纖維化及心肌細(xì)胞的壞死及凋亡，加速患者的心室重構(gòu)，導(dǎo)致心臟泵血功能下降，加重病情進(jìn)展，因此，hs-CRP、IL-6 及TNF-α 通常也被作為評(píng)估心衰嚴(yán)重程度及預(yù)后的獨(dú)立因子［19］。本次研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清hs-CRP、IL-6 及TNF-α 水平顯著低于對(duì)照組，提示聯(lián)合治療方案能有效調(diào)節(jié)急性心力衰竭患者炎性因子表達(dá)，抑制炎性反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后內(nèi)皮功能會(huì)出現(xiàn)不同程度損傷，NO 及ET-1 是反映血管內(nèi)皮功能的重要標(biāo)志物，NO 可以抑制心肌細(xì)胞凋亡，抑制血小板聚集和黏附，改善心肌灌注，保護(hù)心肌細(xì)胞，NO的適度高表達(dá)對(duì)心肌功能有積極意義，NO具有多種生物學(xué)功能［20］。NO 與ET-1 存在拮抗關(guān)系，處于動(dòng)態(tài)平衡，ET-11 參與炎癥反應(yīng)，能夠誘導(dǎo)血管收縮，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，誘發(fā)ACS 及心力衰竭［21］。H2S 作為具有心血管活性氣體信息分子具有舒張血管、降低血管阻力及、抗炎、抗氧化及抑制血管平滑肌增殖作用，參與心血管生理功能調(diào)節(jié)及疾病發(fā)生后病理過(guò)程［22］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后NO、H2S顯著高于對(duì)照組，ET-1 顯著低于對(duì)照組，提示綜合治療方案有助于糾正心肌梗死后心衰患者內(nèi)皮功能障礙，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，為疾病康復(fù)提供良好條件。

綜上所述，真武湯加減聯(lián)合新活素能有效減輕急性心肌梗死繼發(fā)心衰患者臨床癥狀，改善心臟功能，提高臨床療效，其機(jī)制可能與該方能抑制急性心衰患者炎癥反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮功能有關(guān)。本研究也存在一定不足，本研究未能對(duì)患者急性后期長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，未能監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)期預(yù)后情況，希望在今后的研究中進(jìn)一步深入，觀察其對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。