新活素治療心力衰竭的研究進展

姚舜杰 王翠艷

（上海市黃浦區(qū)東南醫(yī)院，上海200023）

綜述及其他

新活素治療心力衰竭的研究進展

姚舜杰 王翠艷

（上海市黃浦區(qū)東南醫(yī)院，上海200023）

目前，心血管類疾病已經(jīng)成為嚴重威脅人類健康與社會勞動能力的疾病之一。心力衰竭出現(xiàn)在各類心臟疾病終末期，可通過利尿劑、擴血管藥、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAS）拮抗劑、正性肌力藥等進行治療。然而，這些傳統(tǒng)藥物的治療效果較單一，且不良反應較多。腦鈉肽為心肌細胞合成、分泌的一種肽類激素，它不但可以評判心衰的進程和預后的判斷，并在急性心衰治療方面具擴管、利鈉利尿、拮抗RAS等作用。新活素作為和內(nèi)源性腦鈉肽具有相同結(jié)構(gòu)的人工合成的肽類激素，本文對新活素在治療心力衰竭中的研究進展進行綜述。

新活素；心力衰竭；研究進展

心力衰竭（心衰）是因心臟結(jié)構(gòu)或者功能異常造成的射血能力和心室充盈受損，導致心室泵血的功能下降的綜合征，是各類心臟疾病終末期，預后不良，死亡率高。心衰的治療原則［1］是：在早期預防、治療可造成心臟功能受損的各類原發(fā)疾病，來防止和延緩心衰發(fā)生，是治療心衰的關(guān)鍵；控制、緩解心衰患者臨床癥狀，改善長期預后及降低死亡率。藥物治療主要采用利尿劑、擴血管藥、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAS）拮抗劑、正性肌力藥等進行治療。目前，傳統(tǒng)抗心衰藥物雖可緩解其癥狀，但由于急性心衰發(fā)作而致的患者致殘率和死亡率卻非常高。2001年，新活素作為治療心衰的新型藥物成功上市；2010年5月，納入到我國的國家心衰防治指南［2］。新活素可擴張血管、排鈉、利尿作用，同時明顯抑制交感神經(jīng)及RAS，從而迅速、有效地改善患者臨床癥狀，特別是對血壓升高所致的急性心衰效果尤為顯著，大大降低致殘率和死亡率，同時又可提高慢性心衰患者的運動耐量與生活質(zhì)量。經(jīng)過長期反復的臨床檢驗以及大量的臨床試驗，其療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)抗心衰藥物，并且其毒副作用低于傳統(tǒng)藥物［3］。本文主要探究新活素作為新型的抗心衰藥物應用于慢性、急性心衰患者中的療效。具有探究抗心力衰竭藥物的方向，盡量改善心衰患者臨床癥狀，提高其運動耐量與生活質(zhì)量，最大可能地降低其致殘率和死亡率的意義。

1 新活素及其藥理基礎

1.1 新活素

新活素是凍干重組人腦利鈉肽（Lyophilized recombinant human Brain Natriuretic Peptide）的商品名，是一種以E.coli為出發(fā)菌株經(jīng)過基因重組的工程菌合成的內(nèi)源性肽類，與在心室肌合成的內(nèi)源性多肽具有相同的組成結(jié)構(gòu)、生物學活性以及同樣的作用機制。1988年，Sudoh等在豬腦組織中首次發(fā)現(xiàn)腦鈉肽［4］。1990年，有學者在人心房組織中經(jīng)分離純化得到人的腦鈉肽［5］。早期心衰患者左心室中心肌細胞由于超負荷壓力，心室壁的張力增大進而腦鈉肽得到大量分泌，拮抗RAS活性［6］，因此，可對人體血液中的腦鈉肽水平進行測定進而了解心臟的功能變化。

1.2 新活素藥理基礎

新活素與A型利鈉肽的受體相結(jié)合后，與鳥苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)，再通過cGMP/PKG（環(huán)磷酸鳥苷/蛋白激酶）途徑來起到擴張血管作用［7］。新活素特異地廣泛分布在機體內(nèi)，以利鈉肽A型的受體為主，主要分布在腦、心、肺、腎、腎上腺等而發(fā)揮作用。其藥理作用［8］概括為以下5點：（1）利尿排鈉，容量負荷降低，腎小球率過濾增加，降低腎臟負擔。（2）均衡擴張動、靜脈，心臟前后負荷降低，迅速改善呼吸困難與乏力等癥狀，并無耐藥性出現(xiàn)。（3）對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活導致的心臟毒性產(chǎn)生拮抗。（4）延緩心臟的重塑，避免心肌增生肥厚與間質(zhì)纖維化，遠期病死率得到降低。（5）無正性心率和正性肌力作用，心肌氧耗降低，無造成心律失常作用。

2 新活素的臨床應用

2.1 新活素治療心衰的優(yōu)勢

在臨床治療上，急性心衰囑患者于端坐位，靜脈回流減輕；吸氧以改善呼吸；采用嗎啡來鎮(zhèn)靜，以減少躁動帶來的其他心臟負擔；采用呋塞米等利尿劑，使前負荷降低；服用多巴酚丁胺強心藥物及硝普鈉血管擴張劑等常規(guī)的治療方式［9］。但是，心衰傳統(tǒng)治療的藥物（硝酸甘油與多巴酚丁胺）無RAS拮抗的作用，且不良反應多、效果單一。有學者［10］平均分組42例心衰患者，分別采用多巴酚丁胺、硝酸甘油和新活素治療，檢測血漿醛固酮濃度、血管緊張素Ⅱ與血漿腎素的活性，表明在失代償性心衰（ADHF）時靜脈注射新活素能快速而有效地使血漿腎素活性與血漿醛固酮的濃度降低，可持續(xù)2d。而在短期內(nèi)多巴酚丁胺和硝酸甘油對上述2個指標變化的影響不大。反之，由于興奮交感神經(jīng)及擴張血管的作用，多巴酚丁胺和硝酸甘油可增高RAS的興奮性，增加腎素分泌，進而加重心衰；同時，排鉀、利尿藥可造成低鉀血癥，誘發(fā)心律失常的發(fā)生。新活素有拮抗RAS的作用，可達到利鈉與利尿、擴血管、體循環(huán)阻力降低、心室負荷減輕的效果［11］。有相關(guān)學者研究［12］表明：新活素治療與多巴酚丁胺、硝酸甘油治療相比，血壓與心率明顯下降，明顯減輕呼吸困難的癥狀，新功能等級改善程度較高，表明新活素可有效改善心衰患者的心功能及血流動力學。

2．2 新活素的不良反應

新活素在治療心衰時的不良反應比傳統(tǒng)藥物治療時少。傳統(tǒng)藥物治療時血管擴張藥與利尿藥可以引起患者的血壓與心率發(fā)生改變。萬埝等［13］的研究表明，新活素治療組患者30例中發(fā)生低血壓2例，硝酸甘油組患者22例中出現(xiàn)低血壓有4例，腎功能不全出現(xiàn)1例。另有研究顯示，新活素不良反應主要為低血壓，但其發(fā)生率較低，在2160例患者中發(fā)生率僅為2.62%，并且均是輕中度［14］。因其利尿擴管的作用，應用新活素后，PCWP的下降幅度較為明顯，甚至會印發(fā)頑固性低血壓進而造成嚴重后果［15］。所以，在臨床上要謹慎使用新活素來進行治療，可以采用多次、緩慢地靜脈注射，并且注意全程進行血壓監(jiān)測。

2.3 新活素的臨床應用

研究［16］表明，患者血漿中的腦鈉肽（BNP）含量升高愈明顯，心力衰竭的程度愈重，因此，腦利鈉肽的水平同患者病情嚴重程度呈正向相關(guān)。分為左側(cè)心衰、右側(cè)心衰和全心衰竭。新活素是重組人腦鈉肽的商品名，是我國首個具有自主知識產(chǎn)權(quán)Ⅰ類新型藥物，是通過基因工程的技術(shù)人工合成凍干粉型針劑，其相對分子質(zhì)量是3464，由32個氨基酸組成。和內(nèi)源性腦鈉肽比較，新活素同樣可以排鈉利尿、擴張血管、迅速使心臟前后負荷降低的作用，可以拮抗RAS、降低全身血管阻力、肺動脈壓和PCWP。新活素還可以明顯降低去甲腎上腺素分泌率，且不會造成反射性交感神經(jīng)的興奮與心率的增加。新活素在急性心衰治療方面具有顯著的效果，且它作為國外新活素的同類別產(chǎn)品，在我國國內(nèi)已獲得初步的認可與應用。

有文獻［17］探究了對ADHF采用新活素治療的臨床療效，驗證了新活素可以緩解ADHF患者的呼吸困難，改善全身的臨床狀況，可以有效提高LVEF（左心室射血分數(shù)），增加尿量。有研究［18］分別用硝普鈉和新活素治療心衰，結(jié)果表明除了血壓之外，心臟指數(shù)、每搏輸出量等均比治療前有明顯好轉(zhuǎn)，且在改善LVEF方面，新活素組治療效果更顯著，總有效率明顯高于對照組。王冬娟［19］研究了新活素治療慢性心衰的療效，經(jīng)治療后新活素治療組的活動耐量與心功能均得到增強，尿量增加，BNP含量顯著下降。也有研究發(fā)現(xiàn)［20］，對其他藥物進行治療無效果的終末期病患，經(jīng)新活素治療后LVEF顯著升高，表明新活素仍能夠使部分患者的病情得到改善，因此，可選擇性地應用。

3 小 結(jié)

新活素是RAS的天然性拮抗劑，其在拮抗RAS系統(tǒng)同時，可使心臟前后負荷降低，心輸出增加量。新活素作為新一代的抗心衰藥物，起效快、作用廣，提供了治療心力衰竭的新方案，這是老一代的抗心衰藥物難以比擬的，目前新活素已經(jīng)進入到國家心衰的防治指南，這為廣大的臨床醫(yī)生進行治療心衰提供更多選擇，應用前景廣闊。但是此藥物在國內(nèi)臨床上的應用時間較少且短，且基層的醫(yī)院很少使用。在國、內(nèi)外臨床試驗中，存在新活素與許多藥物聯(lián)合應用的情況，但是現(xiàn)在還沒有過專門的實驗來探究注射用新活素與其他藥物間的相互作用，其不良反應和長期療效亟待進一步的研究證實。

［1］ Mc Murray JJ.Clinical practice.Systolic heart failure［J］.N Engl J Med，2010，362（3）：228-238.

［2］ 張雪巖，李雪奇，李京秀，等.重組人腦利鈉肽的臨床應用進展［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2014，14（20）：3973-3976.

［3］ 曾曉鏵，王靜，譚潔.重組人腦鈉肽治療急性心力衰竭的研究進展［J］.醫(yī)學綜述，2015，21（1）：61-63.

［4］ 王融，王學磊.B型利鈉肽在心力衰竭診治中的臨床新進展［J］.河北聯(lián)合大學學報，2012，14（3）：339-340.

［5］ 許紅蕾，杜欣，孫婧.抗心衰藥物治療研究進展［J］.天津藥學，2014，26（5）：63-67.

［6］ 魏錦，李彤，王禹.老年慢性心力衰竭并發(fā)心率失常的治療進展［J］.武警后勤學院學報（醫(yī)學版），2015，24（3）：243-246.

［7］ 農(nóng)詳兵.慢性心力衰竭的治療進展［J］.實用心腦肺血管雜志，2013，21（3）：13-14.

［8］ 廖華，郭小梅.慢性心力衰竭診斷與治療新進展［J］.心血管學進展，2011，32（1）：94-97.

［9］ 黃縣立.新活素在心力衰竭中的應用效果探討［J］.中西醫(yī)結(jié)合心血管病雜志，2015，3（29）：193-194.

［10］ Dickstein K，Vardas PE，Auricchio A，et al.2010 focused update of ESC guidelines on device therapy in heart failure［J］.Euro Heart J，2010，126（10）：1093-1095.

［11］ Abrahan WT，F(xiàn)isher WG，Smith AL，et al.Cardiac resyn-chronization in chronic heart failure［J］.N Engl J Med，2002，346（2）：1845-1851.

［12］ Aronow WS.Treatment of systolic and diastolic heart failure in elderlypersons［J］.J Am Med Dis Assoc，2006，7（2）：29-36.

［13］ 萬埝，夏豪.重組人腦利鈉肽治療急性心肌梗死后心力衰竭的治療meta分析［J］.職業(yè)與健康，2015，31（2）：221-224.

［14］ ChaturvediAK，EngelsEA，PfeifferRM，etal.Humanpapillomavirus and rising oropharyngeal cancer incidence in the United States［J］.JClin Oncol，2011，29（32）：4294-4301.

［15］ Landi A，Nigro L，Marotta N，et al.Syringomyelia associated withcervical spondylosis：A rare condition ［J］.World J Clin Cases，2013，1（3）：111-115.

［16］ 杜志春.淺析新活素用于急性前壁心肌梗死后心力衰竭患者治療中的臨床效果 ［J］.中國現(xiàn)代藥物應用，2016，10（9）：202-203.

［17］ 李健.新活素治療冠心病慢性心力衰竭的臨床研究［J］.現(xiàn)代診斷與醫(yī)療，2015，26（23）：5461-5462.

［18］ 高啟軍，劉曼華，尹瓊，等.新活素治療慢性終末期心力衰竭病人18例觀察 ［J］. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管雜志，2016，14（5）：534-535.

［19］ 王冬娟.新活素治療慢性心力衰竭的臨床效果觀察［J］.北方藥學，2016，13（4）：183.

［20］ 劉春輝，喬峰，田學峰，等.新活素對急性心肌梗死伴心力衰竭患者炎癥因子的影響. 急危重癥雜志，2011，17（3）：145-146.