鎳催化下乙腈為氰源的芳基三氟甲磺酸酯氰化反應(yīng)

周 堃, 沈增明

(上海交通大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,上海 200240)

芳香腈廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物分子、先進(jìn)功能材料、農(nóng)藥和染料中[1].除此之外,氰基在有機(jī)合成中作為重要中間體,可以高效地轉(zhuǎn)化成酰胺、胺、醛、四唑以及羧酸類衍生物[2].近30年來,過渡金屬催化的氰化反應(yīng)研究不斷涌現(xiàn),極大地豐富了氰化反應(yīng)的路徑.最為經(jīng)典的是過渡金屬催化的芳香族鹵代烴轉(zhuǎn)化為芳香族腈類化合物的研究,使用的氰源主要為氰化鉀(KCN)[3-5]、K4[Fe(CN)6][6-8]、三甲基腈基硅烷(TMSCN)[9-10]和丙酮氰醇[11-13]等.采用金屬氰化物的反應(yīng)大多具有速度快、條件溫和、收率高的特點(diǎn).但是,金屬氰源也存在許多缺陷:①劇毒性;②過渡金屬與氰根負(fù)離子有著較強(qiáng)的配位作用,容易使催化劑失活;③使用金屬氰化物,會造成大量金屬離子的浪費(fèi)并造成環(huán)境污染.目前金屬鈀催化的芳基鹵代烴氰化反應(yīng)取得了很大進(jìn)展[14-15],但由于鈀的價格較為昂貴,科學(xué)家們逐漸將目光轉(zhuǎn)向廉價金屬催化的氰化反應(yīng).深入研究發(fā)現(xiàn)鎳不僅價格低廉,而且在催化芳基鹵代烴和芳基磺酸酯的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化方面具有優(yōu)異的反應(yīng)活性,因此,鎳催化劑在氰化反應(yīng)中也體現(xiàn)出顯著優(yōu)勢[16-20].然而,目前關(guān)于鎳催化的芳基磺酸酯氰化反應(yīng)的報道還很少[21-24].因此,開發(fā)出一種有效實(shí)用的方法來合成芳基腈依然是目前有機(jī)合成領(lǐng)域中的熱門研究方向.

近10年來,沈增明課題組一直致力于開發(fā)乙腈作為綠色、廉價、低毒的氰源來實(shí)現(xiàn)高效的氰化反應(yīng).將簡單的有機(jī)腈作為氰源可以解決催化劑失活和金屬氰化物具有劇毒的問題,目前在這一方面已取得一定進(jìn)展[25-27].關(guān)于鎳催化的簡單有機(jī)腈作為氰源,Luo等[28]報道在鈀或鎳的催化下,使用乙腈作為氰源,在160 ℃加熱條件下,使C—C鍵發(fā)生斷裂,實(shí)現(xiàn)了芳基鹵代物的氰化反應(yīng).然而,該方法明顯的缺陷是其反應(yīng)條件苛刻,使用大量配體,而且底物普適性較差.之后,Yu等[22]發(fā)現(xiàn)在鎳催化下,含有β-H的烷基腈可以被用作氰基化試劑來實(shí)現(xiàn)芳基鹵代烴和芳基三氟甲磺酸酯的氰化反應(yīng).但是,在該工作中像乙腈這種沒有β-H的氰源并不能反應(yīng).而本文第一次實(shí)現(xiàn)鎳催化下使用乙腈作為有機(jī)氰源的芳基三氟甲磺酸酯的氰化反應(yīng),該反應(yīng)中添加劑Zn(OTf)2起到至關(guān)重要的作用.相比較Yu等[22]的工作,本文提出了一種完全不同的反應(yīng)機(jī)理.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

圖1展示了先前的相關(guān)工作[22, 28]與本文工作中氰化反應(yīng)的方法.為了實(shí)現(xiàn)本文所提反應(yīng)方法,首先對反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化.

如表1所示,首先,以4-苯基三氟甲磺酸苯酯作為模板底物(2a),在含有物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)為0.1的 Ni(OTf)2和物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)為2.5的 Zn粉的體系下,對一系列的配體進(jìn)行篩選(條目1～4),其中包括1, 4-雙(二苯基膦)丁烷(dppb)、1,2-雙(二苯基膦)乙烷(dppe)、1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵(dppf)和1,3-雙(二苯基膦)丙烷(dppp). 當(dāng)篩選到物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)為0.1的dppp時,以70%的產(chǎn)率得到了目標(biāo)氰化產(chǎn)物4-氰基聯(lián)苯(3a,見條目4).而當(dāng)使用其他鎳催化劑,如Ni(acac)2和NiCl2時,產(chǎn)率有所下降(條目5～6).為進(jìn)一步提高反應(yīng)的產(chǎn)率,嘗試向體系中加入添加劑(條目7～11).可以看出,當(dāng)使用物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)為0.2的 Zn(OTf)2時,目標(biāo)氰化產(chǎn)物3a的產(chǎn)率可以提升到88%(條目11).隨后在該條件下,將鋅粉的用量減少至物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)為2,目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率幾乎維持不變(條目12).而當(dāng)體系中不存在鋅粉時,反應(yīng)不能順利啟動(條目13),說明Zn粉對反應(yīng)是必須的.最后,對反應(yīng)的溫度進(jìn)行調(diào)整(條目14～15),當(dāng)反應(yīng)溫度為100 ℃時,得到最高的產(chǎn)率89%(條目 14).該反應(yīng)條件作為最優(yōu)條件,即物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)為0.1的Ni(OTf)2作為催化劑,物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)為0.1的dppp作為配體,物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)為2的Zn粉作為還原劑,物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)為0.1的 Zn(OTf)2作為添加劑,0.7 mL CH3CN作為溶劑和氰源,在氮?dú)獗Ｗo(hù)下,100 ℃加熱反應(yīng)60 h.

表1 芳基三氟甲磺酸酯氰化反應(yīng)的條件篩選

1.2 反應(yīng)的底物拓展

得到反應(yīng)的最佳條件后,對含有各種不同取代基的三氟甲磺酸酯取代的苯及其衍生物進(jìn)行普適性和局限性研究,如圖2所示.反應(yīng)條件為:氮?dú)鈼l件下,將0.3 mmol底物,物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)為0.1的 Ni(OTf)2,物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)為0.1的dppp,物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)為0.2的Zn(OTf)2和物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)為2的鋅粉在0.7 mL乙腈中,100 ℃下加熱攪拌60 h;對于三氟甲磺酸-1-萘酯的底物,反應(yīng)條件需降溫至80 ℃,并使用物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)為0.5的Zn(OTf)2代替物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)為0.2的Zn(OTf)2.圖中,89%等為分離產(chǎn)率.

圖2 芳基三氟甲磺酸酯氰化反應(yīng)的底物拓展

由圖可見,當(dāng)含有給電子取代基的芳基三氟甲磺酸酯作為底物,無論取代基是位于苯環(huán)的鄰位、間位還是對位,產(chǎn)物都具有優(yōu)秀的產(chǎn)率.例如,在苯環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ痪哂蠵h、Me、MeO、EtO、t-Bu等基團(tuán)的底物,能以良好至優(yōu)異的產(chǎn)率生成氰化產(chǎn)物 (3a～3r).在苯環(huán)的鄰位上帶有烯丙基的底物(2s)以70%的產(chǎn)率生成產(chǎn)物(3s).當(dāng)降低反應(yīng)溫度并增加添加劑的用量時,三氟甲磺酸-1-萘酯可以成功地以81%的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為1-萘腈(3t).當(dāng)苯環(huán)上存在吸電子取代基時,反應(yīng)不完全,產(chǎn)率有所下降,如氟原子、酯基和羰基等,分別以中等或較低產(chǎn)率生成相應(yīng)的氰化產(chǎn)物(3u～3x).然而,該反應(yīng)也存在一定局限性,當(dāng)苯環(huán)的鄰位或?qū)ξ缓袕?qiáng)吸電子取代基如氰基(2y)和三氟甲基(2z),反應(yīng)60 h后原料大量剩余,未檢測到目標(biāo)氰化產(chǎn)物的生成(N.D.).此外,該反應(yīng)對于雜環(huán)類底物(2aa),反應(yīng)60 h后原料大量剩余,也未檢測到目標(biāo)氰化產(chǎn)物的生成.

2 反應(yīng)機(jī)理分析

完成條件篩選和底物拓展工作后,對鎳催化下使用乙腈實(shí)現(xiàn)芳基三氟甲磺酸酯氰化反應(yīng)的可能機(jī)理進(jìn)行探索,推測反應(yīng)可能經(jīng)歷如下過程.如圖3所示,首先,二價鎳被體系中的鋅粉還原并與體系中的dppp發(fā)生配位生成Ni(0)復(fù)合物4,其中dppp作為配體在反應(yīng)中可以起到穩(wěn)定催化劑中間體的重要作用.隨后,Ni(0)復(fù)合物4與底物芳基三氟甲磺酸酯2發(fā)生氧化加成反應(yīng)生成二價鎳絡(luò)合物5.此時,若體系中存在水分子,則絡(luò)合物會與水發(fā)生質(zhì)解生成副產(chǎn)物6.如果二價鎳絡(luò)合物5與體系中的鋅粉進(jìn)一步發(fā)生還原,則可生成一價鎳絡(luò)合物7與三氟甲磺酸鋅.這里生成的一價鎳絡(luò)合物7會與乙腈發(fā)生C≡N插入,生成含有Ni(I)的亞胺中間體8,其中,Ni(I)與亞胺中的氮原子相連.然后,含有Ni(I)的亞胺中間體與添加劑Zn(OTf)2發(fā)生金屬交換,生成含有Zn的亞胺中間體9進(jìn)而發(fā)生關(guān)鍵的β-碳消除,生成目標(biāo)芳基腈產(chǎn)物3和甲基鋅10.此時,體系中生成的甲基鋅10與乙腈分子會再發(fā)生一次插入生成亞胺11,此時該亞胺11遇水則會水解生成丙酮[28].與此同時,先前發(fā)生轉(zhuǎn)金屬后的一價鎳絡(luò)合物13,則被體系中的鋅粉進(jìn)一步還原生成Ni(0)復(fù)合物4,隨后重新啟動下一次催化循環(huán).

圖3 機(jī)理推測

3 結(jié)語

綜上所述,在鎳催化下使用乙腈作為氰源,成功地實(shí)現(xiàn)芳基三氟甲磺酸酯的氰化反應(yīng).該反應(yīng)摒棄傳統(tǒng)的金屬氰源和復(fù)雜的有機(jī)氰源,采用綠色、廉價的乙腈溶劑作為氰源,不僅避免催化劑的失活,而且解決金屬氰化物的劇毒所帶來的實(shí)驗(yàn)操作安全問題.以芳基三氟甲磺酸酯作為底物,對催化劑、配體、添加劑、溫度等條件進(jìn)行篩選,以物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)為0.1的Ni(OTf)2作為催化劑,物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)為0.1的dppp作為配體,物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)為2的 Zn作為還原劑,物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)為0.2的 Zn(OTf)2作為添加劑,實(shí)現(xiàn)芳基腈的高效合成.在該反應(yīng)條件下研究底物的普適性與局限性,發(fā)現(xiàn)給電子取代基的底物在反應(yīng)中展現(xiàn)出高效的反應(yīng)性.最后,推測芳香腈的生成可能經(jīng)歷亞胺中間體的β-碳消除.未來將展開更深入的機(jī)理研究工作,以便更好地理解該反應(yīng)和探索其應(yīng)用前景.