芍藥苷藥理作用及其機制研究進展

劉 平，趙俊超，李日光

（海南省司法醫(yī)院，海南 ?？?571100）

芍藥苷是一種從白芍Paeoniae Radix Alba、赤芍Paeoniae Radix Rubra和牡丹Paeonia suffruticosa Andr.中提取的一種單萜糖苷類化合物[1]。芍藥苷多為白色吸濕性無定形粉末，其化學性質不穩(wěn)定，受強堿和溫度影響明顯，需在低溫、冷凍條件下保存[2]。現代藥理研究證實芍藥苷具有抗腫瘤、神經保護、免疫調節(jié)、治療心血管疾病、治療骨質疏松癥、鎮(zhèn)痛、抗炎、保肝護腎等作用，具有潛在的新藥研發(fā)價值，有望在臨床上得到進一步應用[3]。本文對芍藥苷近5年來相關藥理作用及其機制的科研報道進行歸納和整理，以期為芍藥苷的合理應用提供文獻依據。

1 抗腫瘤作用

1.1 抑制細胞生長增殖 芍藥苷對多種惡性腫瘤具有抗腫瘤活性，能夠有效抑制腫瘤細胞的生長與增殖。Toll樣受體（TLR）4是TLR蛋白家族的一員，在多種癌癥中發(fā)揮著重要作用。芍藥苷可以直接靶向TLR4和調控TLR4/triad3a依賴軸來抑制腫瘤生長，并導致TLR4蛋白降解，從而抑制膠質母細胞瘤細胞的體內外增殖[4]；其也可以與轉運蛋白18 kda特異性結合，使轉運蛋白18 kda介導的膽固醇轉位降低，并降低神經甾體（孕酮和同種異體孕酮）的表達水平，從而抑制腫瘤增殖[5]。此外，芍藥苷可通過調節(jié)轉錄激活因子3（STAT3）通路來抑制膀胱癌細胞的生長[6]。

1.2 誘導細胞凋亡 細胞凋亡是一種程序性細胞死亡，是癌癥發(fā)展的生理障礙。胱天蛋白酶（Caspase）是一組半胱氨酸蛋白酶，以不活躍的酶原形式存在于細胞中，可通過切割聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）等底物而執(zhí)行程序性細胞死亡，在細胞凋亡中起著至關重要的作用[7]。芍藥苷可以提高Caspase-3及PARP蛋白的表達水平，并通過抑制SENP1/轉錄因子c-Myc信號通路來誘導急性B淋巴細胞白血病細胞發(fā)生凋亡；參與調控HTRA3通路來提高B細胞淋巴瘤-2相關X蛋白（Bax）的表達水平，進一步促進胰腺癌細胞凋亡[8-9]。此外，芍藥苷也可通過調控核因子κB（NF-κB）信號通路來抑制NF-κB p65、IκBα蛋白磷酸化，進而誘導HepG2肝癌細胞凋亡[10]。

1.3 干擾細胞周期 細胞周期是指細胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結束所經歷的全過程，分為間期（G1期，S期，G2期）與分裂期（M期）2個階段。FoxM1作為Fox轉錄因子家族的一員，可通過靶向S期激酶相關蛋白（Skp）2、Cdc25A、Cdc25B、cyclin B、cyclin D1、p21cip1和p27kip1等細胞周期調控因子來調控細胞周期進程[11]?，F代研究[8,12]表明，芍藥苷可通過抑制結腸癌細胞中FoxM1的表達水平，阻斷G0/G1期細胞周期進程；其可將急性B淋巴細胞白血病細胞周期阻滯于G2/M期，進而抑制腫瘤細胞增殖。在此基礎上，研究[13]還發(fā)現芍藥苷可降低膠質瘤細胞中的Skp2的蛋白表達水平，并誘導G2/M阻滯和凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤活性。

1.4 抑制細胞侵襲和轉移 腫瘤細胞的侵襲和轉移是引起機體死亡的主要原因之一，是多因素參與的復雜過程。據報道[14-15]，芍藥苷可通過抑制Notch-1信號通路來進一步抑制乳腺癌細胞的增殖和侵襲能力，并可以激活p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路來降低基質金屬蛋白酶（MMP）-9、血管內皮生長因子、p38、熱休克蛋白27的表達水平，從而發(fā)揮抗腫瘤細胞侵襲和轉移的作用。同時，芍藥苷可調控胃癌細胞中的Hippo信號通路以抑制轉錄共激活因子（TAZ）的表達水平，并且能通過抑制TGF-β1/Smads信號轉導通路蛋白的表達水平來抑制癌細胞的遷移和侵襲活性[16-17]。

2 神經保護作用

2.1 腦缺血保護 缺血性腦卒中涉及多個病理生理過程，其中完全或部分阻斷大腦動脈供血導致的氧和葡萄糖剝奪被認為是缺血性中風發(fā)生的主要原因之一[18]。研究[19]表明，芍藥苷可通過激活Janus激酶2（JAK2）/STAT3信號通路來保護大鼠腎上腺嗜鉻細胞瘤細胞免受氧和葡萄糖剝奪/復氧（OGD/R）誘導的損傷，減輕氧化應激、炎癥反應和凋亡水平。此外，芍藥苷可調控Ca2+/鈣調素依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）/cAMP反應元件結合（CREB）信號通路來減輕腦缺血損傷，保護神經功能[20]。

2.2 腦缺氧保護 腦缺氧可導致腦白質損傷、神經元細胞丟失、神經網絡失效，從而導致運動和認知障礙、癲癇、自主神經功能障礙等神經功能損害。研究[21-22]表明，芍藥苷對腦缺氧誘導的腦損傷具有良好的保護作用，可以調節(jié)TLR4/NF-κB信號通路來降低腦內的氧化應激和炎癥水平，并能提高髓鞘結合蛋白的表達，增加o1陽性固突膠質細胞和o4陽性少突膠質細胞數量，有效防止神經元丟失、小膠質細胞激活和腦白質損傷；同時，芍藥苷可作為改善星形膠質細胞凋亡的有效分子靶點，通過抑制hif1a/miR-210/caspase1/GSDMD信號通路改善缺氧誘導的星形膠質細胞凋亡，對腦白質損傷有明顯的保護作用。

2.3 改善抑郁癥狀 抑郁癥是一種常見的精神疾病。據報道[23]，芍藥苷可通過抑制海馬區(qū)小膠質細胞的激活來調控神經元成纖維細胞生長因子2（FGF-2）/FGFR1信號通路，進一步發(fā)揮神經保護和抗抑郁作用。研究[23-26]表明，芍藥苷可顯著緩解神經性疼痛、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、脂多糖（LPS）及干擾素（IFN）-α誘發(fā)的抑郁行為，其共同機制是調控TLR4/NF-κB信號通路來降低白介素（IL）-6、IL-1β和腫瘤壞死因子-α等炎癥因子和小膠質細胞活化。此外，芍藥苷還可作為靶點來增加腸內GHSR1α的表達水平，進而發(fā)揮抗抑郁樣作用[27]。

3 免疫調節(jié)作用

3.1 抗過敏作用 由于環(huán)境惡化，過敏性鼻炎、哮喘、蕁麻疹等過敏性疾病的患病率迅速上升。體外實驗[28-29]表明，芍藥苷可以有效抑制組胺、β-氨基己糖苷酶及炎癥因子的釋放，并能通過調控PI3K/AKT/m-TOR信號通路來抑制肥大細胞活化及脫顆粒；同時，芍藥苷可以抑制IFN-γ的產生，調控NF-κB/Iκ－Bα/p38 MAPK信號通路來抑制人T淋巴細胞的活化。此外，芍藥苷能夠提高肝激酶B1（LKB1）和AMP活化蛋白激酶α（AMPKα）的表達水平，通過調控LKB1/AMPKα通路來增強機體的自噬活性，從而有效改善蕁麻疹[30]。

3.2 治療自身免疫性疾病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種以多種免疫紊亂為特征的難治性自身免疫性疾病，并伴有慢性炎癥、體內細胞因子水平過高及各種自身抗體水平過高。研究[31]表明，芍藥苷能夠抑制白細胞介素-1受體相關激酶1（IRAK1）所介導的NF-κB信號通路活化，減輕炎癥因子分泌及抑制巨噬細胞活化，從而在SLE的治療中發(fā)揮作用。此外，芍藥苷可通過降低尿蛋白、血清肌酐和血清雙鏈核糖核酸抗體水平，下調包括IFN-γ、IL-6、IL-12和IL-23在內的關鍵細胞因子的腎基因和蛋白表達，從而改善狼瘡性腎炎。其機制可能與促進跨膜TNF-α和M2巨噬細胞體外誘導的調節(jié)性T細胞生成有關[32]。

4 治療心血管疾病

血管平滑肌細胞（VSMCs）的增殖和遷移在動脈粥樣硬化、原發(fā)性高血壓、血管動脈瘤等心血管疾病中起著至關重要的作用。當血管內環(huán)境紊亂時，內皮細胞通過NADPH氧化酶途徑產生大量活性氧（ROS），從而誘導VSMCs異常增殖[33]。研究表明[34-36]，芍藥苷可以通過ROS介導的細胞外信號調節(jié)激酶（ERK）1/2和p38信號通路抑制血小板源性生長因子（PDGF）及氧化低密度脂蛋白誘導的VSMC增殖，調控細胞周期和細胞遷移相關蛋白的表達水平。此外，芍藥苷能夠調控N-乙酰半乳糖胺轉移酶2-血管生成素樣蛋白3-脂蛋白脂肪酶（GALNT2-ANGPTL3-LPL）通路來升高高密度脂蛋白膽固醇水平，降低血漿低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、甘油三酯及丙二醛（MDA）的含量，減輕血脂異常[37]。

5 治療骨質疏松癥

骨質疏松癥是由于多種原因導致的骨密度和骨質量下降，骨微結構破壞，造成骨脆性增加，從而容易發(fā)生骨折的全身性骨病。研究[38]表明，芍藥苷能提高堿性磷酸酶的活性，上調骨鈣素和beclin-1的表達，通過抑制AKT/mTOR信號通路促進成骨分化和自噬，從而緩解地塞米松誘導的骨質疏松癥。此外，骨質疏松癥可能發(fā)生在成骨細胞-骨形成缺陷或破骨細胞-骨吸收過度之后，而破骨細胞分化的進程受到了成骨細胞所分泌的護骨素（OPG）及NF-κB受體活化因子配體（RANKL）的影響。研究[39-40]發(fā)現，芍藥苷能夠促進OPG的表達，并能抑制RANKL的表達，可以通過調控NF-κB通路來抑制破骨細胞的形成，并促進成骨細胞的形成。這表明芍藥苷可能是治療骨質疏松癥的理想藥物。

6 鎮(zhèn)痛作用

疼痛由異常的神經元反應沿著疼痛傳遞通路引起。研究[41]表明，芍藥苷能顯著抑制脊髓小膠質細胞MMP-9/2的活性，阻斷MMP關鍵底物IL-1β的成熟，并能抑制p38 MAPK的磷酸化和神經元c-Fos的表達水平，進而減輕術后疼痛感。此外，NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NLRP3）炎性小體的激活介導了坐骨神經慢性收縮性損傷后神經性疼痛的發(fā)生，而芍藥苷能夠抑制NLRP3炎性小體的激活及脊髓小膠質細胞的活化，減少中樞神經系統(tǒng)炎癥細胞因子的產生，其機制可能與抑制NLRP3、Akt/NF-κB信號通路活化有關[42]。

7 抗炎作用

芍藥苷具有顯著的抗炎作用，在治療炎癥疾病方面具有重要的研究價值。據報道[43-45]，芍藥苷可通過抑制NF-κB信號通路和NLRP3炎癥小體活化來下調炎癥因子的表達水平，并能減少嗜酸性粒細胞相關趨化因子的表達水平和嗜酸性粒細胞浸潤；同時，芍藥苷能夠減少革蘭氏陽性菌在腸道的浸潤，抑制革蘭氏陽性菌依賴的MDA/核苷酸結合寡聚化結構域蛋白-2（NOD2）通路，從而改善機體的結腸炎癥狀。此外，芍藥苷可以靶向抑制鈣激活氯通道TMEM16A的電流作用，進一步減少NF-κB的磷酸化，從而治療急性胰腺炎[46]。

8 保肝作用

研究[47-50]表明，芍藥苷能降低肝臟受損機體的丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶水平，可調節(jié)多條信號通路來減輕肝臟的炎癥反應及脂肪變性等病理變化，如：調控MAPK/STAT3信號通路改善伴刀豆球蛋白誘導的小鼠急性肝損傷；抑制NF-κB信號通路活化來改善膽汁淤積肝損傷；通過調節(jié)TGF-β1/Smads信號通路改善輻射誘導的大鼠肝纖維化；激活LKB1/AMPK和胰島素信號通路抑制脂肪生成，并激活β-氧化和糖生成，進一步逆轉果糖誘導的胰島素抵抗和肝臟脂肪變性。

9 腎臟保護作用

近年來，芍藥苷對糖尿病腎臟病的腎臟保護作用研究取得了一定的進展。研究[51-52]發(fā)現，TLR2/4的激活啟動了M1巨噬細胞的極化和浸潤，導致炎癥細胞因子和趨化因子的釋放，進而加劇炎癥，最終加重糖尿病腎臟病的病情。芍藥苷能夠抑制TLR2/4信號的表達來抑制糖尿病腎臟病巨噬細胞的激活，并能夠抑制JAK2/STAT3信號通路的激活來降低炎癥細胞因子的表達水平，從而減輕腎損害。同時，芍藥苷還可以調控沉默信息調節(jié)因子1（SIRT1）/核因子E2相關因子2（Nrf2）/NF-κB信號通路來共同降低機體的炎癥反應及氧化應激水平，發(fā)揮腎臟保護作用[53]。

10 結 語

芍藥苷作為一種單萜糖苷類化合物，已被證實具有多方面的藥理活性，包括腦缺血保護、腦缺氧保護、改善抑郁癥狀、抗過敏、治療自身免疫性疾病與心血管疾病、治療骨質疏松癥、鎮(zhèn)痛、抗炎、保肝護腎等藥理作用。同時，有關芍藥苷藥理作用對應的作用機制已取得較為深入的研究。芍藥苷抗腫瘤機制主要涉及抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡、干擾細胞周期及抑制細胞侵襲和轉移等機制，目前研究表明芍藥苷對腫瘤的作用是多通路、多靶點相結合的結果，這也反映出芍藥苷抗腫瘤的研究前景甚廣。芍藥苷的神經保護、免疫調節(jié)及治療心血管疾病等的作用及其機制也得到了廣泛的研究，其作用的發(fā)揮涉及抗氧化應激、調節(jié)免疫細胞與細胞因子、增強自噬活性及調控多條相關信號通路等較多因素，表明芍藥苷具有開發(fā)為治療多種疾病的潛在藥物。雖然芍藥苷藥理作用廣泛，但其中鎮(zhèn)痛、保肝等研究多集中于藥效結果方面，其藥效機制仍需進一步完善。因此，仍需科研工作者繼續(xù)深入研究芍藥苷治療單一疾病方面的具體通路與靶點，并整體分析各藥理作用與信號通路及具體靶點之間的相互聯系。

此外，芍藥苷作為一種水溶性單萜類化合物，具有不穩(wěn)定性，在堿和酶等環(huán)境下易分解，在人體內是否會發(fā)生進一步的分解反應，仍需進一步的科學驗證。在芍藥苷具有多方面的藥效活性的背景下，其臨床研究及應用仍停滯在初步階段。因此，制備出安全、穩(wěn)定、有效的新型芍藥苷相關制劑是目前亟需解決的問題之一。已有部分學者對芍藥苷進行結構改造，在保證其藥效活性的基礎上，結合納米材料學的手段制備成納米脂質體、納米乳等多種新劑型來提高生物利用度。后續(xù)研究應側重研究芍藥苷的藥理作用和臨床適應證；結合物理、化學、納米材料等方法對芍藥苷進行結構修飾，制備具有靶向治療作用的新劑型。這有助于進一步推動芍藥苷的臨床應用。綜上，芍藥苷是一種具有重要開發(fā)價值的有效化合物，后續(xù)研究應深入挖掘其分子機制、臨床適應證及給藥新劑型，為其治療癌癥、腦卒中、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病提供理論依據。