ADC類藥物治療乳腺癌療效與安全性的Meta分析Δ

徐吟雪，張蕾，喬熙雯，沈曉嵐，沈倩，張學(xué)會 （南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇盛澤醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 蘇州 215228）

根據(jù)2020年全球癌癥統(tǒng)計，乳腺癌在女性惡性腫瘤中占據(jù)首位，且死亡率位居女性惡性腫瘤第二位[1]?？贵w藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）是一類由抗體、連接頭和細胞毒性藥物組成的靶向生物藥，此類藥物以單抗為載體，可將小分子細胞毒性藥物靶向、高效地運輸至目標腫瘤細胞內(nèi)而發(fā)揮抗腫瘤的作用，目前主要用于治療乳腺癌[2]，代表藥物有恩美曲妥珠單抗（trastuzumab emtansine，T-DM1）、德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan，T-Dxd）和戈沙妥珠單抗（sacituzumab govitecan，SG）?！睹绹鴩⒕C合癌癥網(wǎng)絡(luò)乳腺癌臨床實踐指南 v3.2022》推薦T-DM1和T-Dxd為人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的二線用藥，且T-Dxd為首選方案[3]?！吨袊R床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺癌診療指南（2023）》中，對于曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性晚期乳腺癌患者，T-DM1為Ⅰ級推薦，T-Dxd為Ⅱ級推薦；對于紫杉類藥物治療失敗的三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）晚期患者，SG為Ⅱ級推薦[4]。有研究顯示，在曲妥珠單抗治療失敗后，T-Dxd較T-DM1更能顯著改善患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS），疾病進展或死亡風(fēng)險比（hazard ratio，HR）降低了72%[5]。ASCENT研究結(jié)果顯示，在既往多線耐藥的難治性TNBC患者中，與單藥化療（如卡培他濱、艾立布林等）相比，SG降低了患者59%的疾病進展風(fēng)險以及52%的死亡風(fēng)險[6—7]。雖然已有一些新的關(guān)于ADC類藥物的臨床研究數(shù)據(jù)公布，但其療效和安全性尚不明確，因此有必要對ADC類藥物治療乳腺癌的療效與安全性進行評價。為此，本研究采用Meta分析的方法評價了ADC類藥物治療乳腺癌的療效和安全性，以期為臨床用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

本研究納入文獻類型為國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；語種限定為中文或英文。

1.1.2 研究對象

本研究納入的患者均經(jīng)組織病理學(xué)診斷為乳腺癌。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗組患者給予T-DM1、T-Dxd或SG；對照組患者給予化療藥物（如卡培他濱、吉西他濱、艾立布林等）或其他抗腫瘤藥物（如曲妥珠單抗、多西他賽、拉帕替尼、紫杉醇等）。

1.1.4 結(jié)局指標

本研究的結(jié)局指標包括：（1）PFS；（2）總生存期（overall survival，OS）；（3）客觀緩解率（objective response rate，ORR）；（4）臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）；（5）3/4級不良反應(yīng)（adverse drug reactions，ADR）發(fā)生率。

1.1.5 排除標準

本研究的排除標準包括：（1）評論、個案報道、綜述、系統(tǒng)性評價文獻；（2）無法獲取全文、數(shù)據(jù)不全的文獻；（3）無法提取結(jié)局指標的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、the Cochrane Llibrary、Embase、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)，英文檢索詞為“breast neoplasm”“breast cancer”“sacituzumab govitecan”“SG”“trodelvy”“trastuzumab emtansine”“TDM1”“trastuzumab deruxtecan”“T-Dxd”；中文檢索詞為“乳腺腫瘤”“乳腺癌”“戈沙妥珠單抗”“恩美曲妥珠單抗”“德曲妥珠單抗”。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式檢索，檢索時限均為建庫起至2023年4月。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者獨立按納入與排除標準篩選文獻，如遇分歧則通過討論或由第三方解決。提取數(shù)據(jù)包括：第一作者及發(fā)表年份、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標等。

1.4 文獻質(zhì)量評價

采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊推薦的5.1.0偏倚風(fēng)險評估工具進行質(zhì)量評價，具體包括：隨機分配方法、是否實施分配隱藏、對患者和研究者采用盲法、對結(jié)果測量者采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告結(jié)果和其他偏倚來源。每個條目分為“高偏倚”“低偏倚”“不清楚”[8]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.4.1軟件進行Meta分析。PFS、OS以HR及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，ORR和CBR及3/4級ADR發(fā)生率以比值比（odds ratio，OR）及其95%CI表示。采用χ2檢驗分析各研究間的異質(zhì)性，若P＞0.1，I2＜50%，表明各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；反之，則采用隨機效應(yīng)模型分析。若結(jié)果存在臨床異質(zhì)性，則進行亞組分析；若結(jié)果無臨床異質(zhì)性，則進行敏感性分析。檢驗水準α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果與納入研究基本信息

初檢共檢索到6 067篇文獻，經(jīng)閱讀題目、摘要及全文后，最終納入文獻8篇[9—16]，共計5 577例患者，其中試驗組2 988例，對照組2 589例。結(jié)果見圖1、表1。

表1 納入研究的基本信息

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的質(zhì)量評價結(jié)果

8項研究均為RCT[9—16]；所有研究均為合理產(chǎn)生分配序列，均不清楚分配隱藏；4項研究對研究者和受試者均采用盲法[9—10，12，15]，6項研究在結(jié)局評估時使用盲法[9—10，12—13，15—16]；所有研究結(jié)局數(shù)據(jù)完整，均未選擇性報告結(jié)果，均不清楚是否存在其他偏倚來源。結(jié)果見圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險條形圖

圖3 偏倚風(fēng)險圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 PFS

4項研究報道了PFS[9—12]，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.05，I2＝61%），采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗組患者的PFS顯著長于對照組[HR＝0.76，95%CI（0.69，0.83），P＜0.000 01]，詳見圖4。

圖4 PFS的Meta分析森林圖

按HER2表達的不同進行亞組分析。結(jié)果顯示，試驗組HER2陽性患者[HR＝0.75，95%CI（0.69，0.82），P＜0.000 01]、HER2陰性患者的PFS[HR＝0.76，95%CI（0.63，0.91），P＝0.003]均顯著長于對照組，詳見表2。

表2 兩組患者PFS和OS的亞組分析結(jié)果

2.3.2 OS

7項研究報道了OS[9—13，15—16]，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.005，I2＝68%），采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗組患者的OS顯著長于對照組[HR＝0.87，95%CI（0.81，0.93），P＜0.000 1]，詳見圖5。

圖5 OS的Meta分析森林圖

按HER2表達的不同進行亞組分析。結(jié)果顯示，試驗組HER2陽性患者的OS[HR＝0.88，95%CI（0.83，0.94），P＜0.000 01]顯著長于對照組；兩組HER2陰性患者的OS[HR＝0.83，95%CI（0.67，1.03），P＝0.09]比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，詳見表2。

2.3.3 ORR

3項研究報道了ORR[9—11]，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝94%），采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩組患者的ORR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝2.34，95%CI（0.59，9.33），P＝0.23]，詳見圖6。

圖6 ORR的Meta分析森林圖

2.3.4 CBR

4項研究報道了CBR[9—12]，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝92%），采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗組患者的CBR顯著高于對照組[OR＝2.70，95%CI（1.15，6.33），P＝0.02]，詳見圖7。

圖7 CBR的Meta分析森林圖

2.3.5 3/4級ADR發(fā)生率

試驗組患者的貧血、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率均顯著高于對照組（P＜0.05）；兩組患者的中性粒細胞減少、白細胞減少、腹瀉、嘔吐發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表3。

表3 兩組患者3/4級ADR發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

2.4 敏感性分析

以PFS、OS、ORR為指標，逐一剔除各項研究后，所得結(jié)果異質(zhì)性改變較明顯，但結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義上的改變，表明上述結(jié)果穩(wěn)健。以CBR為指標，逐一剔除各項研究后，所得結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明CBR的Meta分析結(jié)果易因研究數(shù)量變化而改變，缺乏穩(wěn)健性，結(jié)果需謹慎對待。

3 討論

T-DM1是我國第一個獲批的ADC類藥物，用于治療HER2陽性乳腺癌患者。T-Dxd是T-DM1后的新一代ADC類藥物，具有毒性低、復(fù)發(fā)率低、療效好、安全性可靠等特點[17]。SG是由SN-38（伊立替康的活性代謝產(chǎn)物）通過可水解連接頭與滋養(yǎng)層細胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen 2，Trop-2）偶聯(lián)形成的[18]，作為一種抗Trop-2的新型ADC類藥物，SG為晚期TNBC患者帶來了更多治療選擇。

EMILIA試驗結(jié)果顯示，與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱相比，T-DM1能顯著延長HER2陽性晚期乳腺癌患者的OS和PFS，同時也得到了更好的ORR和中位緩解持續(xù)時間（duration of overall response，DOR）[19]。另有研究表明，T-Dxd用于HER2低表達轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的中位DOR和中位PFS分別為10.4、11.1個月[20]。此外，一項Ⅰ/Ⅱ期試驗（IMMU-132-01）也證實，SG用于晚期TNBC的療效顯著[21]。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，試驗組患者的PFS、OS顯著延長，CBR顯著升高，這表明ADC類藥物在治療乳腺癌方面效果顯著，能顯著延長患者生存時間和改善預(yù)后，提示當(dāng)乳腺癌患者使用其他化療藥物療效欠佳時，可以根據(jù)情況選擇ADC類藥物。

本研究中，兩組患者的ORR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明ADC類藥物在減小腫瘤體積方面無顯著優(yōu)勢，提示ADC類藥物可能更適用于輔助治療原發(fā)腫瘤體積較小的患者[22]。有文獻報道，HER2陽性患者可在TDM1和T-Dxd治療中獲益[12—13]，而HER2陰性患者使用SG獲益更多[10]。本研究的亞組分析結(jié)果顯示，試驗組HER2陽性患者的PFS、OS均顯著長于對照組；試驗組HER2陰性患者的PFS顯著長于對照組，但兩組HER2陰性患者的OS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。由于納入HER2陰性亞組的研究僅2篇，且這2篇文獻都是SG的相關(guān)研究，因此，造成兩組HER2陰性患者在OS指標上無顯著性差異的原因可能是本研究納入的SG相關(guān)研究和患者數(shù)量較少。

本研究結(jié)果還顯示，試驗組患者貧血發(fā)生率顯著高于對照組。貧血的發(fā)生可能與ADC類藥物所載藥物相關(guān)，表現(xiàn)出與細胞毒化療藥物相似的骨髓抑制，從而造成血液系統(tǒng)不良反應(yīng)[23]。T-DM1、T-Dxd和SG屬于不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的ADC類藥物，其載藥量也不盡相同，因此其誘導(dǎo)產(chǎn)生的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)也有所區(qū)別，臨床使用時應(yīng)針對不同ADC類藥物引起的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)選擇不同的干預(yù)措施。此外，試驗組患者天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率顯著高于對照組，這與Zhang等[24]的研究結(jié)果一致。ADC類藥物與嚴重的肝毒性密切相關(guān)，以TDM1為例，當(dāng)其被肝臟分解代謝后，其中的微管蛋白抑制劑被釋放到肝細胞中，從而破壞肝臟的微管網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致細胞有絲分裂和凋亡停止[25]。因此，使用ADC類藥物時應(yīng)注意潛在的肝毒性，密切監(jiān)測患者的肝功能，如果患者肝功能出現(xiàn)異常，應(yīng)盡快干預(yù)。敏感性分析結(jié)果顯示，以PFS、OS、ORR為指標時，所得結(jié)果較穩(wěn)?。灰訡BR為指標時，所得結(jié)果缺乏穩(wěn)健性。

綜上所述，ADC類藥物用于乳腺癌的療效顯著，但會增加貧血和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生風(fēng)險。本研究的局限性為：（1）納入的文獻較少，無法進行發(fā)表偏倚分析；（2）納入的部分研究缺少患者臨床病理分期的相關(guān)信息；（3）納入文獻的異質(zhì)性較大，可能與樣本量較小、不同組間使用的對照藥物不同有關(guān)。故本研究所得結(jié)論尚需大樣本、高質(zhì)量的RCT進一步驗證。