貝伐珠單抗與安羅替尼分別聯(lián)合化療藥用于EGFR-TKI獲得性耐藥晚期肺腺癌的臨床觀察Δ

齊彥宇 ，熊婷婷 ，張軍 ，汪漢 ，周從明 #，蔣莎莎 （.成都市第三人民醫(yī)院腫瘤科，成都 60404；.四川省婦幼保健院/四川省婦女兒童醫(yī)院/成都醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院臨床藥學(xué)科，成都 600；.成都市第三人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，成都 60404）

近年來，我國肺癌的發(fā)病率和病死率均呈增長趨勢，居惡性腫瘤第一位。肺癌患者早期癥狀不典型，多數(shù)患者就診時已為中晚期，失去了手術(shù)根治的機(jī)會，需要多學(xué)科綜合治療，但效果仍然較差，五年生存率僅為20%左右[1]。肺腺癌是非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）的一種分型，是肺癌最常見的病理類型，占肺癌患者總數(shù)的40%～45%[2]。目前晚期肺腺癌患者多選擇放化療、靶向治療及免疫治療，其中以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案常作為首選或靶向治療耐藥后的優(yōu)選方案。

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶信號通路是肺腺癌靶向治療最經(jīng)典的通路之一，45%～50%的肺腺癌患者伴有EGFR基因外顯子19缺失或外顯子21突變[3]。雖然EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitors，EGFRTKI）能有效針對上述靶點進(jìn)行治療，具有效果好、不良反應(yīng)少及有助于延長生存期等特點，已成為EGFR突變陽性中晚期NSCLC患者首選的一線治療方案，經(jīng)過一段時間EGFR-TKI治療后，會出現(xiàn)靶向信號通路的旁支形成或其他信號通路產(chǎn)生，造成靶向藥物耐藥，而致患者病情進(jìn)展[4]。對于EGFR-TKI獲得性耐藥、病情進(jìn)展且未檢測到新的靶向藥物治療突變位點的晚期NSCLC患者，《非小細(xì)胞肺癌診療指南2022》推薦使用含鉑方案聯(lián)合化療（肺腺癌首選培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物）或聯(lián)合貝伐珠單抗化療（非鱗癌患者）。

惡性腫瘤細(xì)胞的增殖主要依靠周圍血管生成為其提供營養(yǎng)和能量支持，因此阻斷腫瘤血管生成是抑制惡性腫瘤生長的主要方法之一。單克隆抗體貝伐珠單抗和小分子靶向藥物安羅替尼是近年來臨床應(yīng)用較多的抗血管生成藥物。貝伐珠單抗是人源化的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體單克隆抗體，可與VEGF結(jié)合來阻止VEGF同血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGF受體結(jié)合，從而發(fā)揮抗血管生成作用[5—6]。安羅替尼是多靶點TKI，能有效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（plateletderived growth factor，PDGF）、成纖維生長因子受體、干細(xì)胞生長因子受體等激酶的活性，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用[7]。目前，已有研究肯定了安羅替尼在晚期NSCLC三線治療中的療效[8]。而該藥用于晚期肺腺癌二線治療的大型多中心臨床對照研究較少，因此，對于該藥是否可推薦用于臨床二線治療，尚需更多的前瞻性臨床研究證實。為此，本研究比較了貝伐珠單抗和安羅替尼分別聯(lián)合化療藥用于EGFR- TKI獲得性耐藥晚期肺腺癌的療效和安全性，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）病理組織標(biāo)本基因檢測示EGFR19Del或L858R位點突變陽性；（2）EGFRTKI一線治療獲得性耐藥后病情進(jìn)展；（3）未曾接受全身化療，且二次基因檢測示T790M位點突變陰性；（4）功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70分；（5）有1個或多個可測量病灶，預(yù)計生存期＞3個月；（6）無化療及靶向治療絕對禁忌證。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）有咯血史者；（2）出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移者；（3）凝血功能異常者；（4）合并有嚴(yán)重肝腎疾病者；（5）出現(xiàn)蛋白尿者；（6）高血壓未得到有效控制者。

1.2 資料來源

回顧性分析2019年6月-2021年10月在成都市第三人民醫(yī)院治療的84例EGFR-TKI獲得性耐藥晚期肺腺癌患者資料，按用藥的不同分為化療組（32例）、安羅替尼聯(lián)合化療組（24例）和貝伐珠單抗聯(lián)合化療組（28例），3組患者的年齡、性別、吸煙史等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，結(jié)果見表1。本研究方案經(jīng)成都市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，倫理受理編號：成都三院倫[2021]-S-136。

表1 3組患者的基本資料比較（例）

1.3 治療方法

化療組患者給予的具體用藥方法如下：每周期第1天靜脈輸注注射用培美曲塞二鈉[江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051288，規(guī)格0.2 g（以培美曲塞計）]500 mg/m2+卡鉑注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020180，規(guī)格10 mL∶100 mg）（用藥劑量以藥-時曲線下面積＝5計），每3周為1個周期?；颊咦曰熐?周口服多維元素片（29）（惠氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950026），每日1次，每次1片，至化療結(jié)束；化療前1周肌內(nèi)注射維生素B12注射液（哈藥集團(tuán)三精制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H23021687，規(guī)格1 mL∶0.25 mg）1 mg，每3個周期用藥1次；化療前1 d口服醋酸地塞米松片（天津力生制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020122，規(guī)格0.75 mg）5片，每日2次，連續(xù)服用3 d。針對化療中和化療后可能出現(xiàn)的消化道不良反應(yīng)給予5-羥色胺受體拮抗劑、激素、神經(jīng)激肽-1受體（neurokinin-1 receptor，NK-1）阻斷劑等；針對中性粒細(xì)胞減少癥給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子或巨噬細(xì)胞集落刺激因子；針對血小板減少給予重組人白介素-11。

安羅替尼聯(lián)合化療組患者在化療組用藥的基礎(chǔ)上，于化療第1天口服鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20180002，規(guī)格按安羅替尼計10 mg）10 mg，每日1次，連續(xù)用藥14 d，停藥7 d，每3周為1個周期。

貝伐珠單抗聯(lián)合化療組患者在化療組用藥的基礎(chǔ)上，于化療前1 d給予貝伐珠單抗注射液[德國Roche Diagnostics GmbH，國藥準(zhǔn)字SJ20170035，規(guī)格100 mg（4 mL/瓶）]15 mg/kg，靜脈滴注（第1次靜脈滴注時間應(yīng)持續(xù)90 min，之后可縮短至60 min），每3周為1個周期。

3組患者的總療程為4個周期。兩個聯(lián)合化療組患者在完成4個周期治療后，繼續(xù)給予相應(yīng)的抗血管生成藥物維持治療，即安羅替尼聯(lián)合化療組患者使用安羅替尼維持治療，貝伐珠單抗聯(lián)合化療組患者使用貝伐珠單抗維持治療，均至患者疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）或者死亡。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

3組患者均在治療2個、4個周期后分別進(jìn)行一次影像學(xué)評估，以評估療效。按照《實體瘤療效反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)》（RECIST）1.1版，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）和PD[9]。疾病控制率（disease control rate，DCR）＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%；總有效率（overall response rate，ORR）＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。CR、PR、SD均以治療4個周期時的療效評估結(jié)果計。

1.5 觀察指標(biāo)

記錄患者的中位無進(jìn)展生存期（median progressionfree survival，mPFS），mPFS指治療開始至病灶出現(xiàn)進(jìn)展或患者死亡的時間。觀察治療前及治療4個周期后患者血清中腫瘤標(biāo)志物[VEGF、癌胚抗原（carcinoma embryonic antigen，CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）]水平。3組患者均隨訪1年，統(tǒng)計患者的1年生存率。

1.6 不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)

按照美國國家癌癥研究中心制定的《常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)5.0》（CTCAE 5.0）進(jìn)行評價，分為Ⅰ～Ⅴ級[10]。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)或%表示，采用χ2檢驗；計量資料以±s表示，采用t檢驗；使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。檢驗水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 3組患者的近期臨床療效比較

治療4個周期后，兩個聯(lián)合化療組患者的ORR和DCR均顯著高于化療組，且安羅替尼聯(lián)合化療組患者的DCR顯著高于貝伐珠單抗聯(lián)合化療組（P＜0.05）。結(jié)果見表2。

表2 3組患者的近期臨床療效比較[例（%）]

2.2 3組患者的mPFS比較

安羅替尼聯(lián)合化療組患者的mPFS為8.2個月，貝伐珠單抗聯(lián)合化療組患者的mPFS為7.2個月，均顯著長于化療組（5.8個月）（P＜0.05）；兩個聯(lián)合化療組患者的mPFS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見圖1。

圖1 3組患者的Kaplan-Meier生存曲線

2.3 3組患者治療前后血清中腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前，3組患者血清中腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療4個周期后，3組患者血清中腫瘤標(biāo)志物水平均顯著低于同組治療前，且兩個聯(lián)合化療組均顯著低于化療組（P＜0.05）；兩個聯(lián)合化療組患者血清中腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表3。

表3 3組患者治療前后血清中腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s，μg/L）

表3 3組患者治療前后血清中腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s，μg/L）

a：與同組治療前比較，P＜0.05；b：與化療組比較，P＜0.05。

組別化療組安羅替尼聯(lián)合化療組貝伐珠單抗聯(lián)合化療組n VEGF治療前654.2±45.2 677.4±57.1 669.1±76.5 CEA治療前68.2±8.2 72.3±4.5 66.5±6.1治療后27.3±3.8a 22.5±6.2ab 25.2±3.5ab 32 24 28治療后441.5±25.4a 324.2±71.3ab 358.3±54.6ab治療后24.4±6.2a 9.2±5.1ab 12.1±7.4ab NSE治療前37.5±4.5 41.2±5.6 42.7±6.2

2.4 3組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3組患者的主要不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、骨髓抑制、肝腎功能異常和口腔潰瘍等，多為Ⅰ～Ⅱ級，各不良反應(yīng)發(fā)生率組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表4。

表4 3組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

2.5 3組患者隨訪1年后的生存率比較

隨訪1年，3組共有5例患者死亡，其中化療組2例、安羅替尼聯(lián)合化療組1例、貝伐珠單抗聯(lián)合化療組2例，1年生存率分別為93.8%、95.8%、92.9%，3組患者的1年生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

晚期肺癌精準(zhǔn)治療技術(shù)的發(fā)展、多種癌驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)和確定，以及具有相應(yīng)基因突變位點靶向藥物的研發(fā)上市，明顯改善了NSCLC患者的預(yù)后，提高了生存率，延長了生存期[11]。多項隨機(jī)對照研究顯示，與化療藥物比較，EGFR突變陽性晚期NSCLC患者使用靶向藥物一線治療可顯著延長患者的中位生存期，降低Ⅲ級以上不良反應(yīng)的發(fā)生率[12—13]。但靶向藥物治療后大部分患者會出現(xiàn)獲得性耐藥，對于出現(xiàn)靶向藥物耐藥后的治療，除病灶進(jìn)展緩慢或寡轉(zhuǎn)移可繼續(xù)使用靶向藥物聯(lián)合局部治療外，若基因檢測未查到新的治療靶點時，化療仍是目前的經(jīng)典方案，同時也可聯(lián)合抗血管生成藥物等手段，但不建議繼續(xù)使用EGFR-TKI[14]。然而，臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKI耐藥患者給予含鉑雙藥化療后，其DCR為20%～40%，mPFS為4～6個月。因此，尋求更為有效的治療方法是臨床研究的難點。

有研究發(fā)現(xiàn)，VEGF是肺癌血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可激活EGFR通路引起VEGF產(chǎn)生和VEGFR激活。EGFR-TKI耐藥的發(fā)生與機(jī)體VEGF的高表達(dá)密切相關(guān)，EFGR-TKI能通過阻止EGFR通路來直接抑制腫瘤細(xì)胞生長，阻斷VEGF下游信號通路，從而抑制血管生成，因此，化療藥聯(lián)合抗血管生成藥物用于EGFR-TKI耐藥患者，能夠抑制腫瘤細(xì)胞生長，控制疾病進(jìn)展[15—16]。抗血管生成藥物聯(lián)合含鉑化療方案已成為中晚期驅(qū)動基因靶向治療耐藥后晚期肺腺癌患者的優(yōu)選治療方案，該方案不僅抗腫瘤效果良好，不良反應(yīng)可控，還可延緩耐藥，打破了晚期肺腺癌單純化療療效的局限和瓶頸[17—18]。一項比較卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗與單純化療用于復(fù)發(fā)性或晚期肺腺癌患者的大型Ⅲ期多中心臨床研究結(jié)果顯示，卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗組患者較單純化療組的中位總生存期（12.3個月vs.10.3個月，P＝0.003）顯著延長，死亡風(fēng)險下降21%，mPFS（6.2個月vs.4.5個月，P＜0.001）也顯著延長[19]。一項安羅替尼的Ⅲ期臨床研究（ALTER0303）結(jié)果顯示，與安慰劑比較，安羅替尼能夠顯著延長非鱗NSCLC患者的中位生存期（9.6個月vs.6.3個月，P＝0.001 8）和mPFS（5.37個月vs.1.40個月，P＜0.001），死亡風(fēng)險下降32%，表明安羅替尼可作為多線化療失敗及難治性NSCLC患者新的治療選擇[20]。

本研究結(jié)果顯示，兩個聯(lián)合化療組患者的ORR和DCR均顯著高于化療組，且安羅替尼聯(lián)合化療組患者的DCR顯著高于貝伐珠單抗聯(lián)合化療組。從機(jī)制上推測，這可能與安羅替尼的多靶點作用機(jī)制有關(guān)——安羅替尼可同時阻斷腫瘤細(xì)胞的多個信號傳導(dǎo)通路[21—22]。本研究結(jié)果還顯示，治療4個周期后，3組患者血清中腫瘤標(biāo)志物水平均顯著低于同組治療前，且兩個聯(lián)合化療組均顯著低于化療組，這表明抗血管生成藥物聯(lián)合化療可增強(qiáng)化療藥物抑制惡性腫瘤侵襲水平及轉(zhuǎn)移能力，治療效果與腫瘤標(biāo)志物變化具有一定的相關(guān)性[23—24]。安全性方面，3組患者的不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ級，患者基本都能耐受，惡心嘔吐、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，這與相關(guān)研究結(jié)果一致[25]。此外，雖然安羅替尼單藥已獲批用于晚期NSCLC患者的三線治療，但獲益不高，且大多數(shù)患者的一般情況較差，聯(lián)合化療的副作用已不能耐受。而本研究中，安羅替尼聯(lián)合化療用于二線治療時患者的一般情況尚可，可耐受相關(guān)副作用，可達(dá)到協(xié)同增效的作用。安羅替尼除具有抑制腫瘤血管生成作用外，還能抑制PDGF、成纖維生長因子受體、干細(xì)胞生長因子受體等激酶的活性，其療效并不劣于貝伐珠單抗[26]。加之安羅替尼為口服給藥，使用更加方便，其聯(lián)合化療可作為EGFR-TKI耐藥患者的一種安全、方便、有效的治療方案。

綜上所述，貝伐珠單抗與安羅替尼分別聯(lián)合化療藥用于EGFR-TKI獲得性耐藥晚期肺腺癌的療效和安全性均較好。但本研究為回顧性分析，納入的樣本量較小，故所得結(jié)論尚需更多大樣本的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗證。