小兒消化性潰瘍治療期間血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2水平變化及對(duì)預(yù)后的影響

蔡 麗 ，楊華英 ，程建紅 ，曹 佳 ，魏 娜

（1）自貢市婦幼保健院兒科，四川 自貢 643010;2）三六三醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 成都 610041）

小兒消化性潰瘍發(fā)病率逐年上升，其中約有75%消化性潰瘍?yōu)橛拈T(mén)螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染，且具有發(fā)病迅速、病情進(jìn)展快等特點(diǎn)[1]。臨床常采用奧美拉唑三聯(lián)療法治療，可緩解臨床癥狀，但單純用藥可能存在一定用藥局限性，通常依據(jù)臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)、胃鏡檢查結(jié)果判斷治療效果，但患兒對(duì)胃鏡檢查耐受性較差，且依靠經(jīng)驗(yàn)判斷存在一定誤診率[2]。因而需尋求可靠指標(biāo)預(yù)判治療效果有助于改善患兒預(yù)后。血小板活化與消化性潰瘍發(fā)生發(fā)展有關(guān)，同時(shí)消化性潰瘍慢性炎癥反應(yīng)可改變血小板形態(tài)參數(shù)，可能作為檢測(cè)消化性潰瘍是否活動(dòng)的有效指標(biāo)[3]。由此推測(cè)血小板活化可為消化性潰瘍藥物治療提供新方向。研究表明：6-酮前列腺素（6-keto-prostaglandin F1α，6-Keto-PGF1α）/血栓素B2（thromboxane B2，TXB2）失衡與血小板活化狀態(tài)有關(guān)，并可參與組織損傷修復(fù)、炎癥反應(yīng)過(guò)程[4]。消化性潰瘍發(fā)生后轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α（transforming growth factor α，TGF-α）水平改變，可促使胃酸分泌增多，刺激炎性因子表達(dá)，促進(jìn)病情進(jìn)展[5-6]。目前6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 與消化性潰瘍患兒預(yù)后相關(guān)研究報(bào)道較少，因此，本研究嘗試探討小兒消化性潰瘍治療期間血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 水平變化，并分析其對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至2022 年6 月自貢市婦幼保健院收治的消化性潰瘍患兒108 例為研究對(duì)象，其中男63 例，女45 例，年齡3～12 歲，平均（8.21±1.57）歲，病程2～10 月，平均（5.93±1.16）月，潰瘍直徑0.60～3.06cm，平均（1.83±0.41）cm。疾病類(lèi)型：十二指腸潰瘍36 例，胃潰瘍60 例，復(fù)合型潰瘍12 例；Hp 陽(yáng)性[7]：否61 例，是47 例；潰瘍分期：非活動(dòng)期66 例，活動(dòng)期42 例。本研究經(jīng)自貢市婦幼保健院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，監(jiān)護(hù)人知情且簽署同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合小兒消化性潰瘍?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且經(jīng)胃鏡證實(shí)；近1 個(gè)月內(nèi)未接受相關(guān)治療；初診者；伴有上腹部疼痛、腹脹等臨床癥狀者；入組前未接受止血治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：過(guò)敏體質(zhì)者；近3 個(gè)月內(nèi)有抑酸劑使用史者；伴有潰瘍出血、幽門(mén)梗阻等并發(fā)癥者；其他原因所致上消化道出血者。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 研究對(duì)象予以?shī)W美拉唑三聯(lián)療法治療，口服奧美拉唑腸溶膠囊（天津君安生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20184020，規(guī)格：20 mg），0.8 mg/（kg·d），1 次/d；口服阿莫西林膠囊（西南藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083608，規(guī)格：0.25 g），50 mg/（kg·d），1 次/d；口服克拉霉素膠囊（安徽仁和藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103016，規(guī)格：0.125 g），10 mg/（kg·d），1 次/d，共治療6 周。治療6 周后評(píng)估臨床療效[9]：依據(jù)潰瘍病灶及其周?chē)装Y是否消失進(jìn)行判定，痊愈：完全消失；顯效：病灶完全消失，但炎癥存在；有效：病灶面積縮小 ＞ 50%；無(wú)效：不符合上述標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)臨床療效分為預(yù)后良好組、預(yù)后不良組。痊愈、顯效、有效納入預(yù)后良好組，無(wú)效納入預(yù)后不良組。

1.2.2 檢測(cè)血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2水平 分別在治療前、治療6 周后采集2 組空腹外周靜脈血5 mL，3 500 r/min，離心10 min（離心半徑10 cm）分離血清，采用ELISA 法檢測(cè)血清6-Keto-PGF1α、TXB2 水平（北京中杉金橋生物公司），采用放射免疫分析法檢測(cè)血清TGF-α 水平（北京百奧萊博科技有限公司），并計(jì)算治療前后血清指標(biāo)差值。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）比較2 組治療前、治療6 周后血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 水平并計(jì)算治療前后差值；（2）分析治療前后血清指標(biāo)差值與預(yù)后相關(guān)性，及其對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值；（3）觀察不同血清指標(biāo)水平者預(yù)后不良發(fā)生危險(xiǎn)度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（）表示，2 組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或校正t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，2 組間比較采用χ2檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)；偏回歸分析血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 變化差值與預(yù)后相關(guān)性；采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）分析血清指標(biāo)對(duì)預(yù)后不良發(fā)生危險(xiǎn)度的影響；繪制受試者工作特征曲線（ROC）并計(jì)算ROC 下面積（AUC），不同方案間的AUC 比較采用DeLong 檢驗(yàn)，AUC ＞ 0.9 定義為預(yù)測(cè)效能較高，0.71≤AUC≤0.9 定義為具有一定預(yù)測(cè)效能，0.5≤AUC ＜ 0.71 定義為預(yù)測(cè)效能較低；依據(jù)血清指標(biāo)變化差值進(jìn)行Logistic 二元回歸擬合，返回預(yù)測(cè)概率Logit（P）作為獨(dú)立檢驗(yàn)變量進(jìn)行聯(lián)合預(yù)測(cè)，以P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組臨床資料

2 組年齡、性別、病程、疾病類(lèi)型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；2 組Hp 陽(yáng)性、潰瘍直徑、潰瘍分期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 2 組臨床資料比較[n（%）/（）]Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups [n（%）/（）]

表1 2 組臨床資料比較[n（%）/（）]Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups [n（%）/（）]

*P ＜ 0.05。

2.2 2 組治療期間血清6-Keto-PGF1α、TGFα、TXB2 水平及變化差值

預(yù)后不良組治療6 周后血清6-Keto-PGF1α、TGF-α 水平高于預(yù)后良好組，TXB2 水平低于預(yù)后良好組（P＜ 0.05）；預(yù)后不良組治療前與治療6周后血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 變化差值小于預(yù)后良好組（P＜ 0.05），見(jiàn)表2。

表2 2 組治療期間血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 水平及變化差值比較（）Tab.2 Comparison of serum levels of 6-Keto-PGF1α，TGF-α and TXB2 and their differences between the two groups during treatment（）

表2 2 組治療期間血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 水平及變化差值比較（）Tab.2 Comparison of serum levels of 6-Keto-PGF1α，TGF-α and TXB2 and their differences between the two groups during treatment（）

*P ＜ 0.05。

2.3 血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 變化差值與預(yù)后的關(guān)系

Logistic 回歸分析，在校正Hp 陽(yáng)性、潰瘍直徑、潰瘍分期等其他因素前后，血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 變化差值均與預(yù)后獨(dú)立相關(guān)（P＜ 0.05），見(jiàn)表3。

表3 血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 變化差值與預(yù)后的關(guān)系Tab.3 Relationship between the difference of serum 6-Keto-PGF1α，TGF-α and TXB2 and prognosis

2.4 血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 變化差值預(yù)測(cè)預(yù)后價(jià)值

以預(yù)后不良組為陽(yáng)性樣本，預(yù)后良好組為陰性樣本，繪制ROC 曲線，結(jié)果顯示，血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 變化差值預(yù)測(cè)預(yù)后的AUC 分別為0.786（95%CI：0.696-0.859）、0.834（95%CI：0.750～0.898）、0.742（95%CI：0.649-0.821），見(jiàn)表4、圖1。

圖1 血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 變化差值預(yù)測(cè)預(yù)后價(jià)值Fig.1 Prognostic value of the difference of serum 6-Keto-PGF1α，TGF-α and TXB2

表4 血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 變化差值預(yù)測(cè)預(yù)后價(jià)值Tab.4 Prognostic value of serum difference of 6-Keto-PGF1α，TGF-α and TXB2

2.5 以最佳截?cái)嘀禐榻绶治鲅?-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 對(duì)預(yù)后的影響

根據(jù)2.4 獲取的血清6-Keto-PGF1α、TGFα、TXB2 變化差值的最佳截?cái)嘀狄远治环ǚ譃殛?yáng)性（≤最佳截?cái)嘀担┡c陰性（＞ 最佳截?cái)嘀担Ｑ?-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 差值陽(yáng)性患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)是陰性患者的5.804 倍、4.014 倍、3.241 倍，見(jiàn)表5。

表5 以最佳截?cái)嘀禐榻绶治鲅?-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 對(duì)預(yù)后的影響Tab.5 The effects of serum 6-Keto-PGF1α，TGF-α and TXB2 on prognosis were analyzed with the optimal cut-off value as the boundary

2.6 聯(lián)合預(yù)測(cè)預(yù)后價(jià)值

根據(jù)2.4、2.5 的結(jié)果，將血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 變化差值進(jìn)行Logistic二元回歸擬合，返回預(yù)測(cè)概率Logit（P）作為獨(dú)立檢驗(yàn)變量，獲取聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC 為0.902（95%CI：0.830～0.951），敏感度為86.36%，特異度為90.70%，預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于3 者單獨(dú)預(yù)測(cè)，見(jiàn)圖2。

圖2 聯(lián)合預(yù)測(cè)預(yù)后價(jià)值Fig.2 Combined prognostic value

3 討論

消化性潰瘍發(fā)病機(jī)制與胃十二指腸自身易感性、免疫調(diào)節(jié)功能紊亂、胃酸分泌過(guò)多、胃黏膜保護(hù)功能降低、新生血管形成等有關(guān)，Hp 感染可促進(jìn)炎性介質(zhì)釋放，引起胃黏膜局部炎性反應(yīng)，干擾生長(zhǎng)抑素、胃泌素分泌，誘發(fā)潰瘍，而小兒消化性潰瘍可危害胃腸道消化系統(tǒng)發(fā)育，引發(fā)營(yíng)養(yǎng)不良[10-12]。

TGF-α 與表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）通路共同促進(jìn)胃腸道黏膜上皮黏膜損傷修復(fù)，可促進(jìn)潰瘍愈合，其水平降低可刺激腸壁細(xì)胞、胃壁細(xì)胞，促使胃酸分泌過(guò)量，導(dǎo)致潰瘍面形成[13]。黏膜損傷時(shí)TGFα 分泌量增加，促進(jìn)分化表皮細(xì)胞遷移至肉芽組織，抑制黏膜腺體生成[14]。本研究結(jié)果顯示，預(yù)后不良組治療后血清TGF-α 水平高于預(yù)后良好組，且變化差值小于預(yù)后良好組，提示治療期間TGF-α 水平異常變化與消化性潰瘍患兒預(yù)后不良密切相關(guān)。TGF-α 具有促有絲分裂作用，可促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞遷移，抑制胃酸分泌，并可調(diào)節(jié)花生四烯酸代謝，增加前列腺素E2生成量，減輕黏膜損傷[15]。由此推測(cè)預(yù)后不良者潰瘍損傷較為嚴(yán)重，可促使機(jī)體反應(yīng)性產(chǎn)生TGF-α，TGFα 水平升高可激發(fā)其保護(hù)機(jī)制。前列環(huán)素可抑制血小板聚集，刺激黏液、碳酸氫鹽分泌，增加黏膜血流，6-Keto-PGF1α 屬于前列環(huán)素，其水平降低可增加胃酸含量，引起血管內(nèi)凝血、胃腸道血液循環(huán)障礙，造成胃黏膜損傷[16-18]。TXB2 可誘發(fā)血小板聚集，促使血管內(nèi)微血栓形成，正常情況下6-Keto-PGF1α、TXB2 處于動(dòng)態(tài)平衡，可維持血液處于正常狀態(tài)[19-20]。由于血小板活化與潰瘍嚴(yán)重程度有關(guān)，推測(cè)TXB2 與6-Keto-PGF1α 可能作為判斷小兒消化性潰瘍病情進(jìn)展的潛在指標(biāo)。既往研究表明消化性潰瘍急性出血患兒經(jīng)藥物治療后血清6-Keto-PGF1α 水平降低，而血清TXB2 水平升高[21]。本研究中消化性潰瘍患兒治療期間血清6-Keto-PGF1α 水平降低，TXB2 水平升高，與上述研究結(jié)果相似，但本研究還發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良組治療后血清6-Keto-PGF1α水平高于預(yù)后良好組，TXB2 水平低于預(yù)后良好組，且其變化差值小于預(yù)后良好組，提示6-Keto-PGF1α/TXB2 失衡可能與小兒消化性潰瘍預(yù)后不良有關(guān)。分析原因可能為消化性潰瘍預(yù)后不良者血小板異?；罨偈贵w內(nèi)6-Keto-PGF1α 生成量升高，破壞6-Keto-PGF1α/TXB2 平衡，加重血小板功能亢進(jìn)，促使血小板釋放大量炎性因子，引起腸系膜血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而加重病情嚴(yán)重程度。本研究嘗試性分析血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 變化差值與預(yù)后相關(guān)性，結(jié)果顯示血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 變化差值與預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，且各血清指標(biāo)變化差值陽(yáng)性者預(yù)后不良發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，提示治療期間血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 水平變化可能作為預(yù)判預(yù)后不良的潛在指標(biāo)。

既往研究表明：TGF-α 水平變化異?？蓞⑴c多種疾病轉(zhuǎn)歸過(guò)程，還可能作為評(píng)估預(yù)后潛在指標(biāo)[22-24]。潰瘍常伴有血液高凝狀態(tài)，血液流變性異常，血小板功能較為亢進(jìn)，可促使血小板釋放更多炎性因子，加重腸道炎性反應(yīng)，其與腸道黏膜損傷形成惡性循環(huán)，促使消化性潰瘍病情惡化，造成預(yù)后不良，血小板活化相關(guān)指標(biāo)可能反映潰瘍炎性損傷程度，并可能用于評(píng)估潰瘍病情進(jìn)展[25-27]。由此推測(cè)血清6-Keto-PGF1α、TGFα、TXB2 水平變化可能作為小兒消化性潰瘍預(yù)后預(yù)測(cè)的潛在指標(biāo)，為驗(yàn)證上述推測(cè)，本研究初步分析治療期間血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 水平變化對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 變化差值聯(lián)合預(yù)測(cè)預(yù)后的AUC 大于單獨(dú)指標(biāo)預(yù)測(cè)，提示血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 對(duì)小兒消化性潰瘍預(yù)后不良具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，消化性潰瘍預(yù)后不良患兒血清6-Keto-PGF1α、TGF-α 水平升高，而血清TXB2水平降低，其均與預(yù)后不良獨(dú)立相關(guān)，聯(lián)合檢測(cè)其水平變化對(duì)小兒消化性潰瘍預(yù)后不良具有潛在預(yù)測(cè)價(jià)值，可為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。