決策樹(shù)及Logistic 回歸模型在活動(dòng)性肺結(jié)核預(yù)測(cè)中的應(yīng)用

樊 浩 ，劉 幸 ，張 樂(lè) ，李畏嫻 ，吳雪嬌 ，韓 祎 ，姚曉蝶

（1）大理大學(xué)藥學(xué)院，云南 大理 671000;2）云南省傳染病臨床醫(yī)學(xué)中心/昆明市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，云南 昆明 650041）

結(jié)核病死亡人數(shù)在傳染性疾病領(lǐng)域位列第一，也是全球第十三大死亡原因之一，2022 年WHO全球結(jié)核病報(bào)告中提到，全球結(jié)核病每日死亡人數(shù)已超過(guò)新型冠狀病毒感染死亡的人數(shù)[1]，預(yù)計(jì)2023 年結(jié)核病將取代新型冠狀病毒再次成為全球單一傳染源的主要死亡原因[2]。其中結(jié)核病患者病原體檢測(cè)的全球平均陽(yáng)性率為57%，在貧困的農(nóng)村地區(qū)，這一比例更低[3]。因此，發(fā)展中國(guó)家的結(jié)核病控制組織和患者（特別是痰呈陰性的患者）迫切需要快速、準(zhǔn)確、簡(jiǎn)單和廉價(jià)的活動(dòng)性肺結(jié)核（active tuberculosis，ATB）檢測(cè)方法。

痰涂片檢查是診斷活動(dòng)性結(jié)核病最常用的細(xì)菌學(xué)方法，同時(shí)也是檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）的金標(biāo)準(zhǔn)，但該方法靈敏度較低，且需要4～6 周才能得到結(jié)果，這不適用于快速檢測(cè)MTB[4]。與之相比，核酸檢測(cè)技術(shù)的優(yōu)勢(shì)在于其表現(xiàn)出較高的靈敏度，特別是在提高速度的同時(shí)，還能保持結(jié)核確診的準(zhǔn)確性。但核酸檢測(cè)的診斷方法所需的設(shè)備、設(shè)施和試劑成本較高，一定程度上限制了它們的廣泛應(yīng)用[5]。

血液的異常結(jié)果可以預(yù)示患者存在血液疾病和結(jié)核分枝桿菌感染。常規(guī)血檢可廣泛用于活動(dòng)性肺結(jié)核的檢測(cè)。然而，常規(guī)血液檢測(cè)結(jié)果的使用可能需要不斷的完善才能有效地幫助ATB 的診斷。既往研究表明，炎性蛋白、細(xì)胞因子、淋巴細(xì)胞等單一常規(guī)血液標(biāo)志物可能有助于識(shí)別ATB[6-7]，但這些標(biāo)志物作為診斷標(biāo)志物時(shí)的敏感性和特異性相對(duì)較低，假陽(yáng)性率較高，不適用于快速、準(zhǔn)確的診斷。本研究旨在利用廣泛可用的生物標(biāo)志物組合構(gòu)建決策樹(shù)和Logistic 回歸預(yù)測(cè)模型，并評(píng)估這些模型的預(yù)測(cè)價(jià)值，為ATB 的防治提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

實(shí)驗(yàn)組：以2021 年3 月至2023 年3 月期間昆明市第三人民醫(yī)院收治的活動(dòng)性肺結(jié)核患者200 例，男性113 例，女性87 例，平均年齡（48.94±18.20）歲。對(duì)照組：以同期健康體檢者200 例，男性105 例，女性95 例，平均年齡（45.83±15.50）歲。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

全部ATB 患者按照《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)》（WS288-2017）[8]：痰MTB 培養(yǎng)陽(yáng)性、MTB 核酸檢測(cè)陽(yáng)性、胸部影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查等確診為活動(dòng)性肺結(jié)核的患者，排除標(biāo)準(zhǔn)[9]：（1）患有心臟、肝臟、腎臟等重要臟器性疾??；（2）合并HIV 和細(xì)胞免疫缺陷；（3）合并其他細(xì)菌感染；（5）合并嚴(yán)重循環(huán)功能障礙。

1.3 數(shù)據(jù)收集

使用昆明市第三人民醫(yī)院信息管理系統(tǒng)進(jìn)行電子查閱，收集患者的臨床資料，具體包括年齡、性別、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）、觸珠蛋白（HAP）、α1 抗胰蛋白酶（AAT）、α1 酸性糖蛋白（AGP）、干擾素γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、干擾素α（IFN-α）、白介素-1（IL-1）、白介素-2（IL-2）、白介素-4（IL-4）、白介素-5（IL-5）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、白介素-10（IL-10）、白介素-12p70（IL-12p70）、白介素-17（IL-17）、CD+3 淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)（CD+3）、CD+4 淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)（CD+4）、CD+8 淋巴細(xì)胞絕對(duì) 數(shù)（CD+8）、CD+4 淋巴細(xì)胞與CD+8 淋巴細(xì)胞的比值（CD+4/CD+8）、C 反應(yīng)蛋白（CRP），并完成錄入、建立數(shù)據(jù)庫(kù)和統(tǒng)計(jì)分析等工作。

1.4 決策樹(shù)模型的建立

分別在是否根據(jù)二元Logistic 回歸結(jié)果的條件下建立決策樹(shù)模型。決策樹(shù)1 納入單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因子，根據(jù)Logistics 回歸結(jié)果建立的決策樹(shù)模型命名為決策樹(shù)2，采用SPSS 27.0 軟件建立樹(shù)模型。條件設(shè)定選項(xiàng)中父節(jié)點(diǎn)最小個(gè)案數(shù)為20，子節(jié)點(diǎn)最小個(gè)案數(shù)為5。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)處理軟件為SPSS Statistics 27.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料用“比值比[n（%）]”描述，計(jì)量資料以“中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]”表示，選擇秩和檢驗(yàn)。以P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單因素中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因子納入二元Logistic回歸，建立L ogistic 回歸模型，并使用MedCalc19.8統(tǒng)計(jì)軟件比較3 組ROC 曲線下面積。

2 結(jié)果

2.1 活動(dòng)性肺結(jié)核影響因素的單因素分析

本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)皆為偏態(tài)分布，選用秩和檢驗(yàn)，分析結(jié)果顯示，各組間年齡、男女構(gòu)成比情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。2 組間CRP、TNF-α、AGP、AAT、HAP、IgM、CD+3、CD+4、CD+8、IL-1、IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-17，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見(jiàn)表1。

表1 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組單因素分析結(jié)果[n（%）/M（P25，P75）]Tab.1 Results of one-way analysis of variance between experimental and control groups [n（%）/M（P25，P75）]

2.2 活動(dòng)性肺結(jié)核影響因素的Logistic 回歸分析

根據(jù)單因素分析結(jié)果，將P ＜0.05 的變量納入二元Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，共篩選出6 個(gè)獨(dú)立影響因素AAT、IL-4、IL-6、IL-17、IFN-γ、CD+4，見(jiàn)表2。

表2 活動(dòng)性肺結(jié)核影響因素的二元Logistics 回歸分析Tab.2 Binary Logistic regression analysis of factors influencing ATB

2.3 活動(dòng)性肺結(jié)核影響因素的決策樹(shù)分析結(jié)果

根據(jù)單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量建立決策樹(shù)，結(jié)果顯示決策樹(shù)1 分為3 層，見(jiàn)圖1。與活動(dòng)性肺結(jié)核相關(guān)的危險(xiǎn)因素依次為CRP、IL-1、IL-6、CD+4、IL-17、AGP、IFN-γ。樹(shù)狀結(jié)構(gòu)的第一層為CRP，CRP ＞ 24.2 mg/L 的人群活動(dòng)性肺結(jié)核患病率較高為94.3%。CRP 值在3.1 mg/L ＜ CRP ＜ 24.2 mg/L 的人群中IL-6 對(duì)活動(dòng)性肺結(jié)核的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.01），IL-6 絕對(duì)值 ＞ 12.25 Pg/mL 的人群活動(dòng)性肺結(jié)核患病率達(dá)100%。將Logistic 回歸分析結(jié)果中P＜ 0.05 的變量AAT、IL-4、IL-6、IL-17、IFN-γ、CD+4納入決策樹(shù)分析（決策樹(shù)2），結(jié)果顯示，決策樹(shù)模型2 以IL-6 作為根節(jié)點(diǎn)，其后是AAT、IL-4、IL-17 作為子節(jié)點(diǎn)，見(jiàn)圖2。

2.4 活動(dòng)性肺結(jié)核影響因素的Logistic 回歸模型與決策樹(shù)模型比較

Logistic 回歸模型 AUC 為 0.887（95%CI：0.852～0.917），預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度為84.1%。模型集決策樹(shù)分析結(jié)果顯示，決策樹(shù)1 的AUC 為0.900（95%CI：0.867～0.928），預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度為85.2%；決策樹(shù)2 的AUC 為0.957（95%CI：0.819～0.890），預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度為83.8%，見(jiàn)圖3 和表3。結(jié)果顯示：3 組模型對(duì)活動(dòng)性肺結(jié)核均有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

圖3 3 組模型ROC 曲線下面積比較Fig.3 Comparison of the area under the ROC curve for the three model groups

表3 3 組模型ROC 曲線下面積Tab.3 the area under the ROC curve for the three groups of models

3 組模型的AUC 比較結(jié)果顯示，決策樹(shù)1 的AUC 優(yōu)于決策樹(shù)2（95%CI：0.001 9～0.084 1，P＜0.05），但決策樹(shù)1 的AUC 與Logistic 模型AUC比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI：0.026～0.052，P=0.526），見(jiàn)表4。

表4 3 組模型ROC 曲線下面積比較結(jié)果Tab.4 Comparison of the results of the area under the ROC curve for the three groups of models

3 討論

雖然新型冠狀病毒的管控措施有效控制了結(jié)核病的傳播，但新冠肺炎疫情導(dǎo)致的ATB 基本服務(wù)的中斷、MTB 檢測(cè)的暫停、更廣泛的ATB 預(yù)測(cè)因素（例如營(yíng)養(yǎng)不良、貧困和人均收入）等，嚴(yán)重影響著結(jié)核病的發(fā)病率和死亡率[10]。2020 年和2021 年我國(guó)新發(fā)結(jié)核病報(bào)告中病例的減少也預(yù)示著未診斷和治療的結(jié)核患者例數(shù)將有所增加，將直接導(dǎo)致結(jié)核病死亡病例數(shù)增加和更多的社區(qū)傳染傳播。因此，明確ATB 的主要危險(xiǎn)因素，對(duì)其防控有著重要的價(jià)值。

本研究建立了ATB 的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型（決策樹(shù)模型和Logistic 回歸模型）并進(jìn)行了對(duì)比，旨在為ATB 早期診斷提供參考。決策樹(shù)模型與Logistic回歸模型都突出了CD+4、IL-6、IL-17、IFN-γ等對(duì)ATB 的影響，而在Logistic 回歸模型中有意義的變量AAT 和IL-4，并未進(jìn)入決策樹(shù)的節(jié)點(diǎn)。考慮受決策樹(shù)深度值設(shè)置的限制，這些變量可能在更深的節(jié)點(diǎn)才會(huì)顯示。此外有研究者明確指出Logistic 回歸與決策樹(shù)模型在算法上有明顯差異[11]，主要體現(xiàn)在Logistic 回歸擅長(zhǎng)分析線性關(guān)系，專(zhuān)注于擬合整體關(guān)系，比決策樹(shù)能更好的分析數(shù)據(jù)的整體結(jié)構(gòu)，但對(duì)極端值更加敏感，容易受到極端值的影響。另一方面，由于決策樹(shù)使用的是分割的方法，因此能更深入地了解數(shù)據(jù)的細(xì)節(jié)[12]，但同時(shí)失去了對(duì)全局的把握，對(duì)多變量同時(shí)檢驗(yàn)的能力明顯低于Logistic。

本研究表明，在決策樹(shù)模型中CRP 是ATB的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。CRP 是臨床研究中最常見(jiàn)的炎性標(biāo)志物，當(dāng)MTB 入侵機(jī)體時(shí)，由肝臟產(chǎn)生大量的反應(yīng)蛋白用于激活補(bǔ)體、調(diào)節(jié)吞噬細(xì)胞功能等[13]，表明CRP 可作為ATB 的敏感指標(biāo)，這與Rohini K 研究結(jié)果相符[14]。本研究也顯示IL-4、IL-6、IL-17 是ATB 的危險(xiǎn)因素。在CRP 及刺激信號(hào)影響下，機(jī)體特定細(xì)胞被激活，釋放TNFα，繼而激活其他炎性因子，引發(fā)瀑布效應(yīng)，通過(guò)局部應(yīng)激細(xì)胞聚集，促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化，提高吞噬能力[15]，當(dāng)巨噬細(xì)胞被激活后釋放TNF-α，機(jī)體IL-1、IL-6 水平升高，促進(jìn)肉芽腫組織形成，并有助于控制MTB 感染[16]。CD+4 細(xì)胞在結(jié)核病免疫進(jìn)程中發(fā)揮主導(dǎo)作用，當(dāng)ATB 患者的CD+4細(xì)胞水平明顯降低時(shí)，大大降低了對(duì)結(jié)核桿菌的殺傷力，使結(jié)核分枝桿菌得以增殖，使?jié)摲慕Y(jié)核病患者進(jìn)入活動(dòng)階段。Logistic 回歸及決策樹(shù)模型分析中均表明CD+4 細(xì)胞為ATB 的保護(hù)因素（OR＜ 1）。這與文獻(xiàn)[17]報(bào)道結(jié)果一致。

ATB 影響因素的分析現(xiàn)如今大部分還停留在單因素分析上，然而單一指標(biāo)用于預(yù)測(cè)疾病的能力有限，很難做出準(zhǔn)確的判斷[18]。本研究基于Logistic 回歸算法和決策樹(shù)算法建立了ATB 的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，為ATB 的早期診斷提供思路。經(jīng)檢驗(yàn)Logistic 回歸和決策樹(shù)1 的預(yù)測(cè)效果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，雖然決策樹(shù)1 模型的準(zhǔn)確度優(yōu)于Logistic回歸模型，但敏感度卻低于Logistic 回歸模型。相較于決策樹(shù)模型，當(dāng)存在混雜變量的情況時(shí)，Logistic 回歸可準(zhǔn)確反應(yīng)自變量對(duì)因變量的作用，對(duì)于全局的掌控性更強(qiáng)，比決策樹(shù)更能體現(xiàn)自變量與因變量的線性關(guān)系，并能通過(guò)OR 值量化兩個(gè)變量之間的效應(yīng)[19]。決策樹(shù)模型與Logistic 回歸模型相比，雖然對(duì)全局的控制較差，但它不受極端值的影響，也可以分析非線性和高度相關(guān)的數(shù)據(jù)[20]。此外決策樹(shù)模型能形象的在樹(shù)狀圖中將各危險(xiǎn)因素呈現(xiàn)出來(lái)，以百分比的方式呈現(xiàn)各危險(xiǎn)因素的特征，將不同特征的危險(xiǎn)因素分開(kāi)，便于醫(yī)護(hù)人員識(shí)別高危人群[21]。

本研究為ATB 危險(xiǎn)因素的研究提供新的研究方向，Logistic 回歸模型與決策樹(shù)模型在ATB 危險(xiǎn)因素評(píng)估方面都具有重要的應(yīng)用價(jià)值，可互為補(bǔ)充。ATB 影響因素眾多，不同危險(xiǎn)因素間會(huì)相互干擾，考慮到對(duì)Logistic 的影響，本課題組將利用決策樹(shù)模型的分析在各種檢查中找出數(shù)據(jù)的局部結(jié)構(gòu)，作為L(zhǎng)ogistic 中構(gòu)建因變量的依據(jù)。從不同層面分析ATB 的危險(xiǎn)因素及作用，同時(shí)將納入潛伏性肺結(jié)核患者臨床資料進(jìn)行系統(tǒng)分析，從不同方向完善預(yù)測(cè)模型，為ATB 的預(yù)防與控制提供有價(jià)值的參考。