血清HMGB1、Alb 和NLR 對腦卒中恢復期肌少癥的診斷價值

武磊 董衛(wèi)青 張國梁 楊娜

腦卒中是目前全球內(nèi)第二位死亡原因，占據(jù)全球總死亡人數(shù)的11.6%［1］。因骨骼肌為腦卒中的主要靶器官，因此腦卒中引起的肌少癥則進一步加重患者功能障礙，阻礙患者康復進度［2］。肌少癥最早由Rosenberg 提出，屬于老年人群中較為常見的肌肉疾病，近幾年呈現(xiàn)年輕化趨勢，患者表現(xiàn)為肌肉質(zhì)量下降、肌肉強度下降等，增加患者骨折、跌倒、殘疾等風險性，嚴重情況下可增加患者死亡風險。因此，積極篩選高度敏感性標志物早期診斷腦卒中恢復期肌少癥并及早防治，是改善患者預后重要研究方向。高遷移率族蛋白B1（High Mobility Group Protein 1，HMGB1）屬于一類高度保守的非組蛋白DNA 結(jié)合核蛋白，在真核細胞中普遍表達并調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄［3］。HMGB1 可通過多種途徑參與腦卒中進展［4-5］。最近一項研究表明［6］，HMGB1 參與肌少癥進展。白蛋白（Albumin，Alb）與腦卒中3 個月結(jié)局有關(guān)，低Alb 水平可增加患者死亡風險。Alb 降低是老年肥胖患者發(fā)生肌少癥的獨立危險因素［7］。中性粒細胞與淋巴細胞計數(shù)比值（Neutrophil to Lymphocyte Ratio，NLR）可以反映腦卒中后免疫失衡狀態(tài)［8］。NLR≥3 晚期子宮頸鱗癌預后獨立危險因素［9］。但本研究旨在探討血清HMGB1、Alb 和NLR 與腦卒中恢復期肌少癥之間的關(guān)系，并評估其在診斷腦卒中恢復期肌少癥中的準確性和有效性，為臨床醫(yī)生提供更準確的判斷和評估手段，以指導腦卒中患者的康復治療和護理，內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

分析2018 年8 月至2022 年6 月在山西省運城市中心醫(yī)院就診的腦卒中恢復期患者80 例病歷資料，其中男性42 例，女性38 例，年齡65～80歲，平均年齡（71.21±7.05）歲。納入標準：①符合2019 年中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組制定的腦卒中診斷標準［10］，且均經(jīng)過CT、MRI 證實；②處于穩(wěn)定期；③意識正常，能夠積極配合研究；④臨床病歷資料完整。排除標準：①伴有嚴重心、肝、腎等疾??；②合并惡性腫瘤；③合并造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等原發(fā)性疾病。本研究均經(jīng)患者及家屬知情同意，且已通過醫(yī)院倫理委員會準許。

1.2 研究方法

1.2.1 收集患者病歷資料

包括患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、體質(zhì)量指數(shù)、病程、病變側(cè)邊、病變性質(zhì)、實驗室指標、入院用藥史（利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、抗凝血藥）等。實驗室指標包括HMGB1、Alb、NLR、Ca、糖化血紅蛋白（Glycated Haemoglobin，HbA1c）、肌酸激酶（Creatine Kinase，CK）、血小板計數(shù)（Platelet，PLT）、血紅蛋白（Hemoglobin，Hb）、凝血酶原時間（Prothrombin Time，PT）、部分凝血活酶時間（Activated Partial Thromboplastin Time，APTT）、總膽固醇（Total Cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（High density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、空腹血糖（Fasting Plasma Glucose，F(xiàn)PG）。

1.2.2 血清HMGB1、Alb 和NLR 檢測

采集患者入院肘靜脈血6 mL，3 000 r/min，離心15 min，半徑為10 cm，獲取上層血清，采用全自動血細胞分析儀檢測血液中性粒細胞、淋巴細胞水平，計算NLR=中性粒細胞/淋巴細胞，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清HMGB1 水平，相關(guān)操作步驟嚴格按照說明書進行，依據(jù)標準品的濃度及OD值，參考標準曲線，并計算樣品濃度。血清Alb 水平采用溴甲酚綠法。

1.2.3 肌少癥的評估及分組

依據(jù)亞洲肌少癥工作組（Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS）診斷標準［11］，①四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)（Appendicular Skeletal Muscle mass Index，ASMI）：BIA 男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.7 kg/m2，或雙能X 線吸收測量法（DEXA）測定男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.4 kg/m2；②握力：男性＜26 kg，女性＜18 kg；③身體活動能力：6 m 步行試驗步速＜0.8 m/s。符合①且滿足②和/或③即刻確診為肌少癥。依據(jù)患者是否符合肌少癥的診斷將患者分為肌少癥組28 例和非肌少癥組52 例。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料用（）表示，組間比較用t檢驗；計數(shù)資料用n（%）表示，組間比較用χ2檢驗，繪制受試者工作特征曲線（ROC），影響因素的分析采用Logistic 回歸模型，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

80 例腦卒中恢復期患者，合并肌少癥28 例，發(fā)生率為35.00%（28/80）。

2.1 兩組一般資料比較

兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較groups［n（%），（）］Table 1 Comparison of general information between the two groups［n（%），（）］

表1 兩組一般資料比較groups［n（%），（）］Table 1 Comparison of general information between the two groups［n（%），（）］

2.2 兩組實驗室指標比較

兩組HMGB1、Alb、NLR、CK、PLT、Hb、PT、APTT 比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩組BUN、Scr、Ca、HbA1c、TC、LDL-C、HDL-C、FPG 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組實驗室指標比較（）Table 2 Comparison of laboratory indicators between the two groups（）

表2 兩組實驗室指標比較（）Table 2 Comparison of laboratory indicators between the two groups（）

2.3 兩組入院用藥史比較

兩組入院用藥史比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組入院用藥史比較［n（%）］Table 3 Comparison of admission medication history between the two groups［n（%）］

2.4 腦卒中恢復期肌少癥的影響因素分析

以腦卒中恢復期肌少癥為因變量（否=0，是=1），以實驗室指標中具有顯著性差異的指標作為自變量，進行多因素Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示：HMGB1 升高、Alb 下降、NLR 升高、CK 升高、PLT 下降、Hb 下降、PT 升高、APTT 升高均是腦卒中恢復期肌少癥的危險因素（P＜0.05）。見表4。

表4 腦卒中恢復期肌少癥的多因素Logistic 回歸分析參數(shù)Table 4 Multivariate Logistic regression analysis parameters of sarcopenia in convalescent stroke

2.5 血清HMGB1、Alb 和NLR 對腦卒中恢復期肌少癥的診斷效能分析

血清HMGB1、Alb 和NLR 聯(lián)合診斷效能高于單一診斷效能（P＜0.05）。見表5、圖1。

圖1 ROC 曲線Figure 1 ROC curve

表5 血清HMGB1、Alb 和NLR 對腦卒中恢復期肌少癥的診斷效能分析Table 5 Analysis of diagnostic efficacy of serum HMGB1，Alb and NLR in sarcopenia during convalescence of stroke

3 討論

腦卒中肌少癥可引起代謝疾病發(fā)生，增加心腦血管發(fā)生風險。另外也有研究稱［12］，腦卒中肌少癥還可使患者活動能力下降，影響患者生活質(zhì)量，還可加重神經(jīng)功能受損程度。由此，積極預防腦卒中肌少癥具有重要意義。腦卒中肌少癥測量工具不同患病率也存在差異。一項Meta 分析顯示［13］，腦卒中肌少癥患病率為42%，若以AWGS 診斷標準為53.5%，若以歐洲老年人肌少癥工作組（European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP）標準則患病率為48.3%，骨骼肌質(zhì)量指數(shù)（Skeletal Muscle Mass Index，SMI）為標準則患病率為16.8%。本次研究結(jié)果顯示，80 例腦卒中恢復期患者，合并肌少癥28 例，發(fā)生率為35.00%，與目前報道具有相似性。

腦卒中恢復期肌少癥的發(fā)病機制較為復雜，受到多種內(nèi)在及外在因素的影響，如炎癥反應、營養(yǎng)狀況等均與肌少癥密切相關(guān)。研究稱［14］，缺血性腦卒中患者血清異常升高的HMGB1 能夠引起氧化應激反應、內(nèi)皮損傷加劇。一項基礎(chǔ)實驗研究稱［15］，人參皂苷通過緩解缺血性腦卒中炎癥反應可以降低HMGB1 蛋白表達。腦卒中營養(yǎng)狀況如營養(yǎng)消耗過多可引起肌肉合成減少，促進肌少癥的發(fā)生。一項研究報道［16］，合并肌少癥的腦梗死患者營養(yǎng)狀況較未合并肌少癥的腦梗死患者更差。通過監(jiān)測Alb 水平可以評估機體的蛋白質(zhì)狀況和營養(yǎng)狀況。NLR 常被用于評估機體全身性炎癥反應［17］。Borges等［18］稱，腫瘤患者NLR≥6.5 肌少癥可達到61.54%。陳麗等［19］稱，肌少癥患者NLR 水平顯著高于非肌少癥，說明可能通過檢測NLR 水平可預測肌少癥。本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肌少癥組HMGB1、NLR 高于非肌少癥，導致這一結(jié)果原因可能與炎癥反應、神經(jīng)損傷和炎性因子與肌肉損傷等多種因素共同作用有關(guān)，肌少癥是一種免疫介導性疾病，機體的免疫系統(tǒng)處于激活狀態(tài)，可能導致HMGB1、NLR 水平升高，另外肌少癥患者的神經(jīng)肌肉接頭受損，導致肌肉萎縮和神經(jīng)肌肉傳導障礙，可能會引發(fā)細胞死亡，細胞死亡會釋放細胞內(nèi)物質(zhì)，其中包括HMGB1，進而導致其水平升高。也可能肌少癥患者身體代謝產(chǎn)生的自由基和氧化物質(zhì)超過了機體清除的能力，導致氧化應激，氧化應激可以引起細胞損傷和死亡，并釋放HMGB1 和NLR 等分子。肌少癥組Alb 低于非肌少癥，可能與肝功能受損、營養(yǎng)攝入不足、炎癥反應及腎功能損害有關(guān)，肌少癥患者在疾病發(fā)展過程中可能出現(xiàn)咀嚼、吞咽和消化吸收困難等問題，導致攝入的營養(yǎng)不足，因為白蛋白是一種需要人體攝入蛋白質(zhì)后才能產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，所以肌少癥患者的營養(yǎng)不良可能導致白蛋白水平降低。另外肌少癥患者的肌肉可能會遭受到不同程度的損傷，導致釋放的白蛋白流失到體外，從而降低體內(nèi)的白蛋白水平。白蛋白由肝臟合成，若肝臟出現(xiàn)問題，也可能會導致白蛋白的合成減少，從而降低體內(nèi)的白蛋白水平，推測肌少癥患者可能出現(xiàn)肝功能異常導致合成白蛋白減少。Logistic 回歸分析顯示，HMGB1 升高、Alb 下降、NLR 升高是腦卒中肌少癥危險因素，表明血清HMGB1、Alb、NLR 水平與腦卒中肌少癥有關(guān)。ROC 曲線分析顯示，血清HMGB1、Alb、NLR和聯(lián)合 診斷AUC分別為0.701、0.716、0.723、0.828，進一步證實血清HMGB1、Alb 和NLR 與腦卒中恢復期肌少癥密切相關(guān)，且可以用于輔助診斷腦卒中恢復期肌少癥。綜上所述，血清HMGB1、Alb 和NLR 可用于輔助診斷腦卒中恢復期肌少癥，且診斷效能良好。