丁苯酞聯(lián)合左乙拉西坦治療腦卒中后繼發(fā)性癲癇的效果

王少津 陳海榮 潘碧云

腦卒中就是人們常說的“中風”，該病是一種常見的腦血液循環(huán)疾病，臨床的主要癥狀為失語、吞咽困難、偏癱等，極易損傷腦組織神經(jīng)元，抑制腦血液循環(huán)，使腦細胞處于缺氧狀態(tài)，進而促使腦部興奮性的提高，造成癲癇［1］。該病具有發(fā)病迅速、致殘率高、后遺癥大及病死率高的特點。有研究表明，腦卒中患者占因疾病死亡人數(shù)的10%，且有15%左右的腦卒中患者會引發(fā)繼發(fā)性癲癇［2］。腦卒中后繼發(fā)性癲癇會嚴重影響患者的神經(jīng)功能，引發(fā)全身多系統(tǒng)疾病，降低患者的生活質(zhì)量，甚至可導致其死亡。因此，探索一種安全有效的治療方法對腦卒中后繼發(fā)性癲癇患者來說意義重大［3］。丁苯酞的商品名為恩必普，是我國擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的國家一類新藥，在世界上的86 個國家均受到專利保護［4］。丁苯酞是芹菜揮發(fā)油的主要成分，具有很強的抗暈厥、抗氣喘、增加血流量等多種功效。該藥可以有效的對抗腦缺血，改善腦血流的灌注，進而促使患者神經(jīng)功能的恢復［5］。左乙拉西坦是一種新型的廣譜抗癲癇藥物，具有較高的安全性、耐受性、穩(wěn)定性及生物利用度［6］，能通過抑制腦部神經(jīng)元異常放電，緩解患者的病情，該藥可適用于各類癲癇患者［7］。本研究觀察了丁苯酞聯(lián)合左乙拉西坦治療腦卒中后繼發(fā)性癲癇的療效及對炎性反應、氧化應激指標、神經(jīng)營養(yǎng)因子水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取?？谑腥嗣襻t(yī)院綜合科在2021 年10 月至2022 年10 月期間收治的腦卒中后繼發(fā)性癲癇患者66 例作為研究對象，按照進組的先后順序，將其分成兩組（研究組和對照組），對照組的年齡平均（60.03±3.09）歲，男性為22 例，女性為11 例，總計33 例，卒中后平均時間（18.26±3.42）天；研究組的年齡平均（61.19±3.12）歲，男性為20 例，女性為13 例，總計33 例，卒中后平均時間（18.33±4.29）天。兩組年齡、性別等基本臨床資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

納入標準：①對研究藥物耐受；②經(jīng)腦部CT（排除出血）、MRI（磁共振成像）確診腦卒中；③符合《癲癇診療指南解讀》［8］對癲癇的確診標準；④非癲癇持續(xù)狀態(tài)者；⑤患者或其家屬知情同意。排除標準：①1 個月內(nèi)有外傷、手術(shù)史；②認知障礙或無法進行獨立溝通者；③有血液病、免疫病、腫瘤疾病等；④臨床資料不完整。本研究已通過院醫(yī)學倫理委員會批準通過，倫理批號：HYC6652。

1.2 治療方法

兩組腦卒中后繼發(fā)性癲癇患者均給予常規(guī)治療，例如降血壓、抗凝、神經(jīng)保護、顱內(nèi)降壓、活血化瘀、維持電解質(zhì)平衡等。對照組患者在此基礎(chǔ)上給予左乙拉西坦片（重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司，批準文號：H20143179，規(guī)格：500 mg/片，30片/盒）口服治療，起始劑量為500 mg/次，2 次/d。根據(jù)臨床及其耐受性，每日劑量可增加至3 000 mg。研究組在對照組的基礎(chǔ)上給予丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，批準文號：H20100041，規(guī)格：100 mL：丁苯酞25 mg 與氯化鈉900 mg）治療，靜脈滴注，25 mg（100 mL）/次，2 次/d，每次滴注時間不少于50 min，2 次用藥時間間隔不少于6 h，14 天為1 個療程。

1.3 觀察指標

①對兩組腦卒中后繼發(fā)性癲癇患者的臨床療效進行比較。根據(jù)患者的恢復及改善情況，可將其分成3 個等級［9］：無效：患者癲癇發(fā)作次數(shù)改善情況低于治療前50%；有效：癲癇發(fā)作次數(shù)較治療前少50%～75%；顯效：癲癇發(fā)作次數(shù)較治療前減少75%以上。臨床醫(yī)治結(jié)果的總有效率=有效+顯效/總例數(shù)*100%；②對兩組的炎性因子（腫瘤壞死因子、白介素-2）水平進行比較；③對兩組的氧化應激指標谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）水平進行比較；④對兩組的神經(jīng)營養(yǎng)因子腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）的水平進行比較。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計學軟件SPSS 20.0 進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料均采用（）描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗進行，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗進行；計量資料以n（%）描述，通過χ2進行檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床醫(yī)治結(jié)果的比較

研究組腦卒中后繼發(fā)性癲癇患者臨床醫(yī)治結(jié)果的總有效率為96.97%；對照組患者臨床治療效果的總有效率為81.82%；研究組的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床醫(yī)治結(jié)果的比較［n（%）］Table 1 Comparison of clinical treatment results between the two groups［n（%）］

2.2 兩組腫瘤壞死因子及白介素-2 水平比較

治療前，兩組腦卒中后繼發(fā)性癲癇患者的腫瘤壞死因子、白介素-2 水平差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組患者的腫瘤壞死因子、白介素-2 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組腫瘤壞死因子及白介素-2 水平的比較［（），μg/L］Table 2 Comparison of tumor necrosis factor and interleukin-2 levels between the two groups［（），μg/L］

表2 兩組腫瘤壞死因子及白介素-2 水平的比較［（），μg/L］Table 2 Comparison of tumor necrosis factor and interleukin-2 levels between the two groups［（），μg/L］

注：與同組治療前相比，aP＜0.05。

2.3 兩組GSH-Px 及SOD 水平比較

治療前，兩組腦卒中后繼發(fā)性癲癇患者的GSH-Px、SOD 水平差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，究組患者的GSH-Px、SOD 水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組GSH-Px 及SOD 水平比較（）Table 3 Comparison of Glutathione peroxidase and Superoxide dismutase levels between the two groups（）

表3 兩組GSH-Px 及SOD 水平比較（）Table 3 Comparison of Glutathione peroxidase and Superoxide dismutase levels between the two groups（）

注：與同組治療前相比，aP＜0.05。

2.4 兩組BDNF 及血清NGF 水平比較

治療前，兩組腦卒中后繼發(fā)性癲癇患者的BDNF、NGF 的水平差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組患者的BDNF、NGF 的水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組BDNF 及NGF 水平比較（）Table 4 Comparison of the levels of Brain-derived neurotrophic factor and nerve growth factor between the two groups（）

表4 兩組BDNF 及NGF 水平比較（）Table 4 Comparison of the levels of Brain-derived neurotrophic factor and nerve growth factor between the two groups（）

注：與同組治療前相比，aP＜0.05。

3 討論

腦卒中是常見的腦血管疾病，癲癇是腦卒中常見的并發(fā)癥，可分為早發(fā)性和遲發(fā)性2 種類型［10］。該病的發(fā)病機制為：腦卒中急性發(fā)作后導致腦組織血流灌注減少，局部腦細胞缺血缺氧，腦部細胞鈉泵隨之減少，神經(jīng)元細胞膜由于流失大量鈉離子使其穩(wěn)定性發(fā)生一定改變，進而促使神經(jīng)元極化過度，導致缺血部位的神經(jīng)元喪失與周圍神經(jīng)細胞互相關(guān)聯(lián)的功能，最后引發(fā)癲癇性放電［11］。腦卒中繼發(fā)性癲癇具有突然發(fā)作、病程較長的特點，對患者的健康及日常生活造成了相當大的負面影響，嚴重降低了患者的生活質(zhì)量［12］。有研究表明，進行適當?shù)捏w育鍛煉，戒煙戒酒、合理飲食、對高血壓高血脂進行積極有效的控制可減少腦卒中后繼發(fā)性癲癇的發(fā)生［13］。雖然近年來關(guān)于腦血管疾病繼發(fā)性癲癇的治療已經(jīng)取得了很大的進步，但對其療效改善的探究仍有很大的進步空間［14］。

丁苯酞是我國自主研發(fā)的一種新藥，其脂溶性非常高，在臨床上常用于抗腦缺血，具有作用部位廣泛，且不良反應較小的特點［15］。丁苯酞的作用機制是通過降低花生四烯酸的含量發(fā)揮抗腦缺血的功能；通過抑制谷氨酸的釋放，改善腦部微循環(huán)障礙及促進腦血流量及缺血區(qū)再灌注；通過增加線粒體膜流動性的方式提高腦細胞的能量代謝、抑制炎癥反應，進而促使患者神經(jīng)認知功能的恢復［16］。左乙拉西坦與傳統(tǒng)的抗癲癇藥物不同，是一種新型吡咯烷酮類藥物［17］，可通過阻滯鈉鉀離子的傳導，抑制神經(jīng)元異常放電，進而減少癲癇的發(fā)作次數(shù)；通過促進三磷酸腺苷的產(chǎn)生，減輕患者的認知損傷；通過調(diào)控γ-氨基丁酸受體，增強中樞抑制，導致癲癇發(fā)作終止［18］。據(jù)報道，靜脈注射左乙拉西坦可能是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)和急性重復性驚厥性癲癇發(fā)作的替代藥物，降低治療成本［19］。

本研究的結(jié)果顯示，研究組的臨床治療效果的總有效率明顯高于對照組，表明丁苯酞聯(lián)合左乙拉西坦的治療效果更為顯著；研究組的腫瘤壞死因子及白介素-2 的水平明顯低于對照組，提示丁苯酞聯(lián)合左乙拉西坦可有效降低患者的炎性反應；研究組GSH-Px 及SOD 的水平明顯高于對照組，提示丁苯酞聯(lián)合左乙拉西坦可顯著提高患者的氧化應激指標；研究組患者的BDNF 及NGF 的水平均明顯高于對照組，提示丁苯酞聯(lián)合左乙拉西坦可有效提高患者神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平。與李紅亮［20］的研究結(jié)果基本一致，其同樣認為丁苯酞聯(lián)合左乙拉西坦治療腦卒中后繼發(fā)性癲癇的效果要優(yōu)于單一用藥。提示丁苯酞聯(lián)合左乙拉西坦可用于腦卒中后繼發(fā)性癲癇的治療。

綜上所述，丁苯酞聯(lián)合左乙拉西坦可有效降低腦卒中后繼發(fā)性癲癇患者的炎性因子水平，且可明顯提高患者氧化應激指標及神經(jīng)營養(yǎng)因子水平，進而達到有效治療的目的，促使患者身體機能的恢復。