培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑在晚期肺癌患者中的應用研究

魏植強

福建醫(yī)科大學附屬三明市第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福建三明 365000

肺癌（lung cancer, LC）是肺部原發(fā)性惡性病變，早期發(fā)病與治療預后較好，晚期則預后差[1]。由于LC 缺少典型的癥狀表現(xiàn)，當疾病進展至一定階段后才能夠出現(xiàn)癥狀，致使多數(shù)患者就診時已步入晚期，失去了手術(shù)根治的機會[2]?，F(xiàn)階段，臨床主要采用以鉑類為基礎的化療藥物治療晚期LC，其對小細胞肺癌患者的療效較為肯定，對于非小細胞肺癌一般難以治愈，但可以緩解癥狀，提高生活質(zhì)量。然而，不同化療藥物在晚期LC 患者中的應用效果存在差異性[3]。因此，如何通過合理的化療方案保障晚期LC 患者的治療效果與安全已成為臨床學者研究的重點。順鉑是治療晚期LC 的一線化療藥物，具有對乏氧細胞有效、抗瘤譜廣等特點[4]。培美曲塞二鈉屬于多靶點葉酸拮抗劑，其對腫瘤細胞復制關(guān)鍵環(huán)節(jié)中的葉酸依賴代謝過程具有破壞作用，能夠阻斷細胞的復制途徑[5]。為了完善晚期LC 患者的治療方案，本研究選取2016 年6 月—2021 年6月期間福建醫(yī)科大學附屬三明市第一醫(yī)院收治的126 例晚期LC 患者進行了隨機對照研究，分析培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑的應用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的晚期LC 患者126 例，使用隨機數(shù)表法分為研究組及對照組，各63 例。對照組男35 例，女28 例；年齡34～79 歲，平均（58.62±7.85）歲；體質(zhì)指數(shù)（body mass index, BMI）18.02～27.65 kg/m2，平均（23.04±2.09）kg/m2；原發(fā)腫瘤（tumor, T）-局部淋巴結(jié)（nodal-involvement, N）-遠處轉(zhuǎn)移（metastasis, M）分期為Ⅲa 期23 例，Ⅲb 期25 例，Ⅳ期15 例；病理類型為腺癌51 例，其他非小細胞肺癌12 例。研究組男32 例，女31 例；年齡38～79 歲，平均（58.68±8.49）歲 ；BMI18.05～27.68 kg/m2，平 均（23.08±2.25）kg/m2；TNM 分期為Ⅲa 期22 例，Ⅲb 期25 例，Ⅳ期16 例；病理類型為腺癌52 例，其他非小細胞肺癌11 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：LC 患者的診斷符合《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015 年版）》[6]中的相關(guān)標準，具有化療適應證；經(jīng)病理結(jié)果證實為非小細胞肺癌；國際抗癌聯(lián)盟TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期；預計生存時間＞3 個月；美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評分（Eastern Collaborative Oncology Group, ECOG）≤2 分；生命體征平穩(wěn)；患者及其家屬對于本研究方案完全知情且同意。

排除標準：合并其他惡性腫瘤者；小細胞肺癌者；有大咯血或活動性結(jié)核風險者；凝血功能異常者；肝腎功能不全者；免疫系統(tǒng)疾病者；嚴重心腦血管病變者；近1 個月內(nèi)接受過抗凝藥物、血小板抑制劑、免疫抑制劑治療者；處于妊娠期或哺乳期女性；精神異常者。

1.3 方法

對照組患者接受吉西他濱（國藥準字H20093404，規(guī)格：1.0 g）靜脈滴注，用量為1 000 mg/m2，第1、8天用藥；聯(lián)合順鉑（國藥準字H20040813，規(guī)格：30 mg∶6 mL）靜脈滴注治療，用量為75 mg/m2，第1～3天用藥；1個化療周期為3周，共實施4個周期治療。

研究組患者接受培美曲塞二鈉（國藥準字H20080230，規(guī)格：0.5 g）靜脈滴注，用量為500 mg/m2，第1天用藥；聯(lián)合順鉑靜脈滴注治療，用量為75 mg/m2，第1～3天用藥；1個化療周期為3周，共實施4個周期的化療治療。

1.4 觀察指標

治療效果。根據(jù)《實體瘤治療療效評價標準-RECIST》[7]中的標準對兩組患者的療效予以評價與對比，該標準將療效劃分為完全緩解（病灶消失）、部分緩解（病灶縮小≥30%）、穩(wěn)定（病灶增加＜20%，縮?。?0%）與進展（新病灶顯現(xiàn)，病灶增加≥20%）4 個等級，其中部分緩解率+完全緩解率=有效率，穩(wěn)定率+部分緩解率+完全緩解率=控制率。

血清腫瘤標志物。治療前后，抽取患者的靜脈血標本進行血清腫瘤標志物檢測，即血標本高速（3 000 r/min）離心10 min，血清分離，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測細胞角蛋白19 片段（cytokeratin 19 fragment, Cyfra21-1）、癌胚抗原（carcino embryonic antigen, CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen-125, CA-125）水平，正常范圍參考值為：CA-125＜35 U/mL，CEA 0～4.3 ng/mL，CYFRA21-1＜2.0 μg/L。

不良反應發(fā)生情況。包括骨髓抑制、消毒道反應、肝腎損傷。

1.5 統(tǒng)計方法

使用SPSS 23.0 統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，CA-125、CEA 等血清腫瘤標志物結(jié)果為計量資料，符合正態(tài)分布，以（）描述，進行t檢驗；控制率、有效率等計數(shù)資料以例數(shù)（n）和率（%）表示，結(jié)果進行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效對比

研究組控制率與有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者療效對比

2.2 兩組患者血清腫瘤標志物對比

治療前，兩組Cyfra21-1、CA-125、CEA 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組CA-125、Cyfra21-1、CEA 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者血清腫瘤標志物對比()

表2 兩組患者血清腫瘤標志物對比()

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2.3 兩組患者不良反應發(fā)生率對比

兩組各項不良反應發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者不良反應發(fā)生率對比[n(%)]

3 討論

LC 是危及人們健康與生命安全的常見惡性疾病，具有進展快、發(fā)病率與病死率高等特點。晚期LC 患者病情危重，已錯過最佳手術(shù)時機，現(xiàn)主要采用化療方案緩解癥狀，抑制病情進展，提高生活質(zhì)量[8]。順鉑是一種周期非特異性抗癌藥物，其作為金屬鉑類絡合物，可以在細胞內(nèi)低氧環(huán)境中快速解離并與細胞中DNA 結(jié)合形成鏈內(nèi)、鏈間或蛋白質(zhì)DNA 交聯(lián)，繼而損傷DNA 功能與結(jié)構(gòu)[9]。目前，吉西他濱與順鉑是臨床治療晚期LC 的常用方案，但一些研究發(fā)現(xiàn)此方案取得的效果仍有不足[10-11]。

培美曲塞二鈉作為抗葉酸類藥物，對于腫瘤細胞內(nèi)的葉酸依賴代謝過程具有破壞性，繼而可阻斷腫瘤細胞的生長與復制途徑。有研究發(fā)現(xiàn)，培美曲塞二鈉中含有吡絡嘧啶基團，一旦進入細胞便可以在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下向多谷氨酸轉(zhuǎn)換，繼而延長半衰期與藥物作用時間，增強藥性[12]。同時，培美曲塞二鈉經(jīng)葉酸結(jié)合蛋白的運輸系統(tǒng)進入細胞，可以引起嘧啶與嘌呤合成障礙，促進分裂間期細胞停滯，繼而造成腫瘤細胞凋亡[13]。學者朱艷等[14]對120 例晚期LC 患者進行了隨機對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)培美曲塞聯(lián)合順鉑治療組患者取得的有效率為60.00%，高于吉西他濱聯(lián)合順鉑治療組的31.67%（P＜0.05）。本文結(jié)果顯示，研究組疾病控制率為88.89%、有效率為69.84%，較對照組的74.60%、52.38%高（P＜0.05）?？梢姡嗝狼c聯(lián)合順鉑能夠有效阻斷腫瘤細胞的繁殖與生長途徑，提高整體治療效果。

血清腫瘤標志物是監(jiān)測腫瘤生長、進展與療效評估的可靠指標。CA-125、Cyfra21-1、CEA 是LC 患者的常見血清腫瘤標志物，其中CA-125 的結(jié)構(gòu)類型與纖維溶酶前體相近，對于纖維蛋白降解具有抑制作用，能夠影響腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移與增長[15]；Cyfra21-1 屬于中間絲蛋白家族，主要用于評估LC 患者的預后情況[16]；CEA 是一種酸性糖蛋白，主要由腫瘤細胞產(chǎn)生，存在于腫瘤細胞的胞漿中，能夠反映LC 的轉(zhuǎn)移與復發(fā)情況[17]。學者宣向飛等[18]對36例晚期LC 患者應用了培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療，本組治療后CA-125（44.62±5.62）U/mL、CEA（28.42±6.31）ng/mL 低于吉西他濱聯(lián)合順鉑治療對照組的（73.54±6.46）U/mL、（46.49±5.76）ng/mL（P＜0.05）。本文研究與其研究結(jié)果相近，治療后研究組CA-125（44.75±5.02）U/mL、Cyfra21-1（5.89±1.52）μg/L、CEA（28.02±8.23）ng/mL 水平均較對照組低（68.33±5.56）U/mL、（7.00±1.46）μg/L、（42.70±9.20）ng/mL（P＜0.05）。結(jié)果說明，培美曲塞二鈉可以多靶點抑制腫瘤細胞的葉酸，以及二氫葉酸還原酶、胸苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶等葉酸依賴性酶，順鉑阻斷了腫瘤細胞DNA 的轉(zhuǎn)錄與復制過程，造成DNA 鏈斷裂，控制細胞的有絲分裂，兩種藥物協(xié)同作用能夠發(fā)揮出顯著的抗腫瘤功效，有效降低了血清腫瘤標志物水平。此外，兩組骨髓抑制、消化道反應、肝腎損傷不良反應發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）?？梢?，培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療晚期LC 并不會增加用藥不良風險，安全性較為理想。

綜上所述，晚期LC 患者應用順鉑與培美曲塞二鈉治療可以取得較為理想的效果，有效抑制了腫瘤標志物。由于本次研究未進行隨訪，所以培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑協(xié)同方案對于晚期LC 患者生存周期的影響有待隨訪觀察與論證。